夏 平,張 露,劉 瓊,陶 靜,孫斯凡,,陳 瓏,鄭 敏,孫 偉**
(1.南京中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院 南京 210029;2.江蘇省中醫(yī)院(南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院)腎內(nèi)科 南京 210029)
慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)的患病率在世界范圍內(nèi)非常高[1]。根據(jù)我國腎臟疾病數(shù)據(jù)網(wǎng)絡(luò)(China Kidney Disease Network,CK-NET)2015 年度的報告顯示,在1850 萬住院患者中,CKD 患者占4.8%,合并糖尿病和高血壓的比例更高,分別占13.9%和11.3%[2]。目前糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑,以及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors,ACEI)和 血 管 緊 張 素II 受 體 阻 滯 劑(Angiotensin Receptor Blocker,ARB)是主要治療藥物,但其應(yīng)用受到不良副作用的限制,如高血壓、失眠、肥胖、骨質(zhì)疏松癥、消化性潰瘍、感染、血管神經(jīng)性水腫[3]。
中醫(yī)藥憑借其潛在治療慢性腎臟病的療效和較少的副作用越來越受歡迎。研究顯示,參芪顆粒可顯著降低膜性腎病的蛋白尿,效果和潑尼松加環(huán)磷酰胺類似,副作用卻相對較小[4]。六味地黃丸可降低透析風險,延長CKD患者的透析時間[5]。黃蜀葵花制劑,也能明顯改善腎小球腎炎,減少蛋白尿,效果不劣于ARB[6]。
孫偉教授通過研究古今文獻的及長期的臨床驗證,提出了慢性腎臟病的發(fā)病機制應(yīng)以腎虛濕瘀立論,腎虛為腎臟病發(fā)病之根,濕熱為進展之基,瘀血為疾病之果。為了明確腎虛濕瘀理論下方藥應(yīng)用情況,對國內(nèi)60余年的中醫(yī)藥治療慢性腎臟病的文獻進行檢索,并結(jié)合單中心的中醫(yī)治療腎臟病的應(yīng)用經(jīng)驗,分析中藥使用情況。希望這些提示可以為未來中醫(yī)治療腎臟病提供可靠的信息。
中國知網(wǎng)收錄的所有有關(guān)中醫(yī)藥治療慢性腎臟病用藥規(guī)律的文獻,截至日期2019年7月1日。
選用中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫,采用專業(yè)檢索,檢索詞為(SU='iga 腎病' OR SU='膜性腎病' OR SU='腎炎' OR SU='腎衰'OR SU='CKD'OR SU='腎臟病'OR SU='糖尿病腎病'OR SU='腎病'OR SU='蛋白尿'OR SU='血尿' OR SU='慢性腎炎' OR SU='慢性腎衰竭') AND(SU='數(shù)據(jù)挖掘'OR SU='用藥規(guī)律'OR SU='用藥分析'OR SU='用藥特點')
為更接近真實臨床,納入中醫(yī)治療慢性腎臟病系列病案(病例數(shù)>50,或診次>100)的用藥分析研究。
排除中成藥,固定治法或證型條件下的病例研究,基于文獻的用藥規(guī)律,重復(fù)的研究,同一醫(yī)家治療同一疾病的研究,選擇數(shù)據(jù)量較大的研究。
1.5.1 慢性腎臟病用藥文獻的一般情況
共納入文獻84 篇,包含44 位中醫(yī)的臨床用藥經(jīng)驗,42 316條處方。
1.5.2 治法分析
84 項研究中,59.5%(50/84)的研究對治療藥物的主要功效進行了統(tǒng)計,其中98.0%(49/50)的研究使用補虛藥,僅1 項慢性腎衰竭的研究主要使用活血化瘀藥和清熱藥[7]。90%(45/50)的研究使用清熱藥。78%(39/50)的研究使用活血化瘀藥。56%(28/50)的研究使用利水滲濕藥。其余如(20/50)收斂藥、(9/50)止血藥、(6/50)消食藥。分析結(jié)果顯示,補虛、清熱利濕、活血化瘀是慢性腎臟病的主要治法。
1.5.3 組方分析
絕大多數(shù)研究以自擬方治療,僅有11項研究報導主要治療的處方,7項研究選擇六味地黃丸的加減方,包括腎氣丸、參芪地黃湯、知柏地黃丸[8-14]。2項研究使用玉屏風散[15,16]。2 項研究使用四君子湯加減[8,11],3 項研究使用當歸芍藥散[11,15,17],其余如銀翹散[15]、二至丸[16]、當歸補血湯[18],干姜連芩湯[18]等。
1.5.4 用藥分析
黃芪是使用治療腎臟病中使用最多的中藥,92.8%(78/84)的研究會主要考慮使用黃芪類的組方治療腎臟病,利水滲濕,健脾的茯苓(42/84)是其次的選擇,42.8%(36/84)選擇使用活血祛瘀,養(yǎng)血的丹參。白術(shù)(32/84)、山藥(29/84)、太子參(17/84)或黨參(15/84)、甘草(22/84)是補氣藥中常用的選擇,補血藥中可選擇當歸(28/84)、熟地(22/84)、白芍(11/84),補陽藥選擇較為分散,16.7%(14/84)研究選擇杜仲,16.7%(14/84)研究選擇菟絲子,淫羊藿(8/84)也可使用。滋陰藥在腎臟病治療中以女貞子(18/84),旱蓮草(9/84)多用。清熱藥中,清熱涼血藥生地(23/84)、丹皮(13/84)、赤芍(12/84),清熱解毒藥土茯苓(22/84)、蒲公英(14/84)、白花蛇舌草(13/84)選擇較多,活血藥中,川芎(22/84)、牛膝(16/84)可供選擇。其余如芡實、金櫻子、大黃在腎臟病的各階段使用較多。
收集“中國知網(wǎng)”中藥治療腎臟病的研究文獻,檢索表達式為:(SU='腎炎'OR SU='腎小球腎炎'OR SU='腎纖維化'OR SU='腎衰'OR SU='腎衰竭'OR SU='腎功能不全' OR SU='腎臟疾病' OR SU='腎損傷' OR SU='腎臟損傷'OR SU='腎小球硬化'OR SU='腎臟病'OR SU='糖尿病腎病'OR SU='腎病'OR SU='慢性腎炎'OR SU='蛋白尿'OR SU='血尿'OR SU='慢性腎衰竭')AND(SU='中藥名')。依據(jù)“補虛清利活血”的原則對收集到的常用中藥治療腎臟疾病的文獻進行統(tǒng)計。
補虛藥以補氣藥與補血藥的研究最多,其中黃芪、白術(shù)、山藥、人參(黨參)、甘草、當歸、冬蟲夏草,白芍,五味子、山茱萸、芡實、淫羊藿研究文獻超過100。清熱藥以中白茅根、小薊、白花蛇舌草、生地、丹皮、黃連、赤芍、石韋、連翹、黃柏、石韋、黃芩、蒲公英、白馬骨、知母研究較多。活血利水藥則多為丹參、茯苓、澤瀉、益母草、紅花、水蛭等(表1,表2,表3)。
分析了江蘇省中醫(yī)院2002 年到2017 年的慢性腎臟病患者的中藥使用信息。所有數(shù)據(jù)從中國腎臟病大數(shù)據(jù)聯(lián)盟中獲得,內(nèi)容包括患者性別和出生、就診日期、家庭住址、病史、診斷及治療。
基于《中華人民共和國藥典》、《中華本草》對方藥信息進行規(guī)范化與標準化。
描述性統(tǒng)計及藥物頻數(shù)統(tǒng)計分析使用EXCEL。對于核心藥物復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析,本研究采用Liquorice 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析工具來實現(xiàn)。
表1 常用補虛藥在腎臟病治療中研究概況
表2 常用清熱藥在腎臟病治療中研究概況
表3 常用活血利水藥在腎臟病治療中研究概況
3.4.1 使用中藥治療的CKD患者的一般信息
共收集臨床病例430例,排除基本信息不完整,方藥缺失的病理,共統(tǒng)計CKD 病例225 例,6 009 診次。經(jīng)統(tǒng)計,男性患者94 例,占41.8%,女性患者131,占58.2%,男、女比例為1∶1.39。年齡最大的101歲,最小的7歲,平均年齡為55.32齡為男性患者歲。其中<40的患者39例,占比例17.3%,40-65歲的患者120例,所占比例為53.3%,65 歲以上的患者66 例,所占比例29.3%?;疾∫?0-65 歲中年為主。所涉及的疾病包括慢性腎炎、慢性腎功能不全、多囊腎等。
3.4.2 最常用的中藥及中藥配伍
共使用中藥263 味,累積頻次105 235,平均每診次使用中藥味數(shù)為17.51 次使用中藥。其中表1 列出了這些門診病人最常用的中藥。最常使用的為黃芪,達5 932 次,使用率為98.7%。其他使用率>25%的藥物依次為白術(shù)、杜仲、石韋、土茯苓、黨參、虎杖、當歸、郁金、山藥、續(xù)斷、川芎、菟絲子、積雪草、蒼術(shù)、白馬骨、澤瀉、桑澤蘭、桑寄生、牛膝。累積頻率為65.00%。根據(jù)中藥學教材將所用藥物的分類,補虛藥是最常使用的中藥種類(38.19%),繼則清熱藥(16.03%)、利水滲濕藥(14.48%)、活血化瘀藥(13.98%)(表4,表5)。
3.4.3 慢性腎臟病的核心治療處方
以黃芪為主的組方是治療慢性腎臟病的核心處方,其在所有腎臟病治療處方中出現(xiàn)最多。此外,黃芪的核心作用還可以在藥物配伍的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)中體現(xiàn)(圖1)。
“腎虛濕瘀”理論是中醫(yī)腎病學特有的概念,其始于中醫(yī)腎臟病學的奠基人鄒云翔教授。1955年,鄒云翔教授在《中醫(yī)腎病療法》一書中指出,慢性腎病多由內(nèi)傷所致,包括先天稟賦不足、飲食勞倦等內(nèi)傷致虛,病位在腎,強調(diào)腎虛是腎臟病發(fā)病的根本,并提出“補氣養(yǎng)血、化瘀溫腎”作為各種腎炎的基本療法,“補益腎元,滲利泄?jié)帷睘橹委煛澳I勞”的大法[19]。故而20 世紀5、60 年代,主要圍繞慢性腎臟病腎虛本質(zhì)研究,治療也著重于溫補腎陽。1970年以來,隨著現(xiàn)代醫(yī)學對于慢性腎臟病機制的認識不斷深入,主要包括腎小球炎癥病變以及免疫反應(yīng)引發(fā)的凝血機制障礙。這解釋了中醫(yī)臨床不少腎臟病患者存在濕熱癥狀,使用清熱利濕藥后,尿蛋白減少。1982年,陸鴻濱[20]對180例原發(fā)性腎小球疾病患者進行分析,發(fā)現(xiàn)患者均存在濕熱證,提示濕熱可能是慢性腎臟病的內(nèi)在病機。同時,國內(nèi)學者對腎小球疾病凝血機制也展開相關(guān)研究,王永鈞分析了慢性腎炎腎虛證患者的血液流變學變化,發(fā)現(xiàn)腎虛患者血漿粘度增高,而這被認為是血瘀證的客觀指征[21]。之后,有學者得到相似的結(jié)果[22]??傊?,這些結(jié)果提示,腎小球疾病多存在濕熱、血瘀。1990年,曾安平等觀察了鄒云翔教授益腎健脾經(jīng)驗方健腎片的臨床療效,發(fā)現(xiàn)其能減輕尿蛋白,改善患者的氣虛癥狀[23]。考慮到濕熱、瘀血病機的存在,研究者將健腎片進行改良,在健脾益腎的基礎(chǔ)上,增加了澤瀉、青風藤、石韋等,組成健脾益腎補氣、清利、活血的中藥制劑,研究發(fā)現(xiàn)其可減輕腎纖維化,延緩腎臟病進展[24]。這些臨床研究進一步證實腎虛濕熱瘀血病機的存在。2006年,一項關(guān)于IgA 腎病中醫(yī)證型的多中心、大樣本結(jié)果顯示:氣陰兩虛證(41.4%)、濕熱證(31.6%)、血瘀證(28.9%)是IgA 腎病最常見的中醫(yī)證型[25]。基于上述的文獻報道及臨床研究驗證,腎虛、濕熱、瘀血是腎臟病的根本病機,因此,孫偉教授在2007年提出“腎虛濕瘀”,作為慢性腎臟病的基本病機,并以此理論為基礎(chǔ),用“益腎清利活血”法于臨床治療數(shù)10年,收效顯著。
表4 慢性腎臟病中藥累積占比統(tǒng)計表
表5 慢性腎臟病使用藥物分類頻次統(tǒng)計表
圖1 中藥治療慢性腎臟病的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)
這項研究是第一次基于“腎虛濕瘀”理論,系統(tǒng)總結(jié)慢性腎臟病的用藥特點。首先通過分析44 位臨床醫(yī)生的84 項用藥規(guī)律的研究,證實了益腎(補虛/腎氣)清利活血法是慢性腎臟病治療的核心治法,而非個人經(jīng)驗。接著以單個醫(yī)院的數(shù)據(jù),分析了慢性腎臟病中的常用藥物,結(jié)合單個中心的數(shù)據(jù)分析及審查的用藥研究結(jié)果,對常用的益腎清利活血藥物進一步分析。結(jié)果提示慢性腎臟病的治療主要以補虛清利活血為主,補虛藥是以黃芪為核心的益氣補血方,補益腎元而扶正,清利活血藥用來祛除濕瘀以祛邪。
黃芪是治療慢性腎臟病最重要的藥物,以黃芪為主的參芪顆粒(黃芪、當歸、蒼術(shù)、白術(shù)、山藥、豬苓、茯苓、白花蛇舌草、僵蠶、薏苡仁、黨參、丹參、水蛭)被證實對特發(fā)性膜性腎病有效,療效與激素加免疫抑制劑相當,且不良反應(yīng)較少[4]。在多種腎損傷動物模型中,黃芪都被證明可以減少蛋白尿[26]。根據(jù)中醫(yī)學理論,黃芪“補諸虛不足,益元氣”。臨床發(fā)現(xiàn)對慢性腎臟病,無論腎炎,還是慢性腎衰竭腎氣虧虛者,使用黃芪或黃芪制劑,患者臨床癥狀改善明顯,這提示黃芪可能具有補腎氣之功效[27]。現(xiàn)代研究表明黃芪對于腎臟細胞顯示出較強的抗炎和抗氧化的功效,通過抑制p38MAPK(絲裂原活化蛋白激酶),NF-kB(核因子kB)和Toll 樣受體介導的途徑[28-30],亦可通過抑制TGFβ1 途徑拮抗腎臟纖維[31,32]。這些研究為黃芪在腎臟病治療中的使用奠定基礎(chǔ)。黃芪可與多藥配伍以增強療效,擴大適應(yīng)癥。《本經(jīng)逢原》中提及:“黃芪,能補五臟諸虛……,同人參則益氣,同當歸則補血,同白術(shù)、防風則運脾濕”。根據(jù)《中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標準·中藥成方制劑》用藥分析,黃芪常和黨參、白術(shù)、當歸、茯苓配伍運用[33]。在治療腎臟病中,黃芪常配伍補氣藥,補血藥,補陽藥,補陰藥。
4.1.1 補氣組方:白術(shù)、人參(黨參/太子參)、茯苓、甘草、山藥
四君子湯[8,11]是慢性腎臟病治療中的基礎(chǔ)方。人參為君,健脾養(yǎng)胃。臣苦溫之白術(shù),加強益氣助運之力;佐以甘淡茯苓,增添健脾祛濕之功。使以甘草,益氣和中,調(diào)和諸藥。人參治療腎臟病的研究很多[34,35],但因其價格昂貴,臨床常用黨參或太子參代替,近來的研究發(fā)現(xiàn)黨參對于腎臟病的保護作用同樣不容忽視[36]。有研究統(tǒng)計了治療腎臟相關(guān)疾病中藥方劑,164方中含黨參有80方,黨參主要和黃芪配伍,治療腎炎、糖尿病腎病、腎病綜合征、腎功能衰竭[37]。白術(shù)治療腎臟病多配伍其他藥物,配伍溫陽利水如五苓散,真武湯,配伍利濕藥如五皮飲等,少有單獨使用治療腎臟病的報道,作為輔助藥物,加上白術(shù),比單用效果要好[38]。黃芪與白術(shù)的經(jīng)典配伍見于玉屏風散、防己黃芪湯,同樣在腎臟病中廣泛運用[15,16]。張景岳在大補元煎方后加減明確提及,芪、術(shù)主治氣分偏虛。山藥是治療虛證的重要藥物,唐以前,被稱作“薯蕷”,仲景之薯蕷丸,《備急干金要方》之無比薯蕷丸,都是治療“一切虛勞”的重要處方,無比薯蕷丸,也被推薦在中醫(yī)學教材里治療勞淋。近來的研究顯示,山藥對糖尿病腎病有一定療效[39-40]。在臨床實踐中,黃芪、黨參、白術(shù)、山藥被用來補益腎氣。審查的慢性腎臟病治療經(jīng)驗提示,甘草也是常用的腎臟病治療藥物,但也有導致水鈉潴留的報道,在治療腎臟病時還存在爭議[41]。
4.1.2 補血組方(當歸、白芍、熟地黃)
雖有四物湯治療腎臟病的報道,但常常配合其他中藥一起使用,如配伍活血藥桃仁、紅花,配伍清利解毒藥,或配伍補腎利濕藥如參芪地黃,金匱腎氣湯,真武湯等[42]。更多時候,只使用當歸補血湯。孫偉教授較早報導當歸補血湯對于腎病大鼠的保護作用[43]。近年的研究發(fā)現(xiàn),其對IgA腎病,糖尿病腎病皆有較好的治療效果。因此建議在使用黃芪為主的核心補益方中加入當歸。熟地是腎氣丸、大補元煎的主要組成藥物之一,白芍是當歸芍藥散、真武湯的核心藥物,故而也常在腎臟病中使用,筆者體會在腎臟病的治療中在當歸補血湯的基礎(chǔ)上配伍熟地、白芍等補血之藥,可增強補氣生血之效。
4.1.3 調(diào)整陰陽組方(淫羊藿、補骨脂、杜仲、女貞子、旱蓮草)
除補氣血外,應(yīng)注重調(diào)整腎中陰陽。常用的補陽藥為杜仲,續(xù)斷,菟絲子,杜仲一“主腰脊痛……小便余瀝”,二“主腳中酸痛,不欲踐地”,續(xù)斷“主傷寒……續(xù)筋骨”,菟絲子主“續(xù)絕傷”,三藥主治腰痛腰酸,而對于多數(shù)腎臟病患者而言,腰酸腰痛為主要癥狀。當然沒有任何的證據(jù)表明這幾味藥對于腎臟病的治療效果要強于其他組合,審查的腎臟病用藥研究提示,除杜仲,菟絲子外,淫羊藿、補骨脂也是腎臟病治療中常用的補陽藥。事實上,冬蟲夏草在腎臟病中的療效更為明確,但由于臨床處方使用不多,不予比較。根據(jù)現(xiàn)有的資料,杜仲、補骨脂、淫羊藿應(yīng)當是補陽藥中的合理選擇。
二至丸是腎臟病治療中最具代表的補陰組方,主要用來治療腎性血尿,IgA 腎病[44]。多項臨床研究表明,二至丸加減可減少尿紅細胞及尿蛋白[45-47]。有趣的是,女貞子使用較墨旱蓮更多,這提示單獨加用女貞子即可取效。有研究顯示,女貞子提取物可改善糖尿病腎病大鼠的腎臟損傷,但未見有墨旱蓮相關(guān)的研究[48]??傊谘a氣補血的基礎(chǔ)上少佐溫腎滋陰之品,可達“陽中求陰”,“陰中求陽”,乃至陽平陰秘之效。
濕熱證與腎臟疾病的內(nèi)在聯(lián)系是中醫(yī)腎病學的重大進展之一。近來,以黃蜀葵花為例的清熱藥治療腎臟病研究取得了不錯的進展。研究表明黃蜀葵花制劑黃葵膠囊可明顯減少蛋白尿[6],還可以減輕糖尿病腎病患者的腎纖維化[49],另一項研究包括7項涉及531名患者的系統(tǒng)評價顯示黃蜀葵花治療有顯著的降低蛋白尿和降低血清肌酐的作用[50]。研究發(fā)現(xiàn),黃葵膠囊可以通過抑制p38MAPK和下調(diào)TGF-β1表達來改善腎臟炎癥和纖維化[51],可能與氧化應(yīng)激下調(diào)和p38MAPK/Akt通路抑制有關(guān)[52]。然而由于已被開發(fā)成膠囊制劑,反在組方中較少使用。濕瘀相互關(guān)聯(lián),所謂“熱附血而愈覺纏綿,血得熱而愈形膠固”,治療常清熱活血并用,許多清熱藥中有活血功效如虎杖,活血藥中亦有清利作用如郁金,澤蘭。常用的清利活血藥多分為以下幾類。
4.2.1 清熱祛濕組方(黃連、黃芩、蒲公英、白花蛇舌草、石韋、連翹、小薊、白茅根)
黃連類方黃連溫膽湯,蘇葉黃連湯,黃連解毒湯都對慢性腎臟病有效,一項關(guān)于黃連素的系統(tǒng)評價表明其能降低糖尿病腎病患者的血糖、尿蛋白[53-56]。這些結(jié)果提示黃連可能對慢性腎臟病有效。因為相似的功效,黃芩常和黃連一起使用,如瀉心湯、黃連解毒湯。有研究提示,單味黃芩即可改變腎衰大鼠的微炎癥狀態(tài)[57]。包含連翹的處方也經(jīng)常運用在腎臟病治療中,如銀翹散,麻黃連翹赤小豆湯。這類清熱解毒的中藥,如果兼有利尿祛濕的作用,或者利尿類藥物兼具泄熱功效,則可能對腎臟病有效。如常用的石韋《本經(jīng)》載其“主勞熱邪氣,五癃閉不通,利小便水道”,《滇南本草》認為蒲公英可“止小便血,治五淋癃閉,利膀胱”。《廣西中草藥》載白花蛇舌草“清熱解毒,活血利尿”。相似作用的還有白馬骨、積雪草、土茯苓、虎杖等,更多的經(jīng)驗傾向于選擇白花蛇舌草。
4.2.2 清熱滋陰滲濕組方(知母、黃柏、生地、丹皮、澤瀉、茯苓)
六味地黃丸是清熱滋陰滲濕藥的代表方,臺灣的研究表明,六味地黃丸及其衍生方知柏地黃丸、腎氣丸、濟生腎氣丸是慢性腎臟病患者最常用的中藥處方[58]。此外,六味地黃丸也被報道為非胰島素依賴型2 型糖尿病患者最常用的處方[59].其可延緩糖尿病腎病患者腎功能衰竭,提高整體存活率。現(xiàn)代藥理研究表明其可抗氧化,減輕炎癥反應(yīng),調(diào)節(jié)多元醇通路,改善足細胞損傷,延緩腎纖維化[60]。
4.2.3 養(yǎng)血活血利水組方(丹參、益母草、紅花、水蛭、川芎)
丹參的藥理作用多樣,在心、腦血管疾病應(yīng)用更為廣泛,但越來越多的研究證實其在腎臟病領(lǐng)域的治療潛力[61]。益母草活血利水,可作為丹參的配伍補充。這種養(yǎng)血活血藥,配伍活血利水藥的應(yīng)用和當歸芍藥散類似。而當歸芍藥散同樣是腎臟病領(lǐng)域運用較多的處方[62]。水蛭、紅花因為更強的活血作用,受到很多醫(yī)家推崇,但因部分中晚期腎衰竭者伴有凝血障礙,故應(yīng)謹慎選用。
綜上所述,眾多研究表明“腎虛濕瘀”為慢性腎臟病的首要病機,治療以“益腎清利活血”。益腎法主要以補益腎氣,佐以補血,選用黃芪、白術(shù)、黨參、山藥,當歸,清利法以清熱祛濕涼血養(yǎng)陰,選用茯苓、澤瀉、黃連、白茅根、小薊、生地,活血選用丹參(圖2)。但這些結(jié)論仍然需要更多的數(shù)據(jù)來證實。
圖2 “腎虛濕瘀”理論指導的腎臟病常用中藥示意圖