血清sTWEAK和MMP-9在急性ST段抬高型心肌梗死患者中的表達(dá)及其與預(yù)后的關(guān)系

段秋艷，杜秋紅，宋文玲，蘇嘉利，徐萍

（ 沈陽醫(yī)學(xué)院 1. 研究生院，沈陽 110034； 2. 附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科，沈陽 110002）

急性ST段抬高型心肌梗死 （ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI） 是心血管疾病死亡的主要原因之一。其大多數(shù)情況下是由薄帽纖維粥樣瘤破裂引起的，并且斑塊中含有促凝血物質(zhì)，暴露于循環(huán)血液引發(fā)血小板聚集、凝血酶生成和纖維蛋白沉積，最終導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血栓形成，冠狀動(dòng)脈血管持久完全閉塞，造成急性心肌梗死［1］。STEMI是心內(nèi)科急危重癥，病情兇險(xiǎn)且易被誤診，并且伴隨遠(yuǎn)期一系列并發(fā)癥的不可控性，嚴(yán)重威及生命。炎癥反應(yīng)在STEMI的各種損傷因素中起關(guān)鍵作用。已有研究顯示，可溶性腫瘤壞死因子樣凋亡弱誘導(dǎo)因子 （soluble tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis，sTWEAK） 是腫瘤壞死因子家族成員之一，在炎癥、過氧化損傷以及血栓形成等病理過程中可升高?；|(zhì)金屬蛋白酶-9 （matrix metalloproteinase-9，MMP-9） 是基質(zhì)金屬蛋白酶家族重要成員，研究［2］表明，MMP-9在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中表達(dá)，在不穩(wěn)定斑塊中顯著增加，在心肌梗死后幾分鐘內(nèi)MMP-9水平就會(huì)升高，并在心肌梗死1周內(nèi)保持增高的趨勢(shì)。本研究的目的是探討sTWEAK、MMP-9與STEMI發(fā)生、病情嚴(yán)重程度以及預(yù)后的關(guān)系，從而提高STMEI的檢出率，及時(shí)治療，改善遠(yuǎn)期預(yù)后。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

連續(xù)選擇2017年6月至2018年6月間于沈陽醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影術(shù)診斷明確的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者120例，其中STEMI組40例，不穩(wěn)定型心絞痛 （unstable angina pectoris，UAP） 組40例，穩(wěn)定型心絞痛 （stable angina pectoris，SAP） 組40例；選擇同期住院的經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影或冠狀動(dòng)脈CT確診的非冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者40例作為對(duì)照組。

入選標(biāo)準(zhǔn)： （1） STEMI的診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)歐洲心臟病學(xué)會(huì)2017版STEMI診斷和治療指南［3］； （2） UAP的診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)2016年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)《非ST段抬高急性冠狀動(dòng)脈綜合征診斷和治療指南》［4］； （3） SAP組入選患者均為勞力性心絞痛，但無靜息性心絞痛，所有患者造影至少有一支冠狀動(dòng)脈腔狹窄直徑≥70%，且運(yùn)動(dòng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)有心肌缺血證據(jù)； （4） 非冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影術(shù)或冠狀動(dòng)脈CT檢查后3支主要大血管狹窄或閉塞＜50%； （5） 本研究通過倫理協(xié)會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均知情并簽署同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)： （1） 患有自身免疫性疾病及使用免疫抑制劑； （2） 患有急慢性感染性疾??； （3） 患有惡性腫瘤； （4） 患有腎臟慢性疾病或損傷； （5） 患有凝血或溶血性疾病； （6） 患有外周血管疾病。

1.2 方法

所有患者入院后立即收集血液標(biāo)本。所有血液標(biāo)本用無菌管收集，2～8 ℃條件下3 000 r/min離心20 min，采用ELISA檢測(cè)sTWEAK及MMP-9濃度。試劑盒購自江蘇晶美生物有限公司。其余血液化驗(yàn)結(jié)果均來自本院化驗(yàn)室。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察所有患者血清sTWEAK及MMP-9濃度。通過定期門診隨診或電話隨訪，記錄患者出院后3個(gè)月內(nèi)主要不良心臟事件（major adverse cardiac event，MACE）的發(fā)生情況，包括梗死后心絞痛、心力衰竭、靶血管再次血運(yùn)重建、心源性休克或死亡等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 患者一般臨床資料的比較

各組患者的性別、年齡、血壓、血糖、血脂、吸煙史、腦卒中史等一般臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （均P ＞ 0.05），見表1。

2.2 血清sTWEAK和MMP-9水平比較

表1 各組患者一般臨床資料的比較Tab.1 Baseline data for each group

STEMI組患者的血清sTWEAK和MMP-9水平顯著高于UAP組、SAP組及對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P ＜ 0.05）。UAP組、SAP組和對(duì)照組3組比較，血清sTWEAK和MMP-9水平的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （均P ＞ 0.05）。見表2。

2.3 STEMI相關(guān)因素的logistic回歸分析

表2 各組血清sTWEAK和MMP-9水平比較Tab.2 Serum sTWEAK and MMP-9 levels in each group

對(duì)STEMI相關(guān)因素進(jìn)行l(wèi)ogistic 回歸分析，結(jié)果顯示sTWEAK、MMP-9均可能是STEMI的危險(xiǎn)因素 （P ＜ 0.05）。見表3。

2.4 sTWEAK濃度與MACE的關(guān)系

表3 STEMI相關(guān)因素的logistic回歸分析Tab.3 Logistic regression analysis of STEMI-related factors

對(duì)納入的120例冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者均隨訪觀察3個(gè)月。采用受試者操作特征 （receiver operator characteristic，ROC） 曲 線 （ROC曲 線下面積=0.897，P ＜ 0.05，截?cái)嘀?49.53 pg/mL，敏感度為0.86，特異度為0.79） 將sTWEAK濃度分為高水平組 （n = 49） 和低水平組 （n = 71）。不同sTWEAK水平的患者共發(fā)生MACE 14例，其中sTWEAK高水平組再發(fā)心絞痛8例，心肌梗死2例，心力衰竭1例，心源性死亡1例；sTWEAK低水平組再發(fā)心絞痛2例。sTWEAK高水平組和低水平組MACE發(fā)生率分別為24.49% （12/49） 和2.82% （2/71），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （χ2=13.214，P ＜ 0.05）。

2.5 MMP-9濃度與MACE的關(guān)系

對(duì)納入的120例冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者均隨訪觀察3個(gè)月。采用ROC曲線 （ROC曲線下面積=0.913，P ＜ 0.05，截?cái)嘀?557.62 μg/L，敏感度為0.85，特異度為0.87） 將MMP-9濃度分為高水平組 （n = 53） 和低水平組 （n = 67）。不同MMP-9水平的患者共發(fā)生MACE 13例，其中MMP-9高水平組再發(fā)心絞痛8例，心肌梗死1例，心力衰竭1例；MMP-9低水平組再發(fā)心絞痛2例，心肌梗死1例。MMP-9高水平組和低水平組MACE發(fā)生率分別為18.87% （10/53） 和4.48% （3/67），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （χ2=6.344，P ＜ 0.05）。

3 討論

冠狀動(dòng)脈疾病是嚴(yán)重危害人類健康的疾病，急性心肌梗死是人類心血管疾病死亡的主要原因之一［5］。炎癥反應(yīng)是心肌梗死早期的主要病理過程。研究［6］表明，炎性細(xì)胞因子可以擴(kuò)大梗死面積，并在心室重構(gòu)、心力衰竭的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。腫瘤壞死因子-α引起強(qiáng)烈的局部血管炎癥和內(nèi)皮依賴性血管舒張的嚴(yán)重抑制［7］。

sTWEAK作為腫瘤壞死因子中的一員，在心血管系統(tǒng)可表達(dá)于心肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，它通過自身受體成纖維細(xì)胞生長因子-誘導(dǎo)型14在人類動(dòng)脈粥樣硬化斑塊與血管細(xì)胞的不同區(qū)域中表達(dá)，參與細(xì)胞增殖、遷移、分化、凋亡和增加血管炎癥反應(yīng)等病理過程［8］。MMP-9的主要功能是降解細(xì)胞外基質(zhì)，在心血管系統(tǒng)中被中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞釋放，促進(jìn)基底膜的破裂，其蛋白水解酶活性分解斑塊纖維帽中的蛋白成分，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，也是發(fā)生STEMI的潛在危險(xiǎn)因素［9］。且MMP-9的表達(dá)與心肌受損程度相關(guān)，其對(duì)STEMI患者的不良預(yù)后有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值［10］。

本研究中，sTWEAK及MMP-9濃度在STEMI組中最高，顯著高于UAP組、SAP組和對(duì)照組，而UAP組、SAP組和對(duì)照組3組間的水平并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。已有研究［11］顯示，sTWEAK可作為標(biāo)志物診斷和判斷STEMI病情嚴(yán)重程度，但它在不同類型冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病中血濃度變化情況及病理機(jī)制不同，sTWEAK在STEMI患者中升高，入院時(shí)升高的sTWEAK 水平預(yù)示著STEMI患者短期預(yù)后不良且與住院時(shí)間的長短顯著相關(guān)，這一結(jié)果與本研究一致。ZHANG等［12］的研究也表明sTWEAK在STEMI患者中升高，在無臨床癥狀的動(dòng)脈粥樣硬化 、穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者血液中濃度較低。本研究中，STEMI組中sTWEAK及MMP-9濃度呈正相關(guān)，推測(cè)可能與以下方面有關(guān)：一方面，二者都是炎性細(xì)胞因子，參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成；另一方面，sTWEAK可從基因水平促進(jìn)MMP-9表達(dá)。logistic回歸分析顯示二者均可能是STEMI的危險(xiǎn)因素，說明sTWEAK和MMP-9可作為臨床表現(xiàn)前預(yù)測(cè)心血管風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)志物，與FERNANDEZ-LASO等［13］和段霄燕等［14］的研究結(jié)果一致。

通過隨訪研究發(fā)現(xiàn)，血清sTWEAK及MMP-9濃度與患者出院后MACE發(fā)生率可能呈正相關(guān)。ZHU等［15］在對(duì)入院時(shí)MMP-9水平對(duì)STEMI后接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的患者院內(nèi)死亡率的預(yù)測(cè)價(jià)值的調(diào)查中，得出較高的MMP-9水平是急性心肌梗死患者院內(nèi)死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子這一結(jié)論。SIM等［16］的研究也表明MMP-9可預(yù)測(cè)心血管死亡和心力衰竭。同時(shí)本研究表明，患者血液循環(huán)中sTWEAK、MMP-9水平對(duì)于預(yù)測(cè)患者的嚴(yán)重程度及預(yù)后有著重要作用。盡管臨床醫(yī)生已經(jīng)意識(shí)到炎癥對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展和血栓形成事件的重要性，但是并未關(guān)注用于治療動(dòng)脈粥樣硬化的靶向抗炎療法。未來希望臨床醫(yī)生可以為STEMI患者的診治提供新思路。本研究尚存在一些不足，如樣本量小，缺乏大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)試驗(yàn)結(jié)果，以及精確定義sTWEAK作為心肌梗死預(yù)后標(biāo)志物的潛在作用［17］。

綜上所述，入院時(shí)血清sTWEAK、MMP-9濃度對(duì)STEMI患者的嚴(yán)重程度分層和預(yù)后有預(yù)測(cè)意義，其濃度越高，病情越重，發(fā)生MACE的可能性越大，預(yù)后更差。