來曲唑與地塞米松聯(lián)合治療多囊卵巢綜合征的療效及對(duì)血清單核細(xì)胞趨化蛋白-1、抗苗勒管激素水平的影響

殷科，劉云，黃璐，王靜蓮，陳圓圓，朱云龍，趙紹杰

多囊卵巢綜合征（PCOS）是引起不孕不育的主要原因之一，PCOS病人會(huì)出現(xiàn)內(nèi)分泌紊亂，特別是胰島素抵抗的存在以及黃體生成素、卵泡雌激素（FSH）存在顯著異常［1-2］。來曲唑作為新一代芳香化酶抑制劑，可通過抑制芳香化酶生物活性調(diào)節(jié)雌激素水平治療PCOS，最新的研究結(jié)果顯示來曲唑?qū)τ赑COS具有較好的效果［3］。最新有研究發(fā)現(xiàn)地塞米松的聯(lián)合使用可以促進(jìn)排卵，提高受孕率［4］。單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）具有趨化單核細(xì)胞的作用，會(huì)誘發(fā)炎癥反應(yīng)和促進(jìn)胰島素抵抗［5］?？姑缋展芗に兀ˋnti Miillerian Hormone，AMH）是一種新發(fā)現(xiàn)的隸屬于TGF-β家族，與PCOS密切相關(guān)［6］。因此本研究通過前瞻性方法，探究來曲唑與地塞米松聯(lián)合治療PCOS的臨床觀察及對(duì)血清MCP-1、AMH水平的影響，為臨床更好的治療PCOS提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇2017年3月至2018年3月無錫市婦幼保健院PCOS病人90例，年齡范圍為27～35歲，按入院時(shí)間區(qū)組隨機(jī)化，分為兩組，兩組一般資料經(jīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

本次研究已經(jīng)過無錫市婦幼保健院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（201500082）。

表1 兩組多囊卵巢綜合征90例一般資料比較/±s

表1 兩組多囊卵巢綜合征90例一般資料比較/±s

組別對(duì)照組治療組t值P值例數(shù)45 45年齡/（歲）29.85±2.27 29.09±2.38 1.550 0.125體質(zhì)量指數(shù)/（kg/m2）23.93±2.03 23.58±2.13 0.798 0.427胰島素抵抗指數(shù)2.35±0.63 2.40±0.64 0.373 0.710

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］；（2）年齡范圍為25～35歲；（3）簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)等內(nèi)分泌疾?。唬?）合并生殖系統(tǒng)畸形；（3）男方不育；（4）入組前的3個(gè)月內(nèi)服用過激素類藥物或影響內(nèi)分泌的藥物。

1.3方法對(duì)照組病人在月經(jīng)周期第5天口服來曲唑（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)170328KC），每次2.5 mg，每日1次，服5 d。

治療組在月經(jīng)后的第1天起口服地塞米松（上海上藥信誼藥廠有限公司，生產(chǎn)批號(hào)015180207）每次0.75 mg，每日1次，排卵后停止服用。來曲唑，每次2.5 mg，每日1次，連續(xù)治療5 d。

兩組病人均進(jìn)行相關(guān)飲食護(hù)理，在月經(jīng)周期第10天檢查，根據(jù)具體的情況使用雌二醇促進(jìn)子宮內(nèi)膜厚度大于8 mm。

1.4評(píng)價(jià)指標(biāo)與方法（1）雌激素水平，使用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)每例病人外周靜脈血清中黃體生成素及睪酮水平；（2）促排卵效果比較：檢測(cè)兩組的成熟卵泡、單卵泡發(fā)生情況、雌二醇用量；（3）妊娠情況：隨訪至2018年11月，通過電話提醒到院隨訪的方式隨訪每組病人的妊娠率以及早期流產(chǎn)率；（4）血清MCP-1、AMH水平：使用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)每例病人外周血清中MCP-1、AMH水平，試劑盒購(gòu)買于武漢華美；（5）不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)每例病人治療期間頭痛、乳房脹痛以及胃腸道反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法SPSS 19.0軟件被用于統(tǒng)計(jì)。計(jì)數(shù)資料用例（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料用±s表示，組間不同時(shí)間點(diǎn)的比較使用成組t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后數(shù)據(jù)取差值，然后進(jìn)行配對(duì)t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組激素水平比較經(jīng)過治療后兩組的黃體生成素和睪酮均顯著降低，治療后治療組的血清黃體生成素和睪酮水平均顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組多囊卵巢綜合征90例激素水平比較/±s

表2 兩組多囊卵巢綜合征90例激素水平比較/±s

組別對(duì)照組治療前治療后差值配對(duì)t，P值治療組治療前治療后差值配對(duì)t，P值兩組間治療前t，P值治療后t，P值例數(shù)45 45黃體生成素/（IU/L）11.06±1.83 8.24±1.45-2.82±2.36 8.021，0.000 10.87±1.79 5.82±1.48-5.05±2.26 14.991，0.000 0.498，0.620 7.835，0.000睪酮/（ng/dL）72.37±6.31 56.93±5.83-15.44±7.32 14.151，0.000 71.77±6.29 48.33±5.21-23.44±12.86 12.234，0.000 0.718，0.475 7.738，0.000

2.2兩組促排卵效果比較治療組的雌二醇用量顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），而成熟卵泡個(gè)數(shù)以及最大卵泡直徑均顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組多囊卵巢綜合征90例促排卵情況比較/±s

表3 兩組多囊卵巢綜合征90例促排卵情況比較/±s

組別對(duì)照組治療組t值P值例數(shù)45 45雌二醇用量/mg 9.83±2.87 5.64±1.89 8.179 0.000成熟卵泡/個(gè)1.28±0.30 2.05±0.53 8.418 0.000最大卵泡直徑/mm 18.04±2.05 22.75±2.46 9.867 0.000

2.3兩組妊娠情況比較治療組的妊娠率均顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），兩組早期流產(chǎn)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組多囊卵巢綜合征90例妊娠情況比較/例（%）

2.4兩組血清MCP-1、AMH水平比較治療前兩組血清MCP-1、AMH水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后均顯著降低，治療組的MCP-1、AMH水平均顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），見表5。

表5 兩組多囊卵巢綜合征90例血清MCP-1、AMH水平比較/± s

表5 兩組多囊卵巢綜合征90例血清MCP-1、AMH水平比較/± s

組別對(duì)照組治療前治療后差值配對(duì)t，P值治療組治療前治療后差值配對(duì)t，P值兩組間治療前t，P值治療后t，P值例數(shù)45 45 MCP-1/（pg/mL）312.64±39.53 245.31±33.83-67.33±56.75 7.962，0.000 313.84±40.21 187.53±29.66-126.31±78.43 10.801，0.000 0.143，0.887 8.615，0.000 AMH/（nmol/L）6.53±0.84 4.93±0.72-1.60±1.72 6.471，0.000 6.47±0.79 3.85±0.67-2.62±1.46 12.042，0.000 0.349，0.728 7.312，0.000

2.5兩組不良反應(yīng)比較治療組和對(duì)照組分別有6例和4例出現(xiàn)乳房脹痛、頭痛和胃腸道反應(yīng)，但癥狀均較輕，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.450，P=0.502）。

3 討論

在育齡婦女中PCOS發(fā)病率可高達(dá)5%～10%。PCOS病人臨床多表現(xiàn)為多毛、肥胖及不孕，PCOS是導(dǎo)致其不孕的之主要原因，給病人及其家庭帶來極大痛苦。目前PCOS的發(fā)病機(jī)制尚不明確，主流學(xué)說包括兩類，其一是PCOS遺傳學(xué)理論，細(xì)胞遺傳學(xué)研究結(jié)果顯示PCOS可能為X連鎖隱性遺傳、常染色體顯性遺傳或多基因遺傳方式。另一種理論為非遺傳學(xué)理論，認(rèn)為孕期內(nèi)的子宮內(nèi)激素微環(huán)境失調(diào)導(dǎo)致，但目前尚未證實(shí)PCOS是由某個(gè)基因位點(diǎn)或某個(gè)基因突變所導(dǎo)致［8］。

來曲唑是新一代非甾體類芳香化酶抑制劑，不但能有效抑制酶活性，減少雄性激素轉(zhuǎn)化為雌激素，還可以通過阻斷下丘腦-垂體負(fù)反饋上調(diào)垂體促性腺激素水平，從而促進(jìn)排卵［9］。地塞米松作為一種腎皮質(zhì)激素可抑制雄激素的水平，并抑制卵泡環(huán)境中的雌激素，促進(jìn)排卵［10］。本次研究結(jié)果顯示聯(lián)合地塞米松可更顯著的調(diào)節(jié)黃體生成素和睪酮的水平，并且治療組的雌二醇用量顯著低于對(duì)照組，而成熟卵泡個(gè)數(shù)以及最大卵泡直徑均顯著高于對(duì)照組，后續(xù)的隨訪結(jié)果也顯示治療組的妊娠率均顯著高于對(duì)照組。這說明地塞米松的聯(lián)合使用可以更有效的調(diào)節(jié)激素水平，并提高妊娠率。過往研究顯示地塞米松聯(lián)合屈螺酮炔雌醇比單獨(dú)使用屈螺酮炔雌醇具有更好的治療效果，并且可以促進(jìn)妊娠［11］。馬立蘋等［12］的研究也顯示地塞米松具有較好的促排卵結(jié)局。

為研究來曲唑聯(lián)合地塞米松治療PCOS的機(jī)制和預(yù)后，我們分別檢測(cè)了每例病人血清中MCP-1和AMH的水平。MCP-1作為TNF家族成員，具有強(qiáng)烈的促炎作用，研究認(rèn)為MCP-1與PCOS的發(fā)生有密切關(guān)系，并且MCP-1水平也與胰島素抵抗水平具有相關(guān)性［13］。研究也發(fā)現(xiàn)AMH水平與胰島素抵抗水平有顯著關(guān)系［14］。而胰島素抵抗也是PCOS的主要表現(xiàn)，并且較低的胰島素抵抗水平與較好的治療預(yù)后密切相關(guān)［15］。本次研究結(jié)果顯示治療前兩組血清MCP-1、AMH水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后均顯著降低，治療組的MCP-1、AMH水平均顯著低于對(duì)照組。胰島素抵抗與炎癥反應(yīng)相關(guān)，MCP-1水平降低會(huì)引起機(jī)體炎性水平的降低，而低水平的MCP-1預(yù)示著更低的胰島素抵抗水平［16］。許燕麗、韓燕［17］的研究結(jié)果顯示使用二甲雙胍治療PCOS會(huì)減少胰島素抵抗并引起AMH水平的降低。也有研究結(jié)果顯示療效更優(yōu)的PCOS病人具有更低的AMH水平［18］。這說明聯(lián)合地塞米松可能通過更有效的控制MCP-1、AMH的表達(dá)提高對(duì)PCOS的療效。

綜上所述，來曲唑聯(lián)合地塞米松可更有效的調(diào)激素水平，促進(jìn)排卵，這可能是由于地塞米松的聯(lián)合使用可能通過控制MCP-1、AMH水平促進(jìn)排卵提高預(yù)后，并且具有一定的安全性。但是本次研究中入組病人較少，還需要擴(kuò)大樣本研究，此外，關(guān)于來曲唑聯(lián)合地塞米松治療PCOS的長(zhǎng)期療效也需要進(jìn)一步研究。