腸道菌群與血管疾病的相關(guān)性及中藥干預(yù)研究進(jìn)展＊

房景梅，王啟隆,2,3，李 琳,2,3＊＊

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥研究院 天津 301617；2.方劑學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 天津 301617；3.天津市中藥藥理學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 天津 301617）

隨著生活水平的提高和人口老齡化的加劇，以動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）、高血壓為代表的心腦血管疾病發(fā)病率不斷升高，嚴(yán)重威脅了人類(lèi)生命健康。近年來(lái)，腸道菌群（gut microbiota，GM）研究取得的突破性進(jìn)展為血管疾病的研究與治療提供了新的思路和方法。GM 在協(xié)助人體對(duì)抗感染、驅(qū)動(dòng)免疫系統(tǒng)成熟、維持免疫反應(yīng)的穩(wěn)定性、參與人體生物轉(zhuǎn)化和補(bǔ)充能量及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)方面均發(fā)揮著不可缺少的作用[1]。Thaddeus團(tuán)隊(duì)[2]于2002年發(fā)現(xiàn)生長(zhǎng)發(fā)育遲緩的小鼠血管發(fā)育顯著異常，同時(shí)GM 參與的代謝功能也出現(xiàn)紊亂。通過(guò)改善GM 可促進(jìn)血管發(fā)育，機(jī)制可能與腸上皮細(xì)胞將GM參與的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路傳遞至微血管系統(tǒng)有關(guān)。中藥多以水煎劑方式口服給藥，其有效成分主要在腸道吸收。中藥在腸道停留時(shí)間較長(zhǎng)，從而有利于其發(fā)揮調(diào)節(jié)GM多樣性及GM代謝等作用。近年來(lái)，中藥通過(guò)改善GM防治血管疾病已成為研究焦點(diǎn)。為了進(jìn)一步挖掘中藥防治心腦血管疾病的作用機(jī)制，本文綜述了GM影響AS、高血壓等血管疾病的分子機(jī)制，對(duì)調(diào)節(jié)GM的抗心腦血管疾病中藥的研究狀況進(jìn)行考察，以期為中藥的深入研究和以GM 為靶點(diǎn)的創(chuàng)新中藥的開(kāi)發(fā)提供參考。

1 腸道菌群與心血管疾病的關(guān)系

1.1 腸道菌群與動(dòng)脈粥樣硬化

AS 是由于動(dòng)脈內(nèi)膜脂質(zhì)聚集，導(dǎo)致管壁增厚、變硬，管腔狹窄的動(dòng)脈疾病，也是誘發(fā)冠心病、腦梗死、外周血管病的首要因素。研究表明，AS 的發(fā)生發(fā)展與GM 的結(jié)構(gòu)和功能存在緊密聯(lián)系[3]。GM 影響AS 的機(jī)制主要包括調(diào)節(jié)氧化三甲胺（trimethylamineN-oxide,TMAO）代謝、脂質(zhì)膽固醇代謝、免疫炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)等。

1.1.1 TMAO途徑

GM 參與卵磷脂、膽堿和肉堿等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的代謝，代謝產(chǎn)生的三甲胺[4]（trimethylamine，TMA）經(jīng)腸道吸收入血，并在肝臟經(jīng)黃素單氧化酶轉(zhuǎn)化為T(mén)MAO[5]，TMAO是AS 發(fā)生的危險(xiǎn)因素。Wang[6]等在ApoE-/-小鼠飼料中添加膽堿、甜菜堿和TMAO，發(fā)現(xiàn)ApoE-/-小鼠主動(dòng)脈根部AS斑塊面積與血漿中TMAO濃度呈正相關(guān)，推測(cè)血漿中高TMAO 濃度與AS 形成有關(guān)。進(jìn)一步研究證實(shí)，抑制AS易感小鼠的GM明顯減少膽堿等代謝產(chǎn)生的TMAO，抑制AS 的發(fā)生。另有研究發(fā)現(xiàn)，TMA 裂解酶活性被3，3-二甲基-1-丁醇抑制后，ApoE-/-小鼠血漿中TMAO水平明顯下降，AS斑塊面積明顯減小[7]。

1.1.2 脂質(zhì)代謝途徑

脂質(zhì)代謝障礙是AS 的病變基礎(chǔ)。當(dāng)脂質(zhì)在血管內(nèi)壁長(zhǎng)期積聚時(shí)，血管內(nèi)壁形成斑塊，并在多種因素誘導(dǎo)刺激下進(jìn)一步發(fā)展為AS。膽汁酸是消除體內(nèi)過(guò)量膽固醇的主要途徑，膽汁酸的合成有助于改善AS。研究表明GM可直接調(diào)控膽汁酸的分泌來(lái)增加脂質(zhì)與膽固醇代謝。大腸中的兼性厭氧菌和厭氧菌將初級(jí)膽汁酸進(jìn)一步合成為次級(jí)膽汁酸，吸收入血后，通過(guò)核受體和G蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptor，GPCR），參與調(diào)控肝臟和全身的脂質(zhì)和葡萄糖代謝[8-10]。Duca等[11]研究發(fā)現(xiàn)GM的代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸（Short-chain fatty acids，SCFAs）作用于腸道內(nèi)分泌細(xì)胞的GPCR，促進(jìn)控制飽腹感的腸道肽（胰高血糖素樣肽-1）的分泌和基因表達(dá)，并最終調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝過(guò)程。另外，Ding L[12]研究表明TMAO 通過(guò)改變膽汁酸譜，加速ApoE-/-小鼠的主動(dòng)脈病變形成。

GM 也參與未完全水解的膳食纖維的分解代謝過(guò)程[13]。膳食纖維的分解產(chǎn)物經(jīng)結(jié)腸內(nèi)細(xì)菌發(fā)酵，進(jìn)一步分解為甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽等SCFAs[14]，其中丙酸鹽能夠顯著增加peptide YY和胰高血糖素樣肽-1 的釋放，從而減少能量攝入，抑制肝臟脂肪的堆積[15]。SCFAs可通過(guò)激活游離脂肪酸受體-2介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)，抑制脂肪細(xì)胞中由胰島素刺激引起的脂質(zhì)積累，進(jìn)而減少反應(yīng)性脂肪細(xì)胞的生成[16]。提示，GM 紊亂通過(guò)降低SCFAs生成，導(dǎo)致脂質(zhì)代謝異常，進(jìn)而加速AS的發(fā)生發(fā)展。

1.1.3 免疫炎癥反應(yīng)途徑

免疫系統(tǒng)與GM的相互作用主要體現(xiàn)在出生后的早期免疫系統(tǒng)成熟階段。同時(shí)，在整個(gè)生命周期中，GM對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)以及炎癥反應(yīng)的發(fā)生也發(fā)揮重要作用。因此，研究者認(rèn)為GM 失調(diào)可能與炎癥相關(guān)的AS密切相關(guān)。GM能夠通過(guò)促進(jìn)具有免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用的分子生成，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能。目前，此類(lèi)研究主要集中于經(jīng)GM代謝產(chǎn)生的SCFAs在炎癥和免疫系統(tǒng)發(fā)揮的調(diào)節(jié)作用。研究表明，丁酸鹽能顯著下調(diào)NFκB，INF-γ，Toll like 2 receptor和TNF-α等參與炎癥反應(yīng)的基因的表達(dá)，從而抑制炎癥反應(yīng)[17]，減緩AS 發(fā)展進(jìn)程。除了SCFAs，GM參與代謝產(chǎn)生的其他代謝產(chǎn)物，如吲哚衍生物和多胺等能夠間接地改善免疫調(diào)節(jié)功能，對(duì)AS 具有一定的抑制作用[18]。GM 分解水果中的花青素產(chǎn)生原兒茶酸，上調(diào)巨噬細(xì)胞ATP-binding cassette transporter A1 和ATP-binding cassette transporter G1 表達(dá)，促進(jìn)三磷酸腺苷結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)，從而減少泡沫細(xì)胞的形成[19]，抑制AS的發(fā)展。

1.1.4 氧化應(yīng)激反應(yīng)途徑

細(xì)胞內(nèi)高血糖促進(jìn)線(xiàn)粒體活性氧大量產(chǎn)生，進(jìn)而抑制血小板活化，阻礙凝血功能，同時(shí)伴有內(nèi)皮功能損傷，誘發(fā)AS。研究表明，GM通過(guò)影響血管壁中的氧化應(yīng)激狀態(tài)，參與AS進(jìn)展。通過(guò)增加大腸桿菌的數(shù)量可以促進(jìn)尿酸生成，從而導(dǎo)致活性氧產(chǎn)生，并最終引起血管內(nèi)皮功能障礙[20,21]，促進(jìn)AS的發(fā)生。此外，Yilang Ke等[22]發(fā)現(xiàn)TMAO 升高會(huì)加重內(nèi)皮細(xì)胞衰老和血管老化，且該過(guò)程與氧化應(yīng)激反應(yīng)的增加有關(guān)。一旦內(nèi)皮細(xì)胞衰老和血管老化，內(nèi)皮功能發(fā)生紊亂，終將加速AS 形成。因此推測(cè)，經(jīng)GM 代謝產(chǎn)生的TMAO 與氧化應(yīng)激的內(nèi)在聯(lián)系，是促進(jìn)血管老化，導(dǎo)致AS的關(guān)鍵因素。

1.2 腸道菌群與高血壓

《中國(guó)心血管疾病報(bào)告2018》顯示[23]，自1958年至今中國(guó)高血壓患病率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。截至2015年，中國(guó)成人高血壓患病率高達(dá)27.9%。目前，高血壓的發(fā)病機(jī)制尚未十分明確，但不斷有研究證實(shí)高血壓與GM的改變息息相關(guān)。GM多樣性參與血壓調(diào)節(jié)。GM失調(diào)情況下，一旦腸道內(nèi)有害菌成為優(yōu)勢(shì)菌，而有益菌成為弱勢(shì)菌，會(huì)導(dǎo)致高血壓病的發(fā)生[24]。Li 等[25]開(kāi)展了系統(tǒng)的臨床研究，對(duì)健康人、高血壓前期患者和原發(fā)性高血壓患者進(jìn)行了宏基因組和代謝組學(xué)分析，并將高血壓患者糞便微生物群移植到無(wú)菌小鼠上，發(fā)現(xiàn)高血壓患者的微生物豐富度和多樣性顯著降低。Seppo L等[26]研究證實(shí)了長(zhǎng)期攝入含乳酸桿菌LBK-16H發(fā)酵牛奶的降壓作用。

GM 影響高血壓的機(jī)制主要通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、鈉代謝、SCFAs 和低密度脂蛋白氧化等途徑來(lái)實(shí)現(xiàn)。GM紊亂可通過(guò)增加MCP-1/IL-17，加速血管免疫細(xì)胞浸潤(rùn)和炎癥，促進(jìn)血管緊張素II誘導(dǎo)的血管功能障礙和高血壓[27]。體內(nèi)尿鈉排泄障礙造成血壓升高[28]，GM可通過(guò)腸嗜鉻細(xì)胞增加5-羥色胺、多巴胺和去甲腎上腺素的生成，促進(jìn)腎臟對(duì)鈉的排泄，從而降低鹽敏感性高血壓的發(fā)生[29]。

GM 的代謝物SCFAs 可通過(guò)刺激機(jī)體GPCR 介導(dǎo)的通路影響腎素分泌而調(diào)節(jié)血壓[30]。與野生型小鼠相比，GPR41敲除小鼠表現(xiàn)出收縮期高血壓，SCFAs通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)皮GPR41 降低血壓[31]。Olfr78 是腎臟中表達(dá)的GPCR，通過(guò)調(diào)節(jié)Olfr78 和GPR41 活性，丙酸鹽可誘導(dǎo)血管舒張并在小鼠產(chǎn)生急性低血壓反應(yīng)[32]。另外，血壓的調(diào)節(jié)取決于血管收縮和舒張的程度，較高水平的氧化低密度脂蛋白（Oxidized low density lipoprotein，OX-LDL）通過(guò)抑制NO和內(nèi)皮素-1的產(chǎn)生而導(dǎo)致高血壓[33]。研究表明一旦腸道生態(tài)失調(diào)，增加OX-LDL，促進(jìn)血管收縮[34]，誘發(fā)高血壓。

2 腸道菌群與腦血管疾病的關(guān)系

腦血管疾病的發(fā)生多是由腦部血管破裂或因血管阻塞導(dǎo)致血液不能流入下游腦組織而引起的。腦卒中，也稱(chēng)“中風(fēng)”，是最常見(jiàn)的一種急性腦血管疾病。臨床發(fā)現(xiàn)，50%的腦卒中患者會(huì)出現(xiàn)吞咽困難、胃腸道出血、便秘和腸道失禁等胃腸道并發(fā)癥[35]，并由此提出“腦-腸軸”概念?；谠摾碚摚瑖?guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)腦血管疾病與GM 的關(guān)系開(kāi)展了深入研究，發(fā)現(xiàn)腦血管疾病的發(fā)生可導(dǎo)致GM 的改變，如腦卒中可引起腸粘膜微生物群Akkermansiamuciniphila的豐度增加和梭菌屬種類(lèi)的增多[36]。Tascillar 等[37]研究發(fā)現(xiàn)大腦動(dòng)脈閉塞模型小鼠的腸內(nèi)細(xì)菌移位到腸外。Yin[38]團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，腦卒中患者TMAO水平降低，結(jié)構(gòu)顯著失調(diào)，且隨腦卒中程度的加重，GM 結(jié)構(gòu)失調(diào)加劇。腦血管損傷可通過(guò)免疫炎癥反應(yīng)影響GM。腦卒中發(fā)病后24 h，小腸Peyer's斑塊中T細(xì)胞和B細(xì)胞數(shù)量顯著減少，造成腸粘膜免疫降低，腸道通透性增加促使細(xì)菌移位到腸外器官[39]。Houlden等[40]研究發(fā)現(xiàn)，中風(fēng)模型小鼠的盲腸微生物群組成發(fā)生改變，其中Peptococcaceae和Prevotellaceae的特定變化隨損傷程度加劇而增大，且這些改變是由自主神經(jīng)系統(tǒng)中的去甲腎上腺素釋放增多引起的，證實(shí)腦血管受損可通過(guò)自主神經(jīng)系統(tǒng)影響GM。

腸道和大腦之間存在雙向調(diào)節(jié)作用，大腦在調(diào)節(jié)腸道微環(huán)境和微生物群組成的同時(shí)也可被腸道調(diào)控。研究發(fā)現(xiàn)，抗生素誘導(dǎo)的GM 改變能夠通過(guò)改變樹(shù)突細(xì)胞活性導(dǎo)致調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞和γδT 細(xì)胞的減少，從而抑制了IL-17 分泌和周?chē)撬杓?xì)胞產(chǎn)生趨化信號(hào)，最終緩解小鼠腦缺血損傷[30]。Liu等[41]給予血管性癡呆模型小鼠灌服丁酸梭菌后，發(fā)現(xiàn)小鼠的認(rèn)知功能障礙和腦血管病理學(xué)改變均得到緩解，并推測(cè)丁酸梭菌可能通過(guò)調(diào)節(jié)腸-大腦軸發(fā)揮治療血管性癡呆作用的。

3 腸道菌群與肺動(dòng)脈高壓的關(guān)系

肺動(dòng)脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）是一種影響肺血管系統(tǒng)的進(jìn)行性疾病，其特征是肺部持續(xù)的血管收縮、血管重塑和原位血栓形成。在PAH的發(fā)病機(jī)理中，GM 參與的過(guò)程主要包括干預(yù)PAH 相關(guān)的信號(hào)分子、血管重塑等?；跉夤芎椭夤軆?nèi)表面含有與腸相似的高度糖基化蛋白質(zhì)，且近端氣道類(lèi)似于腸道均可以支持微生物的存在，Dickson等[42]進(jìn)行初步研究發(fā)現(xiàn)GM 能夠干預(yù)類(lèi)固醇激素、兒茶酚胺、IL-6 等與PAH 有關(guān)的信號(hào)分子。另有研究發(fā)現(xiàn)，GM還可通過(guò)改善肺部血管重塑影響PAH。Ho K J 等[43]采用口服萬(wàn)古霉素治療雄性Lewis 近交系大鼠以改變大鼠GM 結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)萬(wàn)古霉素治療大鼠的新內(nèi)膜增生更為嚴(yán)重，當(dāng)補(bǔ)充丁酸鹽時(shí)，新內(nèi)膜增生得到改善，提示GM 的代謝產(chǎn)物SCFAs 可以改善血管新內(nèi)膜增生，而新內(nèi)膜的增生是PAH 發(fā)生的一個(gè)原因，提示GM 可以通過(guò)改善血管重塑以抑制PAH。此外，Lawrie 等[44]發(fā)現(xiàn)高脂肪和高膽堿的Paigen 飲食經(jīng)GM作用產(chǎn)生的TMAO 可誘導(dǎo)ApoE-/-小鼠形成肺血管重塑，從而抑制PAH的發(fā)生。

4 腸道菌群與血管炎的關(guān)系

血管炎是血管壁及周?chē)谎装Y細(xì)胞浸潤(rùn)并伴有血管損傷的一種炎癥性疾病，與上述幾種疾病有所不同，血管炎多由細(xì)菌、病毒感染或免疫系統(tǒng)損傷造成。

Behcet ?。˙D）屬血管炎的一種，張旎等[45]分別收集了BD 患者和健康的糞便和唾液樣品，提取DNA 進(jìn)行宏基因組分析和16SrRNA 基因測(cè)序分析，再將來(lái)自BD 患者的糞便樣品移植到小鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)來(lái)自BD 患者的糞便樣品富含Bilophila spp.和幾種致病菌（如Parabacteroides spp.和Paraprevotella spp.）以及較低水平的丁酸鹽產(chǎn)生細(xì)菌（Clostridium spp.）和產(chǎn)甲烷菌（Methanoculleus spp.，Methanomethylophilus spp.），構(gòu)建了GM組成與BD發(fā)病機(jī)理的關(guān)聯(lián)的模型。Jun Shimizu等[46]研究發(fā)現(xiàn)，BD 患者腸道雙歧桿菌和Eggerthella 顯著增加，Megamonas 和普氏菌顯著降低，說(shuō)明了GM 的組成變化可能影響B(tài)D 的發(fā)生。白色念珠菌水溶性部分（C.albicans water-soluble fraction，CAWS），能夠誘發(fā)小鼠發(fā)生類(lèi)似川崎病的冠狀動(dòng)脈炎性病變。Sato W[47]等在對(duì)于CAWS 血管炎的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，缺鐵飲食喂養(yǎng)的小鼠腸道中富含擬桿菌，加重小鼠炎癥，并導(dǎo)致死亡，從而將飲食、GM與血管炎聯(lián)系起來(lái)（圖1）。

圖1 腸道菌群與血管疾病關(guān)系

5 中藥通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群干預(yù)血管疾病

5.1 動(dòng)脈粥樣硬化的干預(yù)

中藥有效成分大多具有較差的水溶性，且腸道停留時(shí)間較長(zhǎng)有助于與GM 相互作用。多種抗AS 的中藥單體、中藥提取物和中藥復(fù)方可通過(guò)調(diào)節(jié)GM 防治AS。陳明亮等[48]發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇能夠抑制小鼠GM 重塑，增加乳桿菌和雙歧桿菌水平，提高膽汁鹽水解酶活性，降低TMAO 以減弱AS。Zhang 等[49]研究發(fā)現(xiàn)黃連中的小檗堿可通過(guò)調(diào)節(jié)GM結(jié)構(gòu)抑制高脂飲食喂養(yǎng)大鼠肥胖和胰島素抵抗的發(fā)生，并通過(guò)減少宿主中的外源抗原負(fù)載減輕炎癥，提高腸道中的SCFAs 水平。Wang 等[50]研究發(fā)現(xiàn)玉竹多糖增強(qiáng)了高脂飲食喂養(yǎng)的大鼠GM 物種豐度并改善GM 結(jié)構(gòu)，提高了SCFAs 水平，從而上調(diào)參與脂肪細(xì)胞分化的基因表達(dá)，并下調(diào)與脂質(zhì)合成相關(guān)的蛋白表達(dá)，最終起到抑制脂質(zhì)代謝、緩解AS 的作用。中藥復(fù)方參苓白術(shù)散可降低非酒精性脂肪肝大鼠血清總膽固醇水平，抑制血清內(nèi)毒素、TNF-α、IL-1β的升高，同時(shí)增加具有促進(jìn)SCFAs 生成功能的雙歧桿菌和厭氧菌等細(xì)菌的相對(duì)豐度，進(jìn)而減少脂肪的堆積，緩解炎癥，預(yù)防AS的發(fā)生[51]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)中藥單體芍藥苷、金合歡素[52]，單味中藥金銀花、靈芝以及中藥復(fù)方葛根芩連湯能夠通過(guò)改變GM結(jié)構(gòu)或豐度干預(yù)AS的發(fā)生發(fā)展及治療[53]（圖2）。

5.2 腦血管疾病的干預(yù)

中藥通過(guò)調(diào)節(jié)GM防治腦血管疾病的報(bào)道多聚焦于腦卒中的治療上。Chen 等[54]從GM 角度出發(fā)，從以下方面探討了葛根和川芎聯(lián)合用藥治療缺血性中風(fēng)的機(jī)制：①減少二胺氧化酶，脂多糖和d-乳酸以減弱腸道微生物群的易位；②調(diào)節(jié)Alloprevotella，Ruminococcaceae，Oscillospira 等內(nèi)源性細(xì)菌重塑腸道微生態(tài)，減輕腦損傷；③增加Claudin-5和ZO-1水平以保護(hù)大腦。此外，Xu 等[55]研究發(fā)現(xiàn)，中藥單體黃芪甲苷能夠抑制急性缺血性中風(fēng)（Acute ischemic stroke，AIS）模型小鼠腸道中與AIS 有關(guān)的雙歧桿菌屬、Megamonas、Blautia、Holdemanella和Clostridium屬等細(xì)菌豐度的增加，故提示中藥對(duì)AIS 的干預(yù)作用可能與調(diào)節(jié)GM有關(guān)（圖3）。

5.3 高血壓和肺動(dòng)脈高壓的干預(yù)

目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)中藥直接通過(guò)調(diào)節(jié)GM干預(yù)高血壓的文獻(xiàn)報(bào)道。已有文獻(xiàn)大多從GM與高血壓病主要危險(xiǎn)因素肥胖、高血脂、糖尿病、AS等的相關(guān)性開(kāi)展研究。高血壓是多種因素、多種機(jī)制綜合作用的結(jié)果，GM通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、鈉代謝、SCFAs代謝和低密度脂蛋白氧化等途徑干預(yù)血壓，因此，防治高血壓中藥的機(jī)制研究可以從調(diào)節(jié)GM入手，圍繞上述環(huán)節(jié)進(jìn)一步展開(kāi)。

圖2 中藥通過(guò)腸道菌群干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化

圖3 中藥通過(guò)腸道菌群干預(yù)腦卒中

中藥治療PAH的機(jī)制主要包括抗血栓形成、抗炎癥反應(yīng)、血管保護(hù)等[56]。川芎嗪[57]、漢防己甲素[58]、燈盞花素[59]等中藥單體，當(dāng)歸[60]、白花前胡[61]、黃芪[62]等單味中藥以及復(fù)方紅景天[63]、通心絡(luò)[64]、三黃瀉心湯[65]等復(fù)方制劑均被證明對(duì)PAH 有預(yù)防和改善的作用。雖然已有研究報(bào)道了中藥通過(guò)調(diào)節(jié)GM干預(yù)PAH相關(guān)的肥胖、胰島素敏感性降低等危險(xiǎn)因素，但中藥是否能夠直接調(diào)節(jié)GM，干預(yù)與PAH相關(guān)的信號(hào)分子、抑制血管重塑，發(fā)揮防治PAH作用的研究目前尚沒(méi)有報(bào)道。

5.4 血管炎的干預(yù)

中藥主要通過(guò)消除機(jī)體炎癥、提高免疫系統(tǒng)等途徑防治血管炎的發(fā)生。鬼針草[66]、參附注射液[67]等中藥及復(fù)方能夠有效治療血管炎，但此類(lèi)中藥與GM 相關(guān)性的研究尚且沒(méi)有報(bào)道?；谏鲜鲫P(guān)于GM與血管炎相關(guān)性的已有研究，中藥治療血管炎的作用機(jī)制可以從殺滅或抑制Bilophila spp.等導(dǎo)致血管炎的腸道細(xì)菌出發(fā)，為血管炎的治療提供新方法。

6 總結(jié)

心腦血管疾病以其高發(fā)病率、難治愈的特點(diǎn)成為困擾全世界的一類(lèi)重大疾病。近年來(lái)，GM 在人類(lèi)健康中扮演的角色得到廣泛關(guān)注，其與疾病的相關(guān)性研究也成為微生物學(xué)和醫(yī)學(xué)研究的焦點(diǎn)。GM通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體免疫和代謝影響血管疾病。GM組成、基因豐度、特異性菌種或菌群的變化，一方面會(huì)影響TMAO，GM失調(diào)可以升高機(jī)體的TMAO 水平，從而加速血管內(nèi)皮細(xì)胞衰老，影響機(jī)體免疫系統(tǒng)，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，引起血管疾病發(fā)生或病情加重；另一方面，會(huì)影響SCFAs。GM失調(diào)會(huì)減少體內(nèi)SCFAs的產(chǎn)生，引起GPCR通路被抑制、INF-γ等炎癥因子的表達(dá)增加，從而導(dǎo)致脂質(zhì)代謝紊亂、炎癥加重以及血管重塑增加，最終導(dǎo)致AS、高血壓、PAH、腦血管病等疾病的發(fā)生和加重。此外，GM改變影響血管疾病的其他機(jī)制還包括影響機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)、鈉代謝、自主神經(jīng)系統(tǒng)低密度脂蛋白的氧化等。

中藥多以口服形式進(jìn)入消化道，與GM 間具有雙向調(diào)節(jié)作用。中藥及復(fù)方既能夠改變GM 數(shù)量和種類(lèi)，同時(shí)GM 也可參與中藥有效成分的體內(nèi)代謝。中藥有效成分、單體和復(fù)方通過(guò)調(diào)節(jié)GM防治AS的方法主要是通過(guò)抑制GM 的重塑、改善GM 的結(jié)構(gòu)、增加產(chǎn)生SCFAs 細(xì)菌或其他益生菌的豐度，以發(fā)揮降低TMAO水平、減輕炎癥、提高脂質(zhì)代謝水平，改善AS的作用。中藥調(diào)節(jié)GM 治療腦血管疾病，主要表現(xiàn)在重塑腸道微環(huán)境、增加益生菌、減弱菌群易位，以改善腦血管損傷。然而，中藥通過(guò)調(diào)控GM直接治療高血壓、PAH、血管炎的研究鮮有報(bào)道，且對(duì)于AS 和腦血管疾病的研究較多是停留在實(shí)驗(yàn)階段，少見(jiàn)臨床研究報(bào)道。中藥、GM、血管疾病之間存在緊密聯(lián)系，中藥對(duì)GM產(chǎn)生的生物學(xué)作用機(jī)制仍需要研究者在結(jié)合臨床研究的基礎(chǔ)上深入挖掘。