甲型H1N1流感預后的預判因子研究進展

袁金壑

摘要：流感病毒具有傳染性強、致病力強、人群普遍易感等特點，可在人群中廣泛流行，部分重癥患者因呼吸衰竭、甚至多器官功能障礙死亡。2009年甲型H1N1流感病毒引起了世界范圍的爆發(fā)流行造成上萬人死亡，目前關于重癥甲流患者死亡預判因素的文章多限于小范圍回顧性的研究分析，標本量少，關注的指標較為單一。本文通過閱讀國內(nèi)外有關甲型H1N1流感的文獻，對重癥甲型H1N1流感病例的預后影響因素進行了最新的、較為全面的分析總結。

關鍵詞：甲型H1N1流感;預后;預判因子

中圖分類號：R511.7? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.05.017

文章編號：1006-1959（2019）05-0052-05

Abstract：Influenza viruses are highly contagious， pathogenic， and susceptible to the population. They can be widely prevalent in the population. Some critically ill patients die from respiratory failure and even multiple organ dysfunction. In 2009， the H1N1 influenza virus caused a worldwide outbreak of tens of thousands of deaths. At present， the articles on the predictive factors of death in patients with severe squamous flow are mostly limited to a small-scale retrospective study， with less specimens and more attention. single. In this paper， by reading the literature on influenza A H1N1 at home and abroad， the latest and more comprehensive analysis and analysis of the prognostic factors of severe cases of influenza A H1N1 were conducted.

Key words：Influenza A H1N1;Prognosis;Predictive factor

甲型H1N1流感為急性呼吸道傳染病，自2009年3月在墨西哥首發(fā)，并迅速在全球范圍內(nèi)蔓延，由于其傳染性強、病死率高，并引起了醫(yī)學界的廣泛關注[1]。近幾年仍有甲型H1N1流感散發(fā)報告。人感染后的早期癥狀與普通流感相似，但部分患者發(fā)展為重癥后會出現(xiàn)呼吸衰竭、多器官功能衰竭甚至死亡。甲型H1N1流感的高傳染性、強致病力、快速變異等特點給流感的防治工作帶來較大困難，嚴重威脅人類健康，為早期識別重癥傾向的患者，亟需找出影響其預后的因素，并盡早給予干預、處理，從而改善甲型H1N1流感患者的預后，降低患者的死亡率。

通過閱讀國內(nèi)外大量有關甲型H1N1流感的文獻發(fā)現(xiàn)下列因素與其死亡率顯著相關：①患者的基礎情況：兒童、老年、孕婦、吸煙、免疫水平下降、合并慢性基礎疾病、肥胖等。②臨床表現(xiàn)及并發(fā)癥：持續(xù)發(fā)熱、伴咯血、急性生理學與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ（APACHE Ⅱ）、初始中位SOFA評分、肺損傷評分、ARDS、多系統(tǒng)功能障礙等。③實驗室指標：白細胞、C反應蛋白、血漿LDH、IL-6 等炎性因子升高;血小板水平、氧合指數(shù)、CD3+、CD4+、CD8+ T、NK細胞、K+、Ca2+、P3+水平的降低等;④胸部影像學：胸部CT提示雙肺受累、肺內(nèi)出現(xiàn)實變影。⑤治療：起始抗病毒治療時機的延誤、機械通氣時間的延長、ICU住院時間延長等;目前關于激素在甲型H1N1流感患者中的療效爭議較多，但國內(nèi)外已有大量的研究指出激素的使用可能導致繼發(fā)感染、ICU住院時間延長，是甲型H1N1流感患者死亡的獨立危險因素[2，3]。本文將從以上幾個方面分別進行闡述。

1患者的基礎情況對甲型H1N1流感患者預后的影響

年齡（<5歲、>65歲）、孕婦、合并慢性基礎疾病、肥胖、吸煙、免疫水平低下等患者感染甲型H1N1流感后易發(fā)展為重癥病例。

1.1年齡及基礎疾病? 在2018年的流感指南[4]中明確指出：于小孩、老年、合并慢性疾病基礎的患者為重癥流感的高危人群，在Radigan KA[5]、Hlavinkova L[6]等研究中得出了類似的結論，研究指出合并糖尿病、肺部疾病、心血管疾病、惡性腫瘤等慢性基礎疾病的甲型H1N1流感易發(fā)展為重癥，死亡風險高。其原因可能與群體免疫力下降，病毒清除能力降低有關。

1.2合并妊娠? 2018年的甲流指南中還指出，妊娠狀態(tài)下更易發(fā)展為重癥甲型H1N1流感并導致不妊娠結局，其機制尚不完全清楚，但在Littauer EQ[7]等關于妊娠期感染H1N1流感的動物模型中發(fā)現(xiàn)，其可能與以下因素有關：①妊娠期肺組織孕酮水平升高，通過阻斷IL-1β激活NF-κB，抑制COX-2的激活，從而產(chǎn)生抗炎環(huán)境，流感病毒感染破壞了孕酮的產(chǎn)生，并且感染降低了孕期血清孕酮濃度，增加IL-6、IL-1α和G-CSF的表達，增強懷孕小鼠的肺損傷。②妊娠狀態(tài)下母體的部分天然免疫反應受到抑制，使其抵御病毒感染的能力下降。③Periolo N[8]等總結了41例確診甲型H1N1流感病毒感染的孕婦的臨床治療指出，在孕婦感染甲型H1N1流感病毒后，其血漿的炎癥細胞因子IL-8、IL-6和TNF-α表達顯著增加，提示孕婦感染甲型H1N1流感病毒后過強的炎癥反應引起了更加嚴重的肺損傷。④在上述研究中，在感染后的胎盤中檢測出PGF 2α水平顯著增加，引起了局部強烈的炎癥反應，結構重構MMP-2和MMP-9激活，導致胎盤結構破裂、功能受損、發(fā)育遲緩和神經(jīng)發(fā)育遲緩或死產(chǎn)。⑤在試驗中檢測到胎盤血管收縮素PGF 2α和免疫細胞激活劑G-CSF和RANTES的濃度增加，可早期觸發(fā)子宮收縮誘發(fā)早產(chǎn)。通過上述分析，有學者提出孕酮治療可能是減輕病毒感染對肺的損傷、防止胎膜早破和早期分娩的說法，但小鼠的受孕過程與人類存在差異，在人類懷孕期間感染甲型H1N1流感病毒，引起的重癥及不良妊娠結局的機制尚需更多臨床試驗去檢驗、證實[7]。

1.3合并肥胖? Sun Y[9]等在一項Meta分析中指出，肥胖（BMI>30 kg/m2）顯著增加了甲型H1N1流感病例的死亡風險和嚴重并發(fā)癥的發(fā)生率。為了進一步尋找肥胖增加甲型H1N1流感死亡的原因，在構建甲型H1N1流感病毒感染的動物實驗模型中發(fā)現(xiàn)：肥胖小鼠體內(nèi)的瘦素受體缺乏，表現(xiàn)出病毒清除能力和存活率下降，提示瘦素受體缺乏導致病毒清除力下降，可能是肥胖患者甲型H1N1流感死亡風險增加的原因[5]。

1.4吸煙? 肖衛(wèi)強[10]等研究中指出：吸煙可導致甲型H1N1流感患者死亡風率增加，其機制可能與吸煙誘導肺損傷有關，其發(fā)病機制主要分為三個方面：肺部炎癥浸潤、蛋白酶/抗蛋白酶失衡、氧化和抗氧化失衡。吸煙可作為預測重癥甲型H1N1流感并發(fā)ARDS的預后影響因子。

1.5機體的炎癥、免疫反應? 甲型H1N1流感病毒感染后，機體的天然免疫應答、細胞免疫應答、體液免疫應答共同抵御病毒感染。NK細胞、巨噬細胞在抗流感病毒的天然免疫中發(fā)揮著重要作用，巨噬細胞能直接吞噬和殺傷流感病毒，釋放活性因子：IL-1、IL-8、IL-α、TNF-α和前列腺素等，可發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和免疫效應作用。在細胞免疫方面：樹突狀細胞（DC）通過模式識別受體如TLR4識別流感病毒并產(chǎn)生前炎癥因子和趨化因子，提呈抗原與T細胞，激活細胞毒性T淋巴細胞（CTL）和Th細胞，啟動特異性免疫反應，主要有CD8+ T細胞、CD4+ T細胞介導產(chǎn)生保護性免疫反應。在體液免疫方面：體液免疫應答產(chǎn)生的中和性抗體能預防同型流感病毒再次感染[11]。患者的免疫功能，尤其是細胞免疫功能對重癥甲型H1N1流感患者病情有較好的評估價值，重癥病例T淋巴細胞、CD4+ T及CD8+ T淋巴細胞計數(shù)百分比、NK細胞、IFN-γ水平均較輕癥患者顯著降低[12]，提示既往免疫抑制與甲型H1N1流感不良預后有關。錢永兵[13]等還指出：在早期免疫力下降的同時，全身炎癥反應的增加是導致甲流死亡率增加的又一重要因素，試驗中觀察到死亡組患者CRP、IL-6等炎性因子水平顯著高于生存組，在臨床中我們可以通過檢測CD3+、CD4+、CD8+ T細胞、NK細胞、IFN-γ的降低水平，CRP、IL-6等炎性因子升高的程度來協(xié)助判斷患者的預后。

2臨床表現(xiàn)及并發(fā)癥對甲型H1N1流感患者預后的影響

在臨床表現(xiàn)上，董旭南[14]等研究指出，持續(xù)發(fā)熱是甲型H1N1流感患者死亡的獨立影響因素。在張立成[15]等對28例重癥甲型H1N1流感并發(fā)ARDS患者的臨床資料進行研究中發(fā)現(xiàn)，咯血提示甲型H1N1流感患者預后不佳，其對重癥病例早期識別具有重要的意義;基于患者急性生理學與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ對患者的健康狀況進行評分，在張立成[15]和張梓童[16]的研究中均觀察到甲型H1N1流感患者的死亡與APACHEⅡ評分呈正相關，APACHEⅡ評分≥25分患者死亡率顯著增加，APACHEⅡ評分可作為評估患者疾病嚴重程度的重要指標，對預測患者死亡風險有很高的臨床價值。

重癥甲型H1N1流感患者可出現(xiàn)呼吸衰竭、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、多器官功能障礙等一系列嚴重并發(fā)癥。在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，ARDS、神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、腎臟、肝臟功能損害等多系統(tǒng)功能受損可引起患者死亡率的增加。在Bouneb R[17]等一項關于甲型H1N1流感死亡因素分析中，對40例因甲型H1N1流感入住ICU治療患者臨床資料進行分析發(fā)現(xiàn)合并ARDS的患者死亡率顯著增加，死亡進行多因素Logistic回歸分析，ARDS是患者嚴重預后顯著相關的唯一因素;董旭南[15]等一項關于新疆確診甲型H1N1流感患者的臨床回顧性分析中，共對181例甲型H1N1患者的資料進行統(tǒng)計分析，在多因素經(jīng)Logistic回歸分析指出，發(fā)熱持續(xù)天數(shù)及心臟、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)受累是患者死亡的獨立危險因素。李燕明[18]等一項關于老年重癥甲型H1N1流感的臨床特征死亡相關因素分析中指出，肝功能損害（尤其是谷丙轉氨酶、膽紅素水平的升高）是老年患者感染甲型H1N1流感患者死亡的獨立因素。

3實驗室指標對甲型H1N1流感患者預后的影響

甲型H1N1流感作為病毒性感染，白細胞計數(shù)可正?；蚪档蚚4]，在臨床研究中發(fā)現(xiàn)白細胞、C反應蛋白、血漿乳酸脫氫酶（LDH）、IL-6 等炎性因子水平的升高，血小板水平、CD3+、CD4+、CD8+ T、NK細胞的降低是重癥甲型H1N1流感患者死亡的危險因素。

在Vasileva D[19]等的研究中指出：在重癥甲型H1N1流感患者中CRP水平明顯高于非重癥患者，CRP水平與H1N1嚴重程度有關。CRP是一種小信號蛋白，是由細胞因子激活的急性時相反應物，在細胞因子和免疫反應中起中介作用，可觸發(fā)免疫系統(tǒng)的補體成分。過度分泌細胞因子可導致廣泛的嚴重并發(fā)癥，特別是CRP介導的補體激活、細胞因子風暴可引起一系列嚴重的并發(fā)癥，由于CRP在血清細胞因子過度合成與嚴重流感之間的關系中起中間作用，因此，可作為預測H1N1感染者發(fā)生嚴重H1N1流感可能性的生物標志物。在李燕明[18]等一項關于老年重癥甲型H1N1流感的臨床特征的研究中觀察到，死亡組谷丙轉氨酶、膽紅素、白細胞、乳酸脫氫酶、C 反應蛋白顯著高于生存組，血小板計數(shù)水平明顯低于存活組，提示谷丙轉氨酶、膽紅素、白細胞、C-反應蛋白、LDH等指標的升高、血小板減少的甲型H1N1流感患者死亡風險顯著升高。

免疫功能低下患者易發(fā)展為重癥，研究指出[13]，在甲型H1N1流感早期，免疫低下與炎癥反應增強提示甲流預后不佳，在臨床中我們可檢測到CD3+、CD4+、CD8+ T、NK細胞的降低、IL-6等炎性因子的升高與甲型H1N1流感不良預后顯著相關。張學軍[20]等對重癥甲型H1N1流感患者的氧合及電解質生化分析發(fā)現(xiàn)，疾病的嚴重程度與氧合指數(shù)、K+、Ca2+、P3+呈負相關，可作為判斷疾病嚴重程度的指標，氧合指數(shù)<100的患者的病死率明顯升高。張梓童[16]等研究中也發(fā)現(xiàn)氧合指數(shù)低與患者不良預后相關。低鉀血癥對重癥甲型H1N1流感患者預后的不良影響，可能與患者出現(xiàn)嚴重呼吸衰竭、組織缺氧繼發(fā)代謝性酸中毒K+向細胞內(nèi)有關，因此，臨床上觀察到合并低鉀血癥患者死亡風險的增高。甲流患者早期即可出現(xiàn)嚴重全身炎性反應，白介素、TNF-α、IFN-α等細胞因子分泌增加，繼發(fā)血磷水平降低[17]，可進一步導致紅細胞壽命縮短及骨髂肌細胞和心肌細胞受損，加重全身炎癥反應[21]，故電解質紊亂與重癥甲流患者死亡風險增加有關。

4胸部影像學特征對甲型H1N1流感預后的影響

甲型H1N1流感病毒感染后可引起病毒性肺炎，如病情快速進展未得到及時控制，可繼發(fā)ARDS，其病理改變是肺水腫，透明膜形成，影響正常氣體交換，最終導致難以糾正的呼吸衰竭。甲型H1N1流感肺部影像學表現(xiàn)是判斷預后極為重要的指標之一。甲流患者初期肺部影像學為雙肺受累、肺內(nèi)出現(xiàn)實變影更易發(fā)展為重癥，肺部大面積實變導致的呼吸衰竭是甲型H1N1流感患者死亡的主要原因[22]。

5治療對甲型H1N1流感預后的影響

5.1抗病毒治療對患者預后的影響? 甲型H1N1流感首選奧司他韋抗病毒治療，強調(diào)在早期（48 h以內(nèi)）開始抗病毒治療效果較好[16]，延遲診斷及抗病毒治療是導致甲流預后不佳的因素。與此同時，已經(jīng)有部分研究開始關注對奧司他韋耐藥的甲型H1N1流感病毒菌株在人群中引起感染。在一項針對2015年印度出現(xiàn)的甲型H1N1流感死亡病例的流感基因型抽樣分析發(fā)現(xiàn)，其中約27.27%為奧司他韋耐藥菌株，提示在此次印度的甲型H1N1流感中，耐藥菌株的感染與其死亡密切相關[23]。Thorlund K [24]等就病毒耐藥性與患者預后相關性進行分析表明：對奧司他韋耐藥的患者發(fā)生肺炎的可能性約是奧司他韋敏感患者的4倍，病毒的耐藥性可能與許多嚴重呼吸道并發(fā)癥有關，引增加患者的死亡風險。目前報道的H275Y[25]、H274Y[26]基因位點突變可引起奧司他韋的耐藥，尋找快速簡便、可行、低成本的病毒耐藥基因篩查，可減少因奧司他韋耐藥菌株感染引死亡的比例，在對耐藥菌株檢測的同時，我們需加快新藥的開發(fā)以應對未來耐藥菌株的感染。

5.2呼吸支持對患者預后的影響? 重癥甲型H1N1流感患者可發(fā)呼吸衰竭，呼吸機的使用可改善患者呼吸衰竭的程度，隨著呼吸機的使用在各級醫(yī)院逐漸普及，呼吸機相關性肺炎的發(fā)生率也引起了我們的高度重視。盡管目前我們采取了手消毒、床旁隔離、空氣消毒的一系列方式減少其發(fā)生，但對于入住ICU、接受有創(chuàng)機械通氣的患者，呼吸機相關性肺炎仍有著相當高的發(fā)病率，往往并發(fā)多耐藥菌株感染，這無疑給臨床治療帶來極大的困難。隨著ICU住院時間和有創(chuàng)機械通氣時間的延長，繼發(fā)感染的風險也隨之增加，因此我們在臨床研究中發(fā)現(xiàn)甲型H1N1流感患者的死亡風險還與入住ICU及使用有創(chuàng)機械通氣的時間長有關[27]。在一些大型醫(yī)院已經(jīng)開始對難治性呼吸衰竭、心力衰竭采取體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）治療，盡管ECMO的使用可能引起氣胸、顱內(nèi)出血、感染等嚴重并發(fā)癥，但其在甲型H1N1并發(fā)ARDS的治療中我們?nèi)钥捎^察到其對生存率的改善[28]。Sukhal S 等[29]研究中指出，在接受ECMO治療前初始中位SOFA評分、肺損傷評分、機械通氣時間、ICU住院時間等因素可能與這些患者的死亡相關。Pappalardo F等[30]研究發(fā)現(xiàn)，接受ECMO治療的重癥甲型H1N1流感合并呼吸衰竭的患者中，最初的肺外器官衰竭評分（ECMO Net評分）最能預測死亡率，其中包括ECMO啟動前的住院時間、肌酐、膽紅素、紅細胞壓積和平均動脈壓作為重要的決定因素，ECMO Net評分4.5是死亡風險預測的最合適的截止點。

5.3激素在甲型H1N1流感患者中的應用? 對其預后的影響介于甲型H1N1流感病毒感染早期即可出現(xiàn)嚴重全身炎癥反應，表現(xiàn)在肺部我們通常可以在影像學上觀察到大量炎性滲出改變，有人認為在疾病早期使用激素減輕炎癥反應可以改善患者預后，但在我們大量的臨床試驗中對比發(fā)現(xiàn)：在甲型H1N1流感患者中使用糖皮質激素不會改善患者預后，而且可能增加患者繼發(fā)感染的風險[2，3]，糖皮質激素的使用導致甲型H1N1流感患者死亡風險增加的機制尚不明確，可能與其對免疫反應的抑制，導致病毒清除的延遲、繼發(fā)細菌、真菌性肺炎等因素有關。

6總結

對于有重癥高危風險的人群，在出現(xiàn)可疑的流感癥狀時應盡早接受抗病毒治療（<48 h），避免發(fā)展為重癥患者，對于已經(jīng)進展為重癥甲型H1N1流感患者需密切監(jiān)測患者生命體征、實驗室、影像學指標及各器官功能狀態(tài)，及時對癥支持、維持各器官功能正常、維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、避免繼發(fā)感染。對于入住ICU、使用有創(chuàng)機械通氣的患者需做好消毒、隔離，減少呼吸機相關性肺炎的發(fā)生。如存在機械通氣不能改善的嚴重呼吸衰竭，在原發(fā)疾病可逆的情況下，可予以ECMO治療。激素在重癥甲型H1N1流感患者中的療效尚不確定，與此同時由激素帶來的繼發(fā)感染等風險增加可能引起患者死亡，應權衡利弊謹慎抉擇。奧司他韋仍是目前治療甲型H1N1流感的首選藥物，一些地方開始報道耐奧司他韋耐藥的甲型H1N1流感菌株的感染、流行，我們應該對此引起高度重視。隨著病毒的變異、耐藥菌株的產(chǎn)生，我們應當高度重視甲型H1N1流感病毒新藥的研發(fā)，同時做好流感的監(jiān)控、院感的控制，將人為可控因素對甲型H1N1流感死亡的影響降到最低，以應對未來可能出現(xiàn)的流感大流行。

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收稿日期：2018-12-18;修回日期：2018-12-27

編輯/楊倩