中藥調(diào)控腸道菌群防治心臟疾病的研究進(jìn)展＊

魏金娜，李 琳,2,3，王啟隆,2,3，李玉紅,2,3＊＊

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥研究院 天津 301617；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)方劑學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 天津 301617；3.天津中醫(yī)藥大學(xué)中藥藥理學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 天津 301617）

據(jù)2018 年國家心血管病中心《心血管病統(tǒng)計(jì)報告》[1]顯示，我國心血管病患病人數(shù)共有2.9億人，其中冠心病1100萬，心力衰竭450萬，心臟疾病的流行導(dǎo)致了巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，疾病發(fā)生的高頻率化成為未來醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的主要挑戰(zhàn)；心臟疾病的防治已經(jīng)成為不容小覷的問題，也促使研究者加快基于不同機(jī)制對防治心臟疾病的藥物進(jìn)行研究與開發(fā)的步伐，并最終產(chǎn)生新的治療前景。有研究表明改變腸道菌群的豐度可以降低血壓、減少心肌肥大和心肌纖維化以及改善心臟功能[2]。經(jīng)抗生素治療的小鼠在心肌梗死后表現(xiàn)出強(qiáng)烈的劑量依賴性死亡，通過糞便重建、單核細(xì)胞移植或補(bǔ)充短鏈脂肪酸（short chain fat acid，SCFA），小鼠的生理狀態(tài)顯著改善和存活率也明顯提高，也由此說明心肌梗死與腸道菌群有關(guān)，腸道菌群衍生的SCFAS 在心肌梗死后可調(diào)控宿主免疫修復(fù)功能進(jìn)而改善心肌梗死的程度[3]。心力衰竭患者由于神經(jīng)體液激活引起血液灌注減少和血管收縮進(jìn)而造成內(nèi)臟微循環(huán)出現(xiàn)紊亂，引起腸道缺血，導(dǎo)致腸上皮細(xì)胞功能障礙，提示腸道菌群在心力衰竭患者中也可能發(fā)生變化[4]。腸道中微生物影響心臟疾病的心腸軸概念的提出在對心臟疾病診斷和治療的新方法研發(fā)上有著巨大的突破性潛力。

機(jī)體的腸道里生活著大量的微生物，據(jù)估計(jì)，人體胃腸道中的微生物約有1000 多種細(xì)菌，數(shù)量高達(dá)100萬億個[5]，這些微生物基因組是人類基因組的100 倍。腸道菌與我們機(jī)體互利共生，我們的身體為腸道菌扮演著發(fā)酵罐的角色，食物作為腸道菌群的營養(yǎng)并促進(jìn)微生物生長，且有益的腸道菌通過分泌代謝物促進(jìn)機(jī)體健康。代謝物發(fā)揮作用必須穿過腸道屏障，腸道屏障主要由SCFA 介導(dǎo)，尤其是丁酸和乙酸對維持腸屏障完整性起重要作用[6,7]。目前關(guān)于腸道菌群與疾病的關(guān)系研究以代謝類疾病，如肥胖、2 型糖尿病、動脈粥樣硬化等為主，近期研究也證明心臟疾病與腸道菌群、腸道屏障之間可相互影響。心臟功能正常，腸道有充足的血液灌注使腸道菌群生成大量生物活性分子[8]；心臟功能損傷，腸道的血液供養(yǎng)不足會降低腸道中有益菌的豐度[9]并損傷腸屏障的完整性，進(jìn)而加重心臟疾病[10]。

中醫(yī)藥作為一種預(yù)防和治療疾病的手段在中國和周邊國家應(yīng)用已有數(shù)千年的歷史。中醫(yī)藥在治療疾病方面有其獨(dú)特的理論和經(jīng)驗(yàn)，隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)與中藥的融合以及國家對于祖國傳統(tǒng)醫(yī)藥的扶持和開發(fā)，使得中醫(yī)藥在世界范圍得到越來越多的認(rèn)可和普及。且中藥的相對安全性以及中藥具有多途徑、多靶點(diǎn)整體調(diào)節(jié)的治療優(yōu)勢越來越受到世界各國的重視[11]。在調(diào)節(jié)腸道功能方面，主要集中在具有利水滲濕、清熱利濕、健脾化濁功效的調(diào)節(jié)脾胃類的中藥研究，認(rèn)為此治法能恢復(fù)機(jī)體正氣，提高腸道內(nèi)益生菌的數(shù)量，改善菌群結(jié)構(gòu)比例，建立健康的生態(tài)環(huán)境。此外，在心臟疾病中應(yīng)用較廣的中藥對腸道菌群的干預(yù)研究也與日俱增，例如丹參中丹參素和丹參酸[12]、黃芪中黃芪苷[12]、三七中三七總皂苷[13]、葛根素[14]等均能通過調(diào)節(jié)腸道菌群、保護(hù)腸道屏障功能，從而對心臟疾病有不同程度的緩解和治療。因此，本文對腸道菌群在心臟疾病中的應(yīng)用和通過調(diào)節(jié)腸道菌群來治療心臟疾病常用中藥的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

1 腸道菌群對心臟疾病的調(diào)控作用

1.1 冠心病與腸道菌群

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病是一種炎癥疾病。腸道病原體的增加會加重炎癥反應(yīng)，使體內(nèi)炎癥因子分泌增加[15]，血管內(nèi)皮損傷，進(jìn)而提高患心臟疾病的風(fēng)險。研究冠心病人腸道菌群變化的報道日益增多，Jie等[16]發(fā)現(xiàn)冠心病患者腸道細(xì)菌發(fā)生改變，雙歧桿菌、乳酸桿菌、消化球菌等益生菌含量減少，鏈球菌、大腸桿菌、唾液乳桿菌、鼠尾草桿菌等有害菌豐度增加，且三甲胺（trimethylamine，TMA）和氧化三甲胺（trimethylamine N-oxide，TMAO）等[17,18]代謝產(chǎn)物也增加。TMAO是一種新的、獨(dú)立的心血管疾病的危險因素，在誘導(dǎo)心臟疾病發(fā)病機(jī)制中起著重要的作用，降低TMAO 有望成為預(yù)防和治療心臟疾病的新治療靶點(diǎn)，也為代謝疾病治療的研究提供參考。Cui Li等也發(fā)現(xiàn)在冠心病患者和健康人群的菌群豐度有差別[19]，冠心病患者的擬桿菌門比例較低，擬桿菌可維持T細(xì)胞功能，對腸粘膜穩(wěn)態(tài)有重要作用，而梭菌門比例增加可能會誘發(fā)牙周感染繼而引起冠心病[19]。上述研究證明冠心病的發(fā)病可能與腸道菌群的失衡有關(guān)，平衡腸道菌群或可預(yù)防、治療冠心病。

1.2 心肌肥大與腸道菌群

心肌肥大主要由心肌細(xì)胞增大和間質(zhì)細(xì)胞增生導(dǎo)致的心肌增厚及心室重構(gòu)。Kalogeris 等[20]發(fā)現(xiàn)，在誘導(dǎo)大鼠心肌肥大前，預(yù)防性給予植物乳桿菌的益生菌產(chǎn)品可減小心臟梗死面積、改善收縮功能、升高瘦素水平。并發(fā)現(xiàn)給冠狀動脈結(jié)扎的大鼠喂食6周鼠李糖乳桿菌，與未給鼠李糖乳桿菌相比，可顯著減小心肌肥大，改善左心室收縮和舒張功能，并降低瘦素/脂聯(lián)素比率。證明了腸道菌群中的乳桿菌可以降低心肌細(xì)胞增大、改善心室重構(gòu)，進(jìn)而降低患病率和死亡率。

1.3 心肌梗死與腸道菌群

腸道發(fā)揮正常生理功能需要有充足的血液，急性心肌梗死可引起腸道血流動力學(xué)的改變，減少血流向腸道的供給[21]。

腸道血液灌注不足，引起形態(tài)變化和通透性增加進(jìn)而使菌群易位。腸道菌群的易位會使細(xì)菌入血并釋放內(nèi)毒素（lipopolysaccharide，LPS）誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)，加劇腸道粘膜損傷。降低梗死后的炎癥反應(yīng)和加強(qiáng)心肌細(xì)胞的修復(fù)是治療心肌梗死的主要方法之一。腸道菌群通過多種干預(yù)手段靶向調(diào)節(jié)宿主心肌梗死過程中的炎癥反應(yīng)：瑞士乳桿菌R0052 和長雙歧桿菌R0175[22,23]等健康的腸道菌群可以調(diào)控免疫反應(yīng)，減少梗死后的梗死面積和嚴(yán)重程度[24]，而紊亂的腸道菌群會造成機(jī)體失調(diào)，增加大鼠心肌梗死的發(fā)病率和嚴(yán)重程度[25]。代謝組學(xué)研究顯示，腸道菌群中氨基酸代謝產(chǎn)物的重建也可緩解因抗生素引起的心肌梗死[26]?；谀c道菌群和心肌梗死的相關(guān)性，檢測腸道菌群的變化或標(biāo)志性菌群的改變可預(yù)測心臟病發(fā)病。

1.4 心力衰竭與腸道菌群

心力衰竭是由多種致病因素引起心臟結(jié)構(gòu)和功能的缺失，使心輸量無法滿足組織代謝需要的臨床綜合征。Tang W.H等[27]對心力衰竭豚鼠的腸道菌群進(jìn)行檢測并發(fā)現(xiàn)有10 種腸道菌發(fā)生變化，假絲酵母菌、彎曲桿菌和志賀氏菌等與疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，表明心力衰竭破壞了腸道菌群平衡?；谶@種心力衰竭疾病改變腸道菌群種類的現(xiàn)象，有假說認(rèn)為：心力衰竭患者的心輸量減少，導(dǎo)致低灌注和胃腸道充血，造成腸道缺血或水腫，最終改變腸道菌群的組成、腸道的形態(tài)和功能[2]。研究發(fā)現(xiàn)心力衰竭患者中，腸道菌群數(shù)量與腸道通透性存在相關(guān)性，腸道通透性增加引起腸道菌群易位和LPS 水平的增加，使腸道菌群豐度降低[22,28]，乳酸菌等核心腸道菌群量明顯減少[29]，心力衰竭患者嚴(yán)重程度加重。上述結(jié)果表明平衡腸道菌群是維持腸屏障功能的關(guān)鍵，腸屏障功能與心力衰竭的關(guān)系密切，也提示以改善腸道菌群、維持腸道屏障功能為導(dǎo)向的藥物可能用于治療心力衰竭。

圖1 菌群失調(diào)引發(fā)心臟疾病作用機(jī)制

2 中藥通過調(diào)控腸道菌群治療心臟疾病

中藥多以湯劑口服為主，可與腸道菌群接觸并相互作用[30]。在相互作用中，可以產(chǎn)生兩種代謝物：腸道菌群代謝物（食物和宿主來源的）和腸道菌群轉(zhuǎn)化的中藥化合物。菌群的協(xié)調(diào)在維持機(jī)體平衡的過程中尤為重要，而在平衡腸道菌群的過程里中藥起著至關(guān)重要的作用，具體表現(xiàn)在：①中藥能調(diào)節(jié)腸道微生物的組成；②中藥能調(diào)節(jié)腸道微生物的代謝；③腸道微生物能代謝中藥中有效成分（圖1）。下面以單味中藥人參、何首烏、丹參和三七及中藥復(fù)方葛根芩連湯為例介紹下中藥通過調(diào)節(jié)腸道菌群治療心臟疾病的作用。

2.1 人參

在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中具有“補(bǔ)益”功效的人參，因其具有多種藥理活性，如抗氧化、減少血小板粘附、調(diào)節(jié)血管收縮等[31]，在心臟疾病中被廣泛應(yīng)用。人參中對心臟疾病起主要調(diào)節(jié)作用的成分是人參皂苷。研究報道人參皂苷的代謝受腸道菌群調(diào)控，人參皂苷Re被擬桿菌門分解為Rg1、Rb1 和次級人參皂苷20（S）-Rg2[32]。這些皂苷類成分均有較強(qiáng)的心血管藥理活性，人參皂苷Rg1 能夠促進(jìn)心肌梗死大鼠血管再生，抑制左心室肥厚和心室重構(gòu)，抗氧化調(diào)節(jié)保護(hù)心肌細(xì)胞免受氧化損傷，改善左心室射血功能；人參皂甙Rb1對缺血再灌注后的心肌梗死有預(yù)先的保護(hù)作用；也可預(yù)防鏈脲佐菌引起的糖尿病心臟損傷，減輕心肌重塑后不良反應(yīng)；Rg2 降低氧化誘導(dǎo)的紅細(xì)胞膜損傷[32]。故腸道菌群參與了人參皂苷對心臟的保護(hù)作用。

2.2 何首烏

何首烏具有補(bǔ)益精血、烏須發(fā)、強(qiáng)筋骨、補(bǔ)肝腎的功效，其主要有效成分白藜蘆醇（Resveratrol，RSV）是一種天然多酚類化合物，具有抗氧化、抗炎、抗腫瘤、抗肥胖、心臟保護(hù)和延遲衰老等藥理活性。研究表明，RSV 的攝入對腸道微生物的生長有調(diào)節(jié)作用，能增加類桿菌、乳酸菌和雙歧桿菌的豐度和生長速度。Chen等[33]發(fā)現(xiàn)RSV 通過重塑腸道菌群或增加乳桿菌和雙歧桿菌的合成來促進(jìn)膽汁酸的合成，從而降低TMAO水平。

圖2 中藥調(diào)節(jié)腸道菌群防治心臟疾病作用途徑

2.3 丹參

丹參中多酚類成分對于平衡腸道菌群起著至關(guān)重要的作用，而多酚發(fā)揮心臟保護(hù)作用也依賴于腸道菌群中雙歧桿菌、乳酸桿菌、消化球菌等有益菌的生物活性[21]。

2.4 三七

三七中三七皂苷對冠心病、心律失常、心絞痛等心臟疾病的預(yù)防和治療作用顯著[34]，研究表明其可通過調(diào)節(jié)腸道菌群中雙歧桿菌、乳酸桿菌等有益菌的豐度來保護(hù)心臟免受阿霉素誘導(dǎo)的心臟毒性，并阻斷單核細(xì)胞誘導(dǎo)的大鼠心臟肥大。

2.5 黃連

黃連的主要有效成分黃連素可以通過增加代謝性疾病患者腸道厚壁桿菌及擬桿菌的活性來調(diào)節(jié)血糖、血脂等[35,36]，而血糖血脂的異常是引起心臟類疾病的重要因素。且黃連素對腸道菌群的調(diào)節(jié)作用與二甲雙胍一致，均是通過增加SCFA（short chain fat acid）的數(shù)量和種類，降低內(nèi)毒素血癥，從而緩解胰島素抵抗和肥胖[37,38]。

2.6 葛根芩連湯

葛根芩連湯由葛根、黃芩、黃連、炙甘草四味中藥組成，主要成分有黃酮類（黃芩苷、吳茱萸苷、葛根素、黃芩素）、生物堿類（黃連素、巴馬汀、藥根堿）和三萜皂苷[14]。X.Jia等[14]經(jīng)過12周隨機(jī)、雙盲和安慰劑對照臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，葛根芩連湯隨劑量依賴性增加有益菌中腸桿菌、雙歧桿菌、Gemmiger、Bifidobacterium[39]的數(shù)量及下調(diào)病原體細(xì)菌中Alistipes、Odoribacter[40]數(shù)量，繼而減輕糖尿病心臟損傷。

3 小結(jié)及展望

大量研究表明，腸道菌群失調(diào)可引起宿主疾病的發(fā)生[3]。中藥對調(diào)節(jié)腸道菌群起著至關(guān)重要的作用，以腸道菌群為靶點(diǎn)可作為中藥治療心臟疾病的一種新策略。腸道菌群組成和功能調(diào)節(jié)在一定程度上都受到益生菌的影響，中醫(yī)藥可能通過提高腸道益生菌菌群豐度、改善益生菌與有害菌的比例來逆轉(zhuǎn)或阻斷心臟疾病。反過來中藥對腸道菌群和宿主的影響，也可以幫助我們辨證論治地發(fā)現(xiàn)和使用藥物。由于腸道菌的整體調(diào)節(jié)作用與中藥的多靶點(diǎn)、多途徑治療疾病特點(diǎn)的高度吻合，可以預(yù)見，腸道菌群和中藥相互作用在治療疾病過程中將發(fā)揮越來越重要的作用。中藥與腸道菌群相互作用防治心臟疾病的優(yōu)勢也會更加顯著。因此，應(yīng)加緊對心臟疾病的預(yù)防和控制方面的研究；闡明宿主與腸道微生物的復(fù)雜關(guān)系，篩選具有更多治療作用的微生物和治療心臟疾病的活性化合物，實(shí)現(xiàn)研究腸道菌群的最終目標(biāo)：改善人類健康。