長(zhǎng)鏈非編碼RNA在原發(fā)性肝癌中的研究進(jìn)展

殷宏振 郭化磊 裴穎 晁旭 黃峰

[摘要] 肝細(xì)胞癌（HCC）是臨床最常見(jiàn)的原發(fā)性肝臟惡性腫瘤，我國(guó)HCC患病率在世界范圍內(nèi)較高。HCC的惡性程度高，治療困難，易復(fù)發(fā)，預(yù)后極差，因此，越來(lái)越多的研究集中于為HCC診斷、治療和預(yù)后評(píng)估尋找新的分子標(biāo)志物。長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）是非編碼RNA中的一種。表達(dá)失調(diào)的lncRNA其本身充當(dāng)癌基因或腫瘤抑制基因，參與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展。新近研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA表達(dá)失調(diào)參與了HCC的許多生物過(guò)程，本文主要總結(jié)梳理近年關(guān)于lncRNA在HCC腫瘤發(fā)生發(fā)展中作用的研究，為lncRNA用于HCC診斷、預(yù)后或作為治療靶點(diǎn)提供相應(yīng)理論依據(jù)。

[關(guān)鍵詞] 長(zhǎng)鏈非編碼RNA;原發(fā)性肝癌;分子標(biāo)志物;研究進(jìn)展

[中圖分類號(hào)] R735.7? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）07（b）-0034-05

Research progress of long noncoding RNA in primary liver cancer

YIN Hongzhen1*? ?GUO Hualei1*? ?PEI Ying1? ?CHAO Xu2? ?HUANG Feng3

1.The First Clinical Medical College， Shaanxi University of Chinese Medicine， Shaanxi Province， Xianyang? ?712000， China; 2.Basic Medical College， Shaanxi University of Chinese Medicine， Shaanxi Province， Xianyang? ?712000， China; 3.Department of Hepatology， Affiliated Hospital of Shaanxi University of Chinese Medicine， Shaanxi Province， Xianyang? ?712000， China

[Abstract] Hepatocellular carcinoma （HCC） is the most common primary liver cancer in clinic. The prevalence of HCC in China is higher around the world. HCC is highly malignant， difficult to treat， prone to recurrence， with poor prognosis. Therefore， more and more studies focus on finding new molecular markers for the diagnosis， treatment and prognosis evaluation of HCC. Long noncoding RNA （lncRNA） is one of the non-coding RNA. The imbalanced expression of lncRNA acts as oncogene or tumor suppressor gene and participates in the occurrence and development of malignant tumors. Recent studies have found that the imbalance of lncRNA expression is involved in many biological processes of HCC. This paper mainly summarizes recent studies on the role of lncRNA in the occurrence and development of HCC tumors， and provides theoretical basis for the use of lncRNA in the diagnosis， prognosis or treatment of HCC.

[Key words] Long noncoding RNA; Primary liver cancer; Molecular markers; Research progress

原發(fā)性肝癌（以下簡(jiǎn)稱“肝癌”）是指發(fā)生在肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管細(xì)胞的癌腫，主要包括肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）和來(lái)源于它們兩者的混合型等病理類型[1]。我國(guó)肝癌患病率在世界范圍內(nèi)較高，其發(fā)病率占世界發(fā)病率達(dá)40%[2]。肝癌的惡性程度高，治療困難，易復(fù)發(fā)，預(yù)后極差，其總體5年生存率為5%～9%[3]。早期識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)患者、尋找新型診斷肝癌生物標(biāo)志物及治療靶點(diǎn)、深入了解HCC的分子發(fā)病進(jìn)展機(jī)制便成為攻克肝癌的前提條件，但目前關(guān)于肝癌的惡性進(jìn)展機(jī)制尚未完全闡明，并且臨床上缺乏特異性肝癌生物標(biāo)志物。

近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）表達(dá)異常與腫瘤發(fā)生發(fā)展存在相關(guān)性，其在諸多惡性腫瘤的早期診斷和臨床治療上具有重要潛在價(jià)值。觀察發(fā)現(xiàn)lncRNA表達(dá)量與肝癌臨床病例相關(guān)指標(biāo)具有密切聯(lián)系，lncRNA的失調(diào)是新發(fā)現(xiàn)的一種腫瘤進(jìn)展作用機(jī)制[4]。本文就近期lncRNA在肝癌中的研究工作作一總結(jié)梳理，著重闡明lncRNA在肝癌診斷、治療及預(yù)后上的應(yīng)用及其表達(dá)失調(diào)導(dǎo)致肝癌惡性進(jìn)展的作用機(jī)制。

1 lncRNA概述

lncRNA是非編碼RNA中的一種，除此之外非編碼RNA還包括環(huán)狀RNA（circ RNA）和微小RNA（micro RNA），而lncRNA是指那些分子質(zhì)量超過(guò)200 bt的RNA，其不參與或很少參與蛋白質(zhì)編碼。最先此類RNA被研究人員誤認(rèn)為只有逆轉(zhuǎn)錄功能，而不參與具體其他功能，但是隨著國(guó)內(nèi)外研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)lncRNA具有調(diào)節(jié)激酶、誘變蛋白質(zhì)的功能;另外lncRNA可以發(fā)揮調(diào)節(jié)相鄰基因表達(dá)的作用，尤其是表現(xiàn)在調(diào)控下游基因或被上游基因調(diào)控，從而充當(dāng)癌基因或抑癌基因角色層面都具有重要作用。通過(guò)對(duì)不同類型惡性腫瘤中的大量研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA表達(dá)或多或少都存在失調(diào)的現(xiàn)象，這表明lncRNA在惡性腫瘤中可能發(fā)揮癌基因或抑癌基因的作用，并且lncRNA可能是癌癥診斷、治療和預(yù)后的潛在生物標(biāo)志物。大量文獻(xiàn)報(bào)道，lncRNA在乳腺癌、胃癌、肝細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌，和宮頸癌中都存在異常表達(dá)[5-7]，并且越來(lái)越多的證據(jù)表明lncRNA在肝癌發(fā)生發(fā)展及臨床預(yù)后過(guò)程中具有重要作用。

2 lncRNA扮演原癌基因角色

2.1 HULC

HULC位于6p24.3，全長(zhǎng)500 nt，是第一個(gè)在人類HCC標(biāo)本中觀測(cè)到的異常高表達(dá)的lncRNA。HULC可通過(guò)上調(diào)鞘氨醇激酶1（sphingosine kinase 1，SPHK1）進(jìn)而影響肝癌腫瘤血管生發(fā)速度，最終臨床表現(xiàn)為促使HCC不斷惡化[8]。相關(guān)試驗(yàn)證明HULC通過(guò)降低成熟15a來(lái)增加P62的表達(dá)，另外過(guò)量的HULC在轉(zhuǎn)錄水平上增加LC3的表達(dá)，然后通過(guò)Sirt1（脫乙酰酶）激活LC3，并提高自噬相關(guān)基因（becline-1）的表達(dá)而表現(xiàn)為加速肝癌細(xì)胞的惡性進(jìn)展。

2.2 lncRNA CCAT1

CCAT1位于染色體8q24.21上，Xiang等[9]通過(guò)基因敲除技術(shù)在2014年便證實(shí)CCAT1能夠調(diào)控c-Myc基因表達(dá)上調(diào)，表現(xiàn)為促進(jìn)腫瘤發(fā)生。CCAT1能夠抑制Let-7與靶基因完全或不完全互補(bǔ)結(jié)合，導(dǎo)致其內(nèi)生性c-Myc的下調(diào)，而促進(jìn)細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)移。CCAT1作用機(jī)制是通過(guò)作為分子海綿進(jìn)而與分子Let-7的內(nèi)源性靶基因HMGA2和c-myc結(jié)合，對(duì)抗分子Let-7對(duì)其靶基因的抑制作用，導(dǎo)致肝癌細(xì)胞的增殖和遷移增強(qiáng)。

2.3 lncRNA UCA1

UCA1定位于人染色體19p13.12，長(zhǎng)度達(dá)1439 nt。王海博等[10]通過(guò)體外培養(yǎng)肝癌HepG2細(xì)胞并染色lncRNA UCA1特異性hRNA質(zhì)粒，發(fā)現(xiàn)沉默lncRNA UCA1表達(dá)明顯抑制肝癌HepG2細(xì)胞的生長(zhǎng)，同時(shí)抑制肝癌細(xì)胞侵襲和遷移。這與臨床報(bào)道的lncRNA UCA1促進(jìn)金屬蛋白酶MMP-9合成，進(jìn)而降解正常細(xì)胞外基質(zhì)，從而變現(xiàn)為加速腫瘤浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移過(guò)程的結(jié)果不謀而合。除此之外，Xiao等[11]發(fā)現(xiàn)UCA1也可通過(guò)吸附miR-203激活轉(zhuǎn)錄因子Snail2的表達(dá)，從而促進(jìn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）過(guò)程，進(jìn)而促進(jìn)HCC細(xì)胞增殖。

2.4 lncRNA HNF1A-AS1

HNF1A-AS1定位于人染色體12q24.31，全長(zhǎng)2455 nt。Liu等[12]研究證實(shí)腫瘤組織內(nèi)高表達(dá)的HNF1A-AS1與腫瘤大小、癌組織分化程度及TNM分期密切相關(guān)。該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)外源性沉默HNF1A-AS1的表達(dá)在饑餓條件下能夠顯著降低LC3BII/LC3BI的比例，并促進(jìn)p62的表達(dá)，利用共聚焦顯微鏡觀察到自噬體的形成受到明顯抑制。此外，HNF1A-AS1還可以作為內(nèi)源競(jìng)爭(zhēng)性海綿吸附miR-30b，miR-30b在肝癌中可以阻斷饑餓條件下的腫瘤細(xì)胞發(fā)生自噬，由此可見(jiàn)HNF1A-AS1間接充當(dāng)原癌基因角色。

2.5 LINC-ITGB1

有研究發(fā)現(xiàn)血清LINC-ITGB1水平與腫瘤大小和遠(yuǎn)處腫瘤轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。后通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明LINC-ITGB1過(guò)表達(dá)促進(jìn)HCC細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，以及ROCK1的表達(dá);ROCK1抑制劑能夠降低LINC-ITGB1過(guò)表達(dá)對(duì)細(xì)胞增殖、遷移和侵襲的影響。由此看出，lncRNA LINC-ITGB1可通過(guò)上調(diào)ROCK1促進(jìn)HCC細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。Hu等[13]認(rèn)為ITGB1能否通過(guò)EMT化或者去EMT化過(guò)程參與腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移過(guò)程但其具體作用機(jī)制尚待研究。

2.6 其他lncRNA

除了上述幾種lncRNA，還有許多肝癌相關(guān)性lncRNA已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)：①lncRNA GIHCG通過(guò)上調(diào)miR-200b/a/429啟動(dòng)子區(qū)域組蛋白H3K27甲基化水平，進(jìn)而沉默miR-200b/a/429表達(dá)，促進(jìn)HCC細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。②Chen等[14]發(fā)現(xiàn)NR027113在HCC組織樣品中顯著上調(diào)，認(rèn)為可通過(guò)PTEN/PI3K/AKT信號(hào)通路促進(jìn)HCC的增殖、侵襲，可能成為未來(lái)HCC治療的潛在治療靶點(diǎn)。③HCCL5促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)、G1/S轉(zhuǎn)換、侵襲和轉(zhuǎn)移，此外，HCCL5在TGF-β1誘導(dǎo)的經(jīng)典上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）模型中上調(diào)，并且該lncRNA通過(guò)上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子Snail、Slug、ZEB1和Twist1的表達(dá)反過(guò)來(lái)加速EMT表型[15]。

3 lncRNA扮演抑癌基因角色

3.1 CASC2

CASC2定位于人類基因組10號(hào)染色體上，過(guò)表達(dá)CASC2可明顯地抑制MHCC-97H細(xì)胞的遷移和轉(zhuǎn)移能力;相反，沉默CASC2可明顯促進(jìn)Hep-3B細(xì)胞的遷移和轉(zhuǎn)移能力。Palmieri等[16]研究證實(shí)CASC2能抑制肝癌細(xì)胞的上皮-間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變，達(dá)到抑制肝癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲的目的，并通過(guò)抑制MAPK信號(hào)通路而促進(jìn)肝癌細(xì)胞凋亡。

3.2 lncRNA FER1L4

研究發(fā)現(xiàn)FER1L4過(guò)表達(dá)明顯減弱細(xì)胞增殖、遷移和侵襲。Pu等[17]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)FER1L4對(duì)PI3K/AKT信號(hào)通路活化產(chǎn)生影響，證實(shí)了PI3K/AKT信號(hào)通路參與介導(dǎo)FER1L4在HCC細(xì)胞中的進(jìn)展調(diào)節(jié)作用。我們課題組發(fā)現(xiàn)炎癥小體NLRP3在肝癌細(xì)胞中基本不表達(dá)。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)FER1L4過(guò)表達(dá)明顯減弱細(xì)胞增殖、遷移和侵襲，通過(guò)預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果推測(cè)lncRNA FER1L4可能介導(dǎo)PI3K/AKT信號(hào)通路，促進(jìn)肝癌細(xì)胞焦亡。

3.3 lncRNA OGFRP1

lncRNA OGFRP1的下調(diào)明顯抑制Hep3B細(xì)胞的增殖（P < 0.05）。研究發(fā)現(xiàn)它可下調(diào)EMT的Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路使其失活，進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)lnc-RNA OGFRP1敲低對(duì)Hep3B的抑制作用是由AKT/mTOR信號(hào)通路介導(dǎo)的，而AKT信號(hào)激活因子IGF-1可以拯救細(xì)胞表型，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明敲低lncRNA OGFRP1后則不影響HepG2細(xì)胞中的細(xì)胞增殖、遷移和侵襲[18]。

3.4 lncRNA 00607

HCC腫瘤中l(wèi)ncRNA 00607的表達(dá)水平與匹配的正常肝組織相比明顯較低，并且其低表達(dá)顯示HCC的預(yù)后較差。其機(jī)制通過(guò)lncRNA 00607與p65啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合來(lái)抑制p65轉(zhuǎn)錄，因此有助于增加HCC中的p53水平。Sun團(tuán)隊(duì)[19]認(rèn)為T(mén)NF-α/IL-6-lncRNA 00607-NF-κB p65/p53信號(hào)軸是一種癌癥治療中的新途徑。

3.5 lncRNA TUSC7

lncRNA TUSC7在HCC組織中的表達(dá)顯著降低，低表達(dá)的TUSC7有較差的存活率。TUSC7主要通過(guò)海綿吸附競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR-10a抑制HCC細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移和上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，另外發(fā)現(xiàn)通過(guò)MiR-10a可以影響NLRP3升高發(fā)揮出促進(jìn)癌細(xì)胞焦亡的作用。細(xì)胞焦亡是新發(fā)現(xiàn)的一種細(xì)胞程序性死亡方式，目前關(guān)于lncRNA與肝癌細(xì)胞焦亡的研究資料較少，是一個(gè)新興的熱點(diǎn)話題與方向。

3.6 其他lncRNA

①研究證明FOXN3-AS2高表達(dá)可顯著抑制肝癌細(xì)胞的增殖能力（P < 0.05）和侵襲作用（P < 0.05），其機(jī)制可能是調(diào)控miR-34a-Sn及KLF4基因的表達(dá)而呈現(xiàn)出抑制肝癌HepG2細(xì)胞的增殖和侵襲[20]。②DGCR5的過(guò)表達(dá)能夠抑制HepG2和SNU-449細(xì)胞中HCC的生長(zhǎng)、遷移和侵襲能力，其機(jī)制是DGCR5上調(diào)通過(guò)抑制β-連環(huán)蛋白，細(xì)胞周期蛋白D1和增加GSK-3β水平來(lái)滅活Wnt信號(hào)傳導(dǎo)途徑。③TSLNC8的表達(dá)與腫瘤大小、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、腫瘤、淋巴結(jié)和轉(zhuǎn)移分期呈負(fù)相關(guān)，其機(jī)制是TSLNC8在HCC中誘導(dǎo)IL-6/STAT3通路失活，發(fā)揮抑癌作用[21]。

4 肝癌早期預(yù)防、診療、預(yù)后具有顯著意義

4.1 lncRNA GAS5

lncRNA GAS5基因位于1q25.2，全長(zhǎng)651個(gè)核苷酸，具有抑制腫瘤生長(zhǎng)、增殖的作用。Wang等[22]通過(guò)追蹤調(diào)查發(fā)現(xiàn)lncRNA GAS5的低表達(dá)和肝癌患者的腫瘤數(shù)量、大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及患者5年生存率等具有明顯相關(guān)性。另外，研究發(fā)現(xiàn)GAS5在肝癌分泌的外泌體中呈現(xiàn)富集，這提示我們可以將其作為判斷肝癌預(yù)后的一個(gè)指標(biāo)。

4.2 lncRNA-AK125512

lncRNA-AK125512位于人類1號(hào)染色體q41區(qū)段，有報(bào)道稱肝癌組織中l(wèi)ncRNA-AK125512表達(dá)量明顯低于癌旁正常肝組織，蔡杰等[23]通過(guò)大數(shù)據(jù)臨床研究發(fā)現(xiàn)肝癌組織中l(wèi)ncRNA-AK125512較低表達(dá)者與其肝癌分化分級(jí)、體內(nèi)血AFP數(shù)值呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)。以上證據(jù)表明lncRNA-AK125512有可能成為肝癌惡性進(jìn)展或其預(yù)后的一個(gè)新型潛在標(biāo)志物。

4.3 EHHADH-AS1

研究發(fā)現(xiàn)EHHADH-AS1能夠抑制肝癌組織的細(xì)胞周期，能正向調(diào)節(jié)肝細(xì)胞代謝和ATP生成，參與一些藥物的代謝和外排，而負(fù)向調(diào)控肝癌細(xì)胞的增殖和遷移。也有研究表明，EHHADH-AS1通過(guò)抑制肝癌細(xì)胞的DNA復(fù)制和細(xì)胞周期發(fā)揮抗癌作用，這有望成為原發(fā)性肝細(xì)胞癌新的診療指標(biāo)。

4.4 HOTAIR

HOTAIR位于染色體12q13.13。有學(xué)者認(rèn)為HOTAIR可能通過(guò)與細(xì)胞黏附、細(xì)胞外基質(zhì)-受體相互作用等相關(guān)途徑參與HCC轉(zhuǎn)移進(jìn)展，并且有可能在將來(lái)成為獨(dú)立的治療靶標(biāo)。Yang團(tuán)隊(duì)[24]同樣認(rèn)為HCC組織中HOTAIR高表達(dá)可作為HCC復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)后因素[風(fēng)險(xiǎn)比（HR）=3.564，P = 0.001]。

4.5 lnc-PCDH9-13：1

唾液lnc-PCDH9-13：1是一種有前途的非侵入性和理想的HCC生物標(biāo)志物。HCC患者的HCC組織與健康對(duì)照組和幾種良性肝病組織相比，血漿和唾液中Lnc-PCDH9-13：1顯著升高，治愈性肝切除術(shù)后其水平顯著降低，但如果發(fā)生HCC復(fù)發(fā)則會(huì)再次顯著升高[25]。因此，唾液Lnc-PCDH9-13：1是早期HCC的理想生物標(biāo)志物，唾液Lnc-PCDH9-13：1在檢測(cè)HCC中的特異性和敏感性可能優(yōu)于目前已建立的HCC甲胎蛋白（AFP）生物標(biāo)志物。

4.6 其他lncRNA

①Sun等[26]已證實(shí)lncRNA Sox2ot的敲低下調(diào)Twist1和N-cadherin的mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)，但上調(diào)MHCC97H和SMCC-7721細(xì)胞中的E-鈣黏蛋白表達(dá)水平。②研究發(fā)現(xiàn)RP11-466I1.1在HCC組織（P < 0.01）和血清（P < 0.05）中上調(diào)，尤其在組織學(xué)分級(jí)差（P < 0.01）和不完全腫瘤囊（P < 0.01）的HCC組織中上調(diào)更加明顯[27]。③研究發(fā)現(xiàn)HCC患者血清LRB1水平顯著升高，血清LRB1水平與AFP表達(dá)、腫瘤大小、腫瘤分期（腫瘤-淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或巴塞羅那臨床肝癌分期）和靜脈侵襲呈正相關(guān)，LRB1可作為HCC進(jìn)展中的重要調(diào)節(jié)因子，LRB1可被認(rèn)為是診斷和預(yù)測(cè)HCC預(yù)后的新型生物標(biāo)志物。

5 總結(jié)

目前肝癌治療措施有限，病死率高，復(fù)發(fā)率高，探尋肝癌早期診療標(biāo)志物成為迫在眉睫的任務(wù)。lncRNA是目前生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的熱點(diǎn)問(wèn)題之一，lncRNA的研究興起推動(dòng)了腫瘤研究的新進(jìn)展。

本文介紹了部分不同lncRNA在肝癌發(fā)生發(fā)展中或扮演抑癌基因角色，或扮演癌基因角色及其部分lncRNA在腫瘤進(jìn)展中的具體作用機(jī)制，詳細(xì)探討了不同lncRNA作用機(jī)制，為今后肝癌的早期預(yù)防、診斷提供了新的潛在分子標(biāo)志物，為利用lncRNA進(jìn)行分子靶向治療HCC提供了理論依據(jù)及治療靶點(diǎn)。lncRNA為肝癌臨床診治提供新的開(kāi)創(chuàng)性思路。

然而，人類對(duì)于lncRNA的認(rèn)識(shí)才剛剛起步，在lncRNA研究領(lǐng)域，目前尚無(wú)統(tǒng)一的命名原則，針對(duì)lncRNA的研究多數(shù)還停留在發(fā)現(xiàn)和尋找疾病相關(guān)性lncRNA的階段，lncRNA的種類多、作用多種多樣，且其分子調(diào)控機(jī)制復(fù)雜，對(duì)于lncRNA在生物學(xué)過(guò)程中起到具體作用的研究還非常少，絕大多數(shù)種類功能尚未闡明。總之，相關(guān)lncRNA在肝癌的診療中擁有更加廣闊的前景，因此我們需要進(jìn)一步研究lncRNA在肝癌中表達(dá)失調(diào)的潛在分子機(jī)制，從而最大化挖掘lncRNA在肝癌中的臨床潛在應(yīng)用價(jià)值。尤其是在細(xì)胞焦亡這一新型細(xì)胞程序性死亡方式領(lǐng)域，進(jìn)一步探討lncRNA在肝癌細(xì)胞焦亡中的機(jī)制，是我們下一步的研究方向。

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