精神分裂癥住院病人應(yīng)用阿立哌唑致錐體外系癥狀的影響因素

曹娟，黃書才，戴媛媛，蔡昌群，宋傳福，夏仲

阿立哌唑?qū)俚诙咕癫∷幬?，是目前臨床上治療精神分裂癥的一線藥物之一。與其它抗精神病藥物的作用機(jī)制不同，阿立哌唑可以部分激動多巴胺（DA）D2受體和5-羥色胺（5-HT）1A受體，又被稱作DA系統(tǒng)穩(wěn)定劑［1-2］。臨床研究表明阿立哌唑不但對精神病性癥狀具有較好的療效，而且很少引起錐體外系癥狀（EPS）［3-6］。美國FDA批準(zhǔn)的阿立哌唑的藥物說明書中指出短期安慰劑對照試驗中，阿立哌唑治療者報道的EPS發(fā)生率為6%，而安慰劑為6%，沒有顯示出阿立哌唑和安慰劑之間存在差異［3］。但是在臨床實(shí)踐當(dāng)中，我們發(fā)現(xiàn)阿立哌唑所致的EPS并不少見。因此本研究采用回顧性研究的方法，對精神分裂癥病人臨床治療中阿立哌唑所致EPS的發(fā)生率及影響因素作如下探討。

1 資料與方法

1.1一般資料以2014年3月至2018年12月于蕪湖市第四人民醫(yī)院住院治療的精神分裂癥病人作為研究對象。共納入309例（男性125例，女性184例）病人的資料進(jìn)行研究分析。病人接受治療前已簽署知情同意書，本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)（1）病人符合《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》第5版（DSM-5）中精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）18～65歲；（3）住院期間單獨(dú)服用阿立哌唑治療；（4）病人資料中病史及病程記錄詳細(xì)且有副反應(yīng)量表（TESS）評估。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)（1）在服用阿立哌唑前就已經(jīng)存在EPS；（2）病人在EPS出現(xiàn)前合并使用其他抗精神病藥物、抗抑郁、心境穩(wěn)定劑、苯二氮 類藥物及抗膽堿能藥物；（3）病人存在明確的心血管、內(nèi)分泌及神經(jīng)系統(tǒng)軀體疾病史。

1.4包含癥狀本研究中EPS的包含癥狀有（1）急性肌張力障礙；（2）靜坐不能；（3）類帕金森綜合征；（4）遲發(fā)型運(yùn)動障礙。本研究中發(fā)生EPS的評判標(biāo)準(zhǔn)：（1）病程記錄中具有明確的EPS癥狀和體征記錄；（2）TESS量表神經(jīng)系統(tǒng)及第33項評分在輕度以上。

1.5方法首先篩查單獨(dú)服用阿立哌唑治療的精神分裂癥病人的病歷資料，查閱病人入院記錄中一般人口學(xué)資料、現(xiàn)病史、既往史、體格檢查、首日TESS評估情況及三級查房診斷。根據(jù)入排標(biāo)準(zhǔn)，評估納入病人病歷資料中的一般人口學(xué)特征、臨床特征及用藥情況等，如性別、年齡、體質(zhì)量、精神分裂癥總病程及是否首發(fā)、用藥時間、藥物劑量、藥物廠家及住院時長等。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 20.0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。部分定量資料不符合正態(tài)分布，故進(jìn)行Mann-Whiteny U非參數(shù)檢驗，其它正態(tài)資料采用兩獨(dú)立樣本的t檢驗。定性資料進(jìn)行χ2檢驗，二分類logistic回歸分析比較EPS與其影響因素之間的關(guān)系。均采用雙側(cè)檢驗，檢驗水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1EPS發(fā)生率309例單獨(dú)服用阿立哌唑的精神分裂癥病人的最短住院時間為23 d，最長住院時間為68月，其中有55例出現(xiàn)EPS，EPS的發(fā)生率為17.80%，女性病人發(fā)生率為15.76%（29/184），男性病人發(fā)生率為20.8%（26/125）。其中，38例病人出現(xiàn)類帕金森綜合征，16例病人出現(xiàn)靜坐不能，1例病人出現(xiàn)急性肌張力障礙，并未發(fā)現(xiàn)住院期間出現(xiàn)遲發(fā)型運(yùn)動障礙的病人。

2.2出現(xiàn)EPS病人的臨床特征分析精神分裂癥病人單獨(dú)服用阿立哌唑后EPS發(fā)生率性別差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但男性病人出現(xiàn)EPS時的服藥劑量（22.77±5.04）mg顯著高于女性病人出現(xiàn)EPS時的服藥劑量（17.17±3.79）mg（Z=3.12，P＜0.01）。

出現(xiàn)EPS的病人的年齡及病程要顯著低于未出現(xiàn)EPS的病人（P＜0.05）；出現(xiàn)EPS病人的最大服藥劑量及每公斤體質(zhì)量最大服藥劑量要顯著高于未出現(xiàn)EPS的病人（P＜0.05）；在初始服藥劑量方面，出現(xiàn)EPS病人組與未出現(xiàn)EPS病人組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.3出現(xiàn)EPS的季節(jié)性差異分析將病人的服藥時間根據(jù)月份及當(dāng)時的氣溫記錄劃分為春、夏、秋、冬四季，結(jié)果發(fā)現(xiàn)夏季服藥病人EPS的發(fā)生率顯著高于其它3個季節(jié)。見表2。

表2 單獨(dú)服用阿立哌唑治療的精神分裂癥病人309例不同季節(jié)錐體外系癥狀（EPS）發(fā)生率比較/例

2.4EPS相關(guān)影響因素的logistic回歸分析對EPS相關(guān)影響因素進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析，采用向前條件法，因變量為年齡、既往是否服用抗精神病藥物、最大服藥劑量、每公斤體質(zhì)量服藥劑量、開始服用阿立哌唑時的病程。α入=0.05，α出=0.10。logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，年齡及既往服用抗精神病藥物與EPS的發(fā)生呈顯著的負(fù)相關(guān)性（OR=0.953，P＜0.01；OR=0.279，P＜0.01）。而最大服藥劑量與每公斤體質(zhì)量服藥劑量與EPS的發(fā)生呈顯著的正相關(guān)性，即最大服藥劑量越大、每公斤體質(zhì)量服藥劑量越大，出現(xiàn)EPS的風(fēng)險越大（分別為：OR=1.114，P＜0.05；OR=3.875，P＜0.05）；同時與其它3個季節(jié)相比，夏季服藥出現(xiàn)EPS的風(fēng)險性也顯著增高（P＜0.05）。見表3。

表3 單獨(dú)服用阿立哌唑的精神分裂癥病人309例中發(fā)生錐體外系癥狀（EPS）55例的相關(guān)影響因素logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

臨床上，阿立哌唑因可以較好改善病人精神癥狀和認(rèn)知功能，且較少引起EPS而被視為治療精神分裂癥較為理想的藥物之一［7］。有研究指出阿立哌唑較少產(chǎn)生EPS，在短期安慰劑對照試驗中，阿立哌唑治療報道的EPS發(fā)生率僅為6%，遠(yuǎn)低于利培酮等其他多巴胺受體拮抗劑，與安慰劑相當(dāng)［3］。其原因可能在于黑質(zhì)-紋狀體通路中，阿立哌唑阻斷突觸前膜5-HT2A受體所介導(dǎo)的多巴胺脫抑制釋放現(xiàn)象并不明顯［8］，同時也有文獻(xiàn)指出只有當(dāng)95%以上的紋狀體D2受體被阿立哌唑占據(jù)時才可能會發(fā)生EPS，而其它抗精神病藥與80%左右的紋狀體D2受體結(jié)合時便可能會誘發(fā)EPS［9］。但是本課題組發(fā)現(xiàn)阿立哌唑所致EPS在臨床上并不少見，并且國內(nèi)外相關(guān)研究數(shù)據(jù)表明阿立哌唑所致EPS的發(fā)生率為15.8%～36.7%［10-13］。但是上述研究的樣本量較?。ㄐ∮?00例），得到的EPS發(fā)生率差別較大，并且少有研究對出現(xiàn)EPS的影響因素進(jìn)行分析。因此本研究采用回顧性研究的方法，對較大樣本（309例）進(jìn)行了分析研究，發(fā)現(xiàn)EPS的發(fā)生率為17.80%，與國內(nèi)兩項相關(guān)研究得出的結(jié)果較為接近［10-11］。

表1 單獨(dú)服用阿立哌唑治療的精神分裂癥病人發(fā)生錐體外系癥狀（EPS）組與非EPS組一般臨床特征分析

與相關(guān)研究的結(jié)果相吻合［10］，本研究分析發(fā)現(xiàn)單獨(dú)服用阿立哌唑的精神分裂癥病人EPS發(fā)生率在性別上差異無統(tǒng)計學(xué)意義（男性20.8%比女性15.76%），但是需要注意的是男性病人出現(xiàn)EPS時的服藥劑量顯著高于女性病人，因此，尚不能明確同等劑量下EPS發(fā)生率的性別差異。本研究還發(fā)現(xiàn)年齡及既往服用其它抗精神病藥物可能是阿立哌唑所致EPS發(fā)生的一種保護(hù)性因素，這可以理解為病人年齡越大，則病程越長，既往服用其它抗精神病藥物的可能性越大，因此包括黒質(zhì)-紋狀體在內(nèi)的腦區(qū)DA受體的敏感性下降，產(chǎn)生耐受現(xiàn)象［14-15］，因此更不容易出現(xiàn)EPS。但是應(yīng)該注意，病人年齡大并不能完全代表其病程長，同時存在病人首發(fā)年齡較大的可能性，該類病人往往服藥預(yù)后較好，服藥劑量也相對較小，因此產(chǎn)生副作用的風(fēng)險相對減小。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)阿立哌唑所致EPS與藥物劑量有關(guān)：EPS病人組的最大服藥劑量及每公斤體質(zhì)量服藥劑量均顯著高于未出現(xiàn)EPS病人組，但是logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)每公斤體質(zhì)量服藥劑量可能與EPS的發(fā)生更具相關(guān)性。這也提示在臨床用藥時，我們應(yīng)該嚴(yán)格遵循個體化原則，通過體質(zhì)量、年齡、性別等因素綜合考慮給藥劑量可能會更加有效地規(guī)避藥物不良反應(yīng)。

此外，本研究的另外一項有意義的發(fā)現(xiàn)為夏季服用阿立哌唑的病人EPS的發(fā)生率顯著高于其它三個季節(jié)，出現(xiàn)這種現(xiàn)象可能有兩方面的原因，首先由于夏季氣溫較高，病人水分消耗增多，且多數(shù)精神分裂癥病人受癥狀或藥物的影響而水分?jǐn)z入較少，從而導(dǎo)致血容量減少，體內(nèi)血藥濃度相對升高；其次，阿立哌唑主要經(jīng)細(xì)胞色素P450酶的N-脫烷基化、羥基化及脫氫作用在肝臟內(nèi)代謝，而有研究則表明細(xì)胞色素P450酶參與了體溫調(diào)節(jié)的過程，依賴于細(xì)胞色素P450酶的單氧化酶參與了內(nèi)源性解熱過程來維持體溫的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)［16-17］。因此夏季可能由于體溫調(diào)節(jié)而使參與藥物代謝的細(xì)胞色素P450酶相對減少，進(jìn)而減慢藥物代謝速度，最后導(dǎo)致血藥濃度相對升高。血藥濃度的相對升高則會增加EPS等不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險。因此，本研究提示阿立哌唑的夏季給藥，需謹(jǐn)慎加量，緩慢滴定，定期監(jiān)測阿立哌唑血藥濃度，密切注意觀察病人相關(guān)表現(xiàn)，以降低EPS發(fā)生的可能性。

當(dāng)然本研究也存在局限之處，首先本研究為回顧性研究，盡管選擇病例客觀描述或數(shù)據(jù)作為研究資料，但是病程時長等數(shù)據(jù)仍可能存在一定回憶偏差；同時所有病例資料均取自同一精神病?？漆t(yī)院，樣本的采集可能存在一定的地域性偏倚。