鮑曼不動桿菌的單藥治療及其聯(lián)合使用的研究

李佳穎 李春霖 王玉瑩 李春江

摘要：鮑曼不動桿菌的環(huán)境適應(yīng)能力及耐藥能力強(qiáng)，可引發(fā)一系列感染，給臨床治療帶來了巨大的挑戰(zhàn)。隨著各種廣譜抗生素，特別是碳青霉烯類的廣泛應(yīng)用，使其耐藥性不斷增強(qiáng)。鑒于新型藥物的的缺乏，臨床常用藥物聯(lián)合治療，目前聯(lián)合治療似已顯現(xiàn)了更高的殺菌活性，但具體的效果還有待進(jìn)一步證實(shí)。針對鮑曼不動桿菌的用藥治療進(jìn)行綜述，從而為防治相關(guān)感染提供理論基礎(chǔ)。

關(guān)鍵詞：鮑曼不動桿菌;耐藥性;聯(lián)合療法

中圖分類號：R446.5? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.05.016

文章編號：1006-1959（2019）05-0048-05

Abstract：Acinetobacter baumannii has a strong environmental adaptability and drug resistance， which can cause a series of infections， which brings great challenges to clinical treatment. With the wide application of various broad-spectrum antibiotics， especially carbapenems， the drug resistance is increasing. In view of the lack of new drugs and the combination of commonly used drugs in the clinic， the current combination therapy seems to have a higher bactericidal activity， but the specific effects need to be further confirmed. A review of the treatment of Acinetobacter baumannii provides a theoretical basis for the prevention and treatment of related infections.

Key words：Acinetobacter baumannii;Drug resistance;Combination therapy

鮑曼不動桿菌（acinetobacter baumannii，AB）是一種侵入性革蘭氏陰性菌，已成為醫(yī)院感染的重要病原體之一。AB對環(huán)境的適應(yīng)能力強(qiáng)，其本身具有內(nèi)在耐藥性，并極易獲得外源性耐藥，現(xiàn)已在全球范圍內(nèi)暴發(fā)流行，隨之而來的是耐藥菌株的院內(nèi)感染，在醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)人群中引起了驚人的發(fā)病率和死亡率[1]，給患者帶來了巨額的治療費(fèi)用。AB的耐藥現(xiàn)象成為了全球面臨的難題，迄今已發(fā)現(xiàn)大量菌株對大多數(shù)廣譜抗生素均具有耐藥性。使用單一抗生素來治療AB的效果并不明顯，甚至?xí)苯訉?dǎo)致治療失敗。聯(lián)合用藥療法是治療“超級細(xì)菌”的重要選擇，因此，本文對聯(lián)合治療的策略進(jìn)行深入討論，為臨床感控工作提供重要的理論依據(jù)。

1常用單藥

多重耐藥革蘭氏陰性菌的出現(xiàn)迫使多粘菌素重新成為人們治療的重要選擇，再次被應(yīng)用于臨床一線。2015 年中國CHINET 細(xì)菌耐藥性監(jiān)測顯示[2]，AB對多粘菌素的敏感率已高達(dá)98.0%，表明使用多粘菌素治療AB感染有很明顯的效果。土耳其西部的一家三級醫(yī)院將臨床分離得到了 98 株多耐藥鮑曼不動桿菌菌株，用最低抑菌濃度為0.125～2.0 mg/ml 的多粘菌素進(jìn)行體外藥敏試驗(yàn)，以測定多耐藥菌株的敏感性，試驗(yàn)結(jié)果顯示所有試驗(yàn)菌株均對多粘菌素敏感[3]。王麗娟等[4]研究了中國皖北醫(yī)院臨床分離的43株鮑曼不動桿菌的耐藥情況，在體外試驗(yàn)中，菌株對臨床常用的抗菌藥物耐藥率較高，而多粘菌素的耐藥率低至7.0%;從藥敏實(shí)驗(yàn)結(jié)果來看，試驗(yàn)菌株均為多耐藥或者泛耐藥菌。近年來眾多研究發(fā)現(xiàn)，治療方法除靜脈給藥外，霧化給藥也得到了良好的治療效果[5，6]?；仡櫺苑治鯝B所致的肺炎患者，比較霧化吸入多粘菌素19 例，靜脈輸注治療 74 例患者的治療效果，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)霧化給予粘菌素組的生存率明顯高于靜脈輸注[7]。由此說明，多粘菌素可作為臨床一線的治療藥物之一，但需特別注意的是，在多粘菌素的使用中存在腎毒性和神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)，因此不少臨床專家選擇聯(lián)合其他抗生素一起使用，在保證藥效的同時，降低多粘菌素所帶來的不良反應(yīng)。

碳青霉烯類藥物具有固有的對抗 AB 的活性，且用藥安全性較高，曾被認(rèn)為是治療AB感染最有效的藥物之一[8]，許多體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)均證實(shí)了碳青霉烯類藥物對AB的殺菌活性。根據(jù)2017年中國 CHINET 細(xì)菌耐藥性監(jiān)測[9]， AB 對亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別為66.7%和69.3%，與2012年數(shù)據(jù)相比[10]，耐藥率增加不到3.3%。但隨著臨床對碳青霉烯類藥物的廣泛應(yīng)用，耐藥菌株在世界范圍內(nèi)暴發(fā)流行，因此有感控專家提出，可以采用碳青霉烯類抗菌藥物作為聯(lián)合療法的一部分，來治療AB引起的感染。

β-內(nèi)酰胺酶抑制劑是僅具有弱抗菌作用的β-內(nèi)酰胺類抗菌劑，但能與β-內(nèi)酰胺酶形成穩(wěn)定的復(fù)合物，抑制酶的活性，并與β-內(nèi)酰胺類抗菌劑產(chǎn)生協(xié)同作用，常見藥物如舒巴坦和克拉維酸。舒巴坦結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，是一種常規(guī)的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，對AB導(dǎo)致的菌血癥、腦膜炎、呼吸道感染及泌尿道感染均有效，尤其對耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌療效更強(qiáng)。Pulido MR等[11]對42個中到重度AB感染的患者采用1 g（8 h/次）的舒巴坦劑量治療，其中有39例（93%）患者通過治療后，效果好轉(zhuǎn)或完全治愈。Betrosian AP等[12]對13例呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎患者采取舒巴坦1 g的劑量（8 h/次），治愈率高達(dá)76.9%，對照組15例使用多黏菌素治療，治愈率為73.3%，兩者效果接近。舒巴坦可與其他藥物配制成復(fù)合制劑，如氨芐西林、頭孢哌酮等。以前的臨床研究表明，高劑量的氨芐西林/舒巴坦的治療效果與多粘菌素類似。CHINET中國細(xì)菌耐藥性監(jiān)測數(shù)據(jù)表明[9]，2017年AB對頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥率為43.5%，略高于2015年。在一項(xiàng)AB引起的呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的研究中[13]，14 例AB感染的患者接受氨芐西林/舒巴坦的治療，63例患者接受亞胺培南治療，兩組臨床治療有效率相近，細(xì)菌清除率及病死率差異不明顯。

四環(huán)素類抗生素在20世紀(jì)50和60年代被廣泛用于臨床治療感染性疾病。此后，由于對四環(huán)素耐藥的菌株不斷產(chǎn)生，以及有難以克服的不良反應(yīng)被確認(rèn)，同時，具有廣譜的抗菌譜、方便服用和不良反應(yīng)少的半合成青霉素類等出現(xiàn)，導(dǎo)致四環(huán)素類漸漸淡出臨床。與四環(huán)素、多西環(huán)素相比，米諾環(huán)素對革蘭氏陰性菌具有較好的抑菌活性[14]。近幾年來，AB對米諾環(huán)素的耐藥率逐年升高[9]。英國的一項(xiàng)調(diào)查研究顯示55 例AB所致肺炎患者使用米諾環(huán)素的治療方案，其中 3例接受單藥治療，52例給予聯(lián)合氨芐西林/舒巴坦等其他藥物治療，臨床結(jié)果顯示，藥物聯(lián)合組的治愈率明顯優(yōu)于單藥治療組。賀霞等一項(xiàng)臨床研究[15]顯示，41例AB感染患者口服米諾環(huán)素的同時，給予不用的藥物靜脈注射，21例患者靜脈滴注頭孢哌酮/舒巴坦鈉20例給予亞胺培南/西司他汀鈉，14 d后，兩組患者的細(xì)菌清除率和臨床療效相似。這表明米諾環(huán)素單藥治療AB有一定療效，然而考慮到其對前庭功能有損害，建議使用舒巴坦或含舒巴坦的復(fù)合制劑為基礎(chǔ)，聯(lián)合米諾環(huán)素的對抗AB感染更為合理。

替加環(huán)素是一類新型四環(huán)素，曾經(jīng)給治療AB帶來了一線希望。我國一項(xiàng)研究顯示，34例AB感染患者在使用替加環(huán)素治療，病死率為41%，其中有1例患者在治療過程中出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象[16]。Shin JA等研究[17]中采用替加環(huán)素治療27例AB感染的患者，研究結(jié)果顯示使用替加環(huán)素治療時，對細(xì)菌清除率很高，但臨床治愈率并不理想。原因可能是患者體內(nèi)替加環(huán)素血藥濃度較低。詹偉鋒等[18]研究表明，替加環(huán)素與其他抗生素聯(lián)合使用，有明顯的細(xì)菌清除率，臨床治療效果也明顯好轉(zhuǎn)。因此，對于嚴(yán)重感染患者而言，采用以替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥是跟有效的辦法。

氟喹諾酮類藥物表現(xiàn)出濃度依賴性殺傷作用和抗生素后效應(yīng)。在哥本哈根，環(huán)丙沙星和粘菌素聯(lián)合使用治療AB成功的案例已有數(shù)十年[19];Wei W等一項(xiàng)研究中[20]使用左氧氟沙星和粘菌素表現(xiàn)出活性的增強(qiáng)，這與Safarika A等[21]報(bào)道的先前結(jié)果一致。

AB感染一般情況較為嚴(yán)重，大多數(shù)感染此菌的人都有其他基礎(chǔ)疾病，混合感染的可能性很高。所以臨床使用單一抗生素來著治療的效果并不好，常常選用聯(lián)合治療的方案。

2以含舒巴坦復(fù)合制劑為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥

在我國，針對AB的治療主要選擇的方案是以舒巴坦為基礎(chǔ)的聯(lián)合療法，以往AB對頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥率較低，但近幾年研究顯示耐藥率也升高顯著，現(xiàn)已超過30%[22]，因此臨床研究者把目光轉(zhuǎn)向了舒巴坦聯(lián)合其他藥物。

舒巴坦對不動桿菌具有明顯的殺菌作用，對OXA型碳青霉烯酶具有一定的抑制作用，可以在相當(dāng)程度上減少OXA型酶對碳青霉烯類抗生素的破壞，而碳青霉烯類對其他酶如AmpC等有高度穩(wěn)定性，舒巴坦可以在一定程度上抑制碳青霉烯酶，充分發(fā)揮殺菌活性。

臨床案例表明，氨芐西林/舒巴坦聯(lián)合碳青霉烯類抗生素治療由AB引起的菌血癥，效果明顯優(yōu)于單獨(dú)使用碳青霉烯類抗生素或聯(lián)合喹諾酮類藥物。Doi Y等研究顯示[23]，28例呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎患者隨機(jī)接受氨芐西林/舒巴坦或粘菌素，兩組的臨床有效率分別為76.8%和73.3%。雖然舒巴坦的敏感性明顯降低，但合理增加用藥劑量或與舒巴坦聯(lián)合用藥仍可改善療效。對于一般感染，舒巴坦的常用劑量不超過4.0 g/d;對于AB感染，國外研究人員推薦可增加至 6.0 g/d，甚至8.0 g/d[24]?？沦坏萚25]將頭孢哌酮/舒巴坦與美托培南進(jìn)行聯(lián)合，在AB的體外研究中發(fā)現(xiàn)，兩者部分協(xié)同作用、相加作用分別為 35%，且無拮抗作用出現(xiàn)。陸一丹等[26]研究指出，頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合美羅培南對AB具有協(xié)同和相加作用。Wisplinghoff H等[27]在比較克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦單藥或與β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合對AB體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，使用β-內(nèi)酰胺類抗生素與其他藥物聯(lián)合治療鮑曼不動桿菌時，主要效果取決于β-內(nèi)酰胺酶抑制劑本身，而且舒巴坦在治療AB活性上優(yōu)于克拉維酸和他唑巴坦，由此說明，以舒巴坦為基礎(chǔ)來治療AB是一種可行的方案。

3以多粘菌素為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥

臨床上推薦多粘菌素聯(lián)合療法，最常見的是多粘菌素聯(lián)合碳青霉烯類藥物。此外，有研究顯示，粘菌素聯(lián)合糖肽類以及脂肽類抗生素在治療AB時也會表現(xiàn)出協(xié)同作用[28]。其作用機(jī)制產(chǎn)生了靜電作用，首先多粘菌素破壞革蘭陰性菌外膜，使疏水大分子糖肽或脂肽得以穿過細(xì)菌外層的脂多糖，到達(dá)作用靶點(diǎn)來產(chǎn)生治療效果。由于粘菌素可以破壞細(xì)胞膜完整性，親水性抗生素如碳青霉烯類，利福平，糖肽類或四環(huán)素可以聯(lián)合發(fā)揮協(xié)同作用。

在很多臨床病例對照研究中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多粘菌素的使用會出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。因此，使用多粘菌素時應(yīng)注意低白蛋白血癥和腎毒性等不良反應(yīng)。它通常與臨床上的其他抗生素聯(lián)合使用。土耳其的一項(xiàng)回顧性研究[29]分析了AB所致血液感染的治療結(jié)果，多粘菌素聯(lián)合其他藥物治療組的病死率顯著低于多粘菌素單藥治療組，細(xì)菌清除率也明顯高于單藥治療組。Shields RK等[30]報(bào)道對于感染AB，40.0%的患者使用多粘菌素單藥治療會出現(xiàn)多粘菌素敏感性下降的現(xiàn)象，而多粘菌素聯(lián)合碳青霉烯類藥物的治療成功率為 80.0%，且未發(fā)現(xiàn)多粘菌素的耐藥性改變。最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[31]，多粘菌素與利福平聯(lián)用，對AB有很好的體外協(xié)同抗菌作用，其協(xié)同率遠(yuǎn)超過 50.0%。雖然現(xiàn)在多粘菌素對AB有較高的敏感率，但長期應(yīng)用于臨床，后果將會同其他抗生素一樣，耐藥率日益增高;選擇聯(lián)合用藥可以在增強(qiáng)療效的同時，減緩其耐藥性產(chǎn)生的速度。

4以替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥

替加環(huán)素對AB具有較好的體外抗菌活性，在治療患者腹腔內(nèi)感染、皮膚及軟組織感染方面是安全有效的，但具有嚴(yán)重的二重感染，所以專家學(xué)者對替加環(huán)素的評價褒貶不一[32]。與多粘菌素類似，長期單獨(dú)使用替加環(huán)素也會出現(xiàn)耐藥菌，其耐藥機(jī)制與 AdeABC 外排泵基因及 plsC 基因的高表達(dá)有關(guān)。鑒于上述原因，在治療AB感染時，臨床醫(yī)師應(yīng)盡量使用多藥聯(lián)合，避免單獨(dú)應(yīng)用替加環(huán)素。譚建龍等一項(xiàng)回顧性研究顯示[33]，24例患有泛耐藥鮑曼不動桿菌肺炎均使用替加環(huán)素聯(lián)合療法，其中半數(shù)患者的臨床情況得到明顯改善，細(xì)菌清除率為41.67%。專家建議在常規(guī)治療感染方案失敗后，替加環(huán)素可作為搶救性治療方案。馬明遠(yuǎn)等[22]研究頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合替加環(huán)素治療AB肺部感染的療效為76.0%，認(rèn)為頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合替加環(huán)素的治療方案具有較好的臨床效果。Karageorgopoulos DE等[34]臨床研究顯示，使用替加環(huán)素治療的42 例患者中，臨床有效率>70%，其中 28例為聯(lián)合用藥。王風(fēng)娟等[35]將替加環(huán)素與阿米卡星聯(lián)合后，發(fā)現(xiàn)了在治療AB上協(xié)同率達(dá)50.9%。

5以磷霉素為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥

磷霉素可以抑制細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖合成，對革蘭氏陽性和陰性菌均有抑制作用。在龐曉軍的報(bào)道中[36]發(fā)現(xiàn)，磷霉素對治療多重耐藥鮑曼不動桿菌有效的主要原因是磷霉素結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，具有很強(qiáng)的滲透性，不能直接殺死細(xì)菌，使得抗生素與細(xì)菌靶位的持續(xù)結(jié)合，從而延長細(xì)菌恢復(fù)生長的時間。Shin JA等的一項(xiàng)研究[17]表明，27例AB感染的患者經(jīng)磷霉素治療后，23例（85.2%）細(xì)菌被清除，盡管磷霉素的細(xì)菌清除效果很明顯，但其臨床治愈率并不高。所以，研究人員利用磷霉素的優(yōu)點(diǎn)，將其與其他藥物聯(lián)合。

體外實(shí)驗(yàn)[37]表明，磷霉素與喹諾酮類、碳青霉烯類和β-內(nèi)酰胺類藥物聯(lián)合應(yīng)用，在抗多重耐藥細(xì)菌和生物膜方面都出現(xiàn)了協(xié)同效應(yīng)。晏奎等將磷霉素與左氧氟沙星聯(lián)合，研究結(jié)果也證實(shí)了這一點(diǎn)[38]。泰國一家醫(yī)院研究[39]中，一組給予粘菌素治療，另一組給予同劑量磷霉素聯(lián)合粘菌素，研究結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組的有效治療率較高，細(xì)菌清除率也明顯增高，而且兩組治療后的病死率無差異。體外研究數(shù)據(jù)表明[40]，磷霉素聯(lián)合粘菌素、磷霉素聯(lián)合舒巴坦對AB均具有協(xié)同作用;磷霉素與米諾環(huán)素聯(lián)合具有協(xié)同或相加作用。聯(lián)合治療時，磷霉素在較低劑量時，即可改善細(xì)菌清除率。因此，以磷霉素為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案更值得進(jìn)一步研究。

6展望

近年來，鮑曼不動桿菌導(dǎo)致的院內(nèi)感染越來越常見。由于其具有極其強(qiáng)大的耐藥能力，在臨床一線治療上陷入了幾乎“無藥可用”的局面。研發(fā)新型抗生素至少需要10年左右的時間，有效且安全的治療手段也十分有限，即使是重新受到重視的粘菌素，近些年來也報(bào)道了耐藥性出現(xiàn)的情況。AB具有多種多樣的耐藥機(jī)制，耐藥性相似的菌株耐藥機(jī)制卻不一定相同。因此，有必要進(jìn)一步的深入研究AB，詳細(xì)地闡明其耐藥機(jī)制，在臨床治療上，為不同情況的患者提供恰當(dāng)?shù)闹委熯x擇。

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收稿日期：2018-12-11;修回日期：2018-12-21

編輯/肖婷婷