在慢性腎病管理平臺架構(gòu)下探討“益腎清利泄?jié)岱健敝委熉阅I臟病5期的療效及安全性＊

張 露，高 坤，陳繼紅，趙 靜，劉利華，劉 瓊，嚴(yán) 謹(jǐn)，孫 偉

（南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院江蘇省中醫(yī)院腎內(nèi)科 南京 210029）

慢性腎臟?。–hronic Kidney Disease，CKD）已成為全球突出的公共衛(wèi)生問題。據(jù)文獻(xiàn)報道我國成年CKD的患病率為10.8%，據(jù)此估算我國現(xiàn)有CKD患者將達(dá)到1.2億例[1]。根據(jù)發(fā)達(dá)國家的統(tǒng)計(jì)，CKD患者中約有2%患者會進(jìn)入CKD5 期，即終末期腎病階段[2,3]。CKD5期患者心腦血管疾病、感染、電解質(zhì)紊亂等并發(fā)癥發(fā)生率高，生活質(zhì)量差，死亡率居高不下,需要通過透析或腎移植治療來維持生命；按照每例CKD5 期患者透析治療年花費(fèi)10萬元人民幣計(jì)算，我國每年將為這些患者的透析支付2 400億元人民幣，給患者家庭和社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)[4]。因此，尋找有效的治療辦法，保護(hù)CKD5 期非透析患者的殘余腎功能，延緩其進(jìn)入腎臟替代治療時間，減少并發(fā)癥，提高生活質(zhì)量，一直都是腎臟病學(xué)術(shù)界的研究熱點(diǎn)，然而目前尚缺乏有效干預(yù)手段。CKD 屬于中醫(yī)學(xué)癃閉、水腫、腎勞、關(guān)格、等病證范疇。CKD病機(jī)為“本虛標(biāo)實(shí)”，腎虛為本，濕、熱、瘀、痰飲和濁毒等為標(biāo)。針對“腎虛濕（熱）瘀”的病機(jī)，江蘇省中醫(yī)院腎病學(xué)科帶頭人孫偉教授提出了“益腎清利，和絡(luò)泄?jié)帷笔侵委烠KD患者的大法[5]。我們既往的研究提示該法能夠有效延緩CKD2-3期患者的進(jìn)展，但在CKD5 期非透析患者中的治療價值仍需進(jìn)一步探討[6-8]。本研究擬通過江蘇省中醫(yī)院腎內(nèi)科臨床-科研-慢病管理數(shù)據(jù)平臺內(nèi)提取真實(shí)世界數(shù)據(jù)，探討益腎清利泄?jié)岱皆贑KD5期非透析患者一體化治療中的重要價值，為CKD5期非透析患者的治療提供新策略。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)

診斷標(biāo)準(zhǔn)及分級參照2012年KDIGO（改善全球腎臟病預(yù)后組織）慢性腎病評估與管理臨床實(shí)踐指南[9]，符合CKD診斷標(biāo)準(zhǔn)，且符合CKD5期分期標(biāo)準(zhǔn)，即估算腎小球?yàn)V過率（Estimated Glomerular Filtration rate，eGFR）（15 mL·min-1）。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合CKD5期診斷標(biāo)準(zhǔn)；臨床資料完整可靠；年齡18-80 歲，性別不限，配合研究并簽署之情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性腎損傷；已進(jìn)行腎臟替代治療者；依從性差不能規(guī)律隨訪者；使用激素及免疫抑制劑；妊娠、準(zhǔn)備妊娠或哺乳期婦女；合并惡性腫瘤者。

1.3 一般資料

本研究經(jīng)江蘇省中醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。2010年10月1日-2019年1月31日在江蘇省中醫(yī)院腎內(nèi)科臨床-科研-慢病管理數(shù)據(jù)平臺內(nèi)的有隨訪記錄的CKD5 期患者共203 例，其中隨訪超過6 個月患者共126例（62%）納入數(shù)據(jù)分析。

1.3.1 患者的人口學(xué)特征和基線數(shù)據(jù)

在126例患者中，男性76名，女性50名，男女比例為1.52 平均年齡為59.1 歲，平均BMI 22.9（kg/m2）；入組患者的平均eGFR 10.7 mL/min/（1.73 m2）；基線血壓控制良好，平均收縮壓136.4 mmHg,平均舒張壓82.6 mmHg；存在輕度貧血，平均血紅蛋白96.9 g·L-1；血糖水平控制良好，平均糖化血紅蛋白水平為5.4%；營養(yǎng)狀況良好平均血白蛋白水平為96.9 g·L-1；無明顯鈣磷代謝代謝紊亂，平均血鈣水平為2.2 mmol·L-1,平均血磷水平為1.5 mmol·L-1（表1）。

1.3.2 原發(fā)病因分析

在126 例CKD5 期患者中：有9 例原發(fā)病未填寫，剩余117 例患者原發(fā)病分布情況中排名前3 位的原發(fā)病為高血壓病的患者有47 例，占總?cè)藬?shù)的54.02%；其次為糖尿病腎病23 例，占25.28%；原發(fā)性腎小球病的患者有26例，占總?cè)藬?shù)的29.9%（表2）。

表1 人口學(xué)特征及基線數(shù)據(jù)

表2 CKD患者原發(fā)病因分布情況

1.3.3 中醫(yī)證型分布情況

在126 例CKD5 期患者中：有1 例中醫(yī)證型未填寫，剩余125例中，脾腎氣虛證患者為117例，占總?cè)藬?shù)93.60%；血瘀證患者為100 例，占總?cè)藬?shù)80.00%；濕濁證患者為77例，占總?cè)藬?shù)61.60%（表3）。

1.4 治療方法

基礎(chǔ)治療采用CKD一體化治療方案：優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食配合復(fù)方α-酮酸、控制血壓、血糖，糾正貧血、糾正酸堿平穩(wěn)失調(diào)及水電解質(zhì)紊亂，配合其他中成藥治療（保腎片、甲花片等）。在126例患者中有34例合并用藥情況未填寫，余92 例合并用藥情況如表4 所示。中藥治療給予益腎清利活血方，方藥組成：生黃芪30 g，潞黨參15 g，炒白術(shù)15 g，蘇梗12 g，炒當(dāng)歸15 g，川芎15 g，石韋20 g，虎杖20 g，積雪草30 g，六月雪30 g，土茯苓30 g，澤蘭15 g，澤瀉15 g，厚杜仲20 g，桑寄生15 g，懷牛膝15 g，川斷15 g，制大黃6 g，隨證加減。臨床加減如下：陽虛甚者，癥見畏寒肢冷，夜尿頻多，面色晄白，加用淡干姜10 g、制附片10 g；陰虛明顯者，癥見面部烘熱，頭暈耳鳴，腰膝酸軟，口干，舌紅苔少，去潞黨參，改用太子參15 g，加用制黃精15 g、女貞子15 g、旱蓮草15 g；濕濁證明顯者，癥見納呆腹脹，身重困倦，舌苔厚膩，加用晚蠶沙（包）20 g、干荷葉20 g、藿香15 g、佩蘭15 g；兼濕熱證者，癥見口干口苦，脘腹脹滿，口中粘膩，舌苔黃膩，加川黃連3 g、車前草15 g；血瘀證明顯者，癥見肌膚甲錯、皮下瘀斑、舌質(zhì)暗，加鬼箭羽20 g、三棱15 g、莪術(shù)15 g；水腫較甚者，加玉米須30 g、豬苓15 g、車前子40 g。發(fā)生足趾等關(guān)節(jié)腫痛等痛風(fēng)癥狀者，加威靈仙20 g、青風(fēng)藤20 g、海風(fēng)藤20 g、絡(luò)石藤20 g；外感者，加銀花、連翹各15 g；納差者，加炒麥芽15 g、神曲15 g；蛋白尿明顯者，加用白花蛇舌草30 g、蜀羊泉30 g；血尿明顯者，加大小薊（各）15 g、仙鶴草各30 g。湯藥由患者按照江蘇省中醫(yī)院統(tǒng)一煎藥標(biāo)準(zhǔn)自行煎制，200 毫升/次，每日2次。

表3 中醫(yī)證型分布情況

表4 合并用藥情況

1.5 觀察指標(biāo)

每1 個月檢測SCr、BUN、eGFR、HGB、ALB、Ca、P變化，共隨訪6 個月。Hb 檢測方法：清晨空腹抽取肘靜脈血3 mL，XN-10[B3]型全自動血液分析儀（生產(chǎn)商：SYSMEX）檢測；SCr、BUN和ALB檢測方法：清晨空腹抽取肘靜脈血3 mL，分離血清，全自動生化分析儀（美國Beckman公司，型號：ACL5800）檢測各生化指標(biāo)。采用CKD-EPI 公式計(jì)算eGFR，即：eGFR=a ×（Scr/b）c ×（0.993）年齡。a：根據(jù)性別、人種分別采用如下數(shù)值，黑人女性=166，男性=163；白人及其他人種女性=144，男性=141；b：女性=0.7，男性=0.9；c：女性SCr ≤0.7 mg·dL-1=-0.329，Scr＞0.7 mg·dL-1=-1.209；男性SCr ≤0.7 mg·dL-1=-0.411，SCr＞0.7 mg·dL-1=-1.209。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS23.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，對服從正態(tài)分布數(shù)據(jù)`x±s表示，兩組治療前后比較采用配對資料t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果分析

在6 個月隨訪期內(nèi)，比較治療前后殘余腎功能（Scr、BUN、eGFR）、收縮壓、舒張壓、HGB、ALB、Ca、P變化情況以及血常規(guī)、肝功能等安全性指標(biāo)，具體數(shù)據(jù)分析如下：

2.1 主要指標(biāo)

在6 個月觀察期內(nèi)該組患者病情穩(wěn)定，腎功能顯著改善，未出現(xiàn)腎功能惡化需要腎臟替代治療者，也無因心血管并發(fā)癥等需要住院治療患者。分別對BUN、Scr和eGFR等腎功能指標(biāo)進(jìn)行分析，在6個月觀察期末BUN為23.0 mmol·L-1,與基線數(shù)據(jù)（21.4 mmol·L-1）比較無顯著變化（P=0.328）；Scr 在隨訪期第1 月（414.7 umol·L-1）、第2 月（405.9 umol·L-1）、第3 月（410.8 umol·L-1）與較基線（478.1 umol·L-1）顯著下降（P＜0.05），在6個月觀察期末（452.7 umol·L-1）與基線比較無顯著性差異（P=0.636）。eGFR 在觀察期第1月（13.2 mL/min/1.73 m2）、第2 月（15.0 mL/min/（1.73 m2）以及第6個月（17.2 mL/min/m2）與基線數(shù)據(jù)（10.7 mL/min/1.73 m2）比較有顯著性差異（P＜0.05）(表5，圖1)。

表5 腎功能相關(guān)指標(biāo)變化情況（*P＜0.05）

圖1 腎功能變化情況（A）BUN，（B）Scr，（C）eGFR，*P＜0.05

2.2 24小時尿蛋白

在6 個月的觀察期末24 小時尿蛋白定量為1.7 g與基線數(shù)據(jù)（2.1 g）比較無顯著性變化（P＞0.05）（圖2）。

圖2 24小時尿蛋白定量變化情況

2.3 血紅蛋白

在6 個月的觀察期末Hb 為96.6 g·L-1與基線數(shù)據(jù)（97.0 g·L-1）比較無顯著性變化（P＞0.05）（圖3）。

圖3 血紅蛋白變化情況

2.4 血清白蛋白變化情況

在6個月觀察期末，血清白蛋白為40.3 g·L-1，與基線數(shù)據(jù)（37.9 g·L-1）比較無顯著性變化（P＞0.05）（圖4）。

圖4 白蛋白變化情況

2.5 血清鈣變化情況

在6 個月的觀察期內(nèi)，血清鈣無顯著性變化（P＞0.05）（圖5）。

2.6 血清磷變化情況

在6個月的觀察期末血清磷值為1.6 mmol·L-1，與基線數(shù)據(jù)（1.5 mmol·L-1）相比無顯著性變化（P＞0.05）（圖6）。

2.7 血壓變化

在6個月的觀察期末，平均收縮壓為134.6 mmHg，平均舒張壓為81.4 mmHg與基線數(shù)據(jù)比較均無顯著性變化（P＞0.05）（圖7）。

2.8 安全性評價

CKD5期的患者不良事件（包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)異常、血小板異常、中性粒細(xì)胞比率異常，AST 異常，ALT 異常，血鉀升高）進(jìn)行發(fā)生率統(tǒng)計(jì)，在隨訪期內(nèi)無嚴(yán)重不良反應(yīng)，15 人次發(fā)生高血鉀，經(jīng)內(nèi)科處理均能得到控制。結(jié)果如表6所示：

3 討論

圖5 血清鈣變化情況

圖6 血清磷變化情況

圖7 血壓變化情況

各種原因?qū)е碌腃KD 隨著病情的進(jìn)展都不可避免進(jìn)入CKD5期，需行腎臟替代治療，給社會及家庭帶來沉重的負(fù)擔(dān)[3]。對于CKD5 期患者開始行維持性血液透析的時機(jī)存在較多爭議。近來，越來越多的證據(jù)證明早期透析并不能降低死亡率。一項(xiàng)來自新加坡的研究提示早期透析（eGFR＞10 mL/min/(1.73 m2）比較晚進(jìn)入透析組（eGFR＜5 mL/min/(1.73 m2）有更高的死亡率[10]。因此保護(hù)CKD5期患者的殘余腎功能，延緩其進(jìn)入腎臟替代治療的時間具有十分重要的意義。CKD5期非透析患者各系統(tǒng)癥狀較為突出，且并發(fā)癥多，死亡率高，治療較為棘手。目前主要的治療手段包括[11]：低蛋白飲食聯(lián)合復(fù)方α酮酸為核心的營養(yǎng)治療，控制血壓，糾正糖脂代謝紊亂，維持水電解質(zhì)酸堿平衡，糾正貧血，糾正礦物質(zhì)與骨代謝紊亂以及必要的心理干預(yù)等。然而許多研究已經(jīng)提示上述一體化治療的獲益并不明顯，eGFR仍以每年3-5 mL·min-1的速度下降[12]。

表6 CKD5期的患者不良事件

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為慢性腎臟病氣虛證為本，瘀血、濁毒、濕熱證為標(biāo)，涉及腎肝、脾胃、肺、膀胱、三焦等臟腑[13]。孫偉教授以“腎虛濕熱瘀毒”立說認(rèn)為脾腎虧虛是腎臟病根本，濕熱瘀毒潴留是中醫(yī)病機(jī)的基本環(huán)節(jié)，治療上提倡益腎健脾同時配合清利活血、泄?jié)峤舛局?，共奏扶正祛邪之功，在臨床中西醫(yī)結(jié)合治療CKD過程中積累了一定的經(jīng)驗(yàn)[14,15]。該方黃芪、黨參、白術(shù)、蘇梗健脾益氣，顧護(hù)后天之本；川芎、當(dāng)歸活血養(yǎng)血，補(bǔ)而不滯；積雪草、虎杖、石韋清利濕熱，活血化瘀；懷牛膝，杜仲、桑寄生、川斷補(bǔ)益腎氣，溫而不燥。土茯苓、六月雪、制大黃、澤蘭、澤瀉利水泄?jié)?，推陳致新。諸藥相合，共奏“益腎清利、和絡(luò)泄?jié)帷敝Α＝鼇砦覀冮_展了多項(xiàng)評價“益腎清利合絡(luò)泄?jié)帷狈ǜ深A(yù)慢性腎臟病的臨床研究，研究該方提示能夠有效延緩CKD2-3 期患者的進(jìn)展[6-8]，但在CKD5期中的治療價值仍需進(jìn)一步探討。

評價中醫(yī)藥在CKD5期中的治療價值的臨床研究較少。最近的陳亞州等通過一項(xiàng)回顧性的臨床研究發(fā)現(xiàn)，“益腎健脾祛瘀泄?jié)岱ā蹦軌蛟谝荒暧^察期內(nèi)顯著改善腎臟功能，延緩CKD 進(jìn)展，并且在一定程度改善患者營養(yǎng)狀況，提高了患者生活質(zhì)量[16]。本研究通過提取本中心慢性腎臟病管理平臺上CKD5期患者的數(shù)據(jù)，該組患者基線eGFR 為10.7 mL/min/(1.73 m2)，主要原發(fā)病為高血壓腎病，糖尿病腎病和原發(fā)性腎小球疾病，平均24 h 尿蛋白定量達(dá)1.7 g，有較高的疾病進(jìn)展風(fēng)險，經(jīng)中西醫(yī)結(jié)合干預(yù)在6個月的隨訪期內(nèi)，該組患者無進(jìn)入腎臟替代治療者，也無心腦血管并發(fā)癥發(fā)生。觀察期末與基線比較eGFR 顯著改善，甚至部分患者由CKD5期又逆轉(zhuǎn)為CKD4期。因此，筆者認(rèn)為益腎清利活血方配合基礎(chǔ)治療能夠有效保護(hù)殘余腎功能，顯著延緩CKD5期的進(jìn)展，延遲CKD進(jìn)入腎臟替代的時間。在次要指標(biāo)方面，24 h 尿蛋白定量，收縮壓，舒張壓，血紅蛋白，血清白蛋白，血鈣，血磷等指標(biāo)在觀察期內(nèi)無顯著變化，并未出現(xiàn)嚴(yán)重的腎性貧血，營養(yǎng)不良，嚴(yán)重的礦物質(zhì)與骨代謝紊亂。在安全性方面，觀察期內(nèi)未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，其中有15人次出現(xiàn)輕度高鉀血癥，經(jīng)內(nèi)科降鉀處理均恢復(fù)正常。

但是，本病例資料來自真實(shí)世界的病例隨訪系統(tǒng)，患者依從性較差，病例脫落比例較大，可能存在患者選擇偏倚；該研究的數(shù)據(jù)均來源于我院慢性腎病管理系統(tǒng)，設(shè)計(jì)為自身的前后對照，缺少外部單純西醫(yī)治療組對照；規(guī)律隨訪時間較短，6個月觀察期內(nèi)未觀察到腎臟替代治療，死亡，心血管并發(fā)癥等終點(diǎn)事件。因此，該研究可能存在一些混雜偏倚因素影響了結(jié)論的可靠性。但是，益腎清利活血方在CKD5 期非透析患者治療有效保護(hù)殘余腎功能，延緩進(jìn)入透析時間，在該研究中展現(xiàn)了良好應(yīng)用前景。未來需要有大規(guī)模、多中心的隨機(jī)對照臨床研究進(jìn)一步證實(shí)益腎清利活血方在CKD5期非透析患者中的治療價值。