卵巢癌與非編碼RNA研究進(jìn)展

揭嘉慧 張穎

摘要：卵巢癌是全球女性因癌癥死亡的第5大病因，盡早明確診斷并積極治療是改善預(yù)后的有效方法。隨著測(cè)序技術(shù)的不斷發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)了大量的種類豐富的非編碼RNA。ncRNAs在細(xì)菌、真菌和哺乳動(dòng)物等多種生物體的活動(dòng)中可作為致癌驅(qū)動(dòng)因子和腫瘤抑制因子，對(duì)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展起到調(diào)控作用，ncRNA有望成為腫瘤診治的新型生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。探索ncRNA可為卵巢癌的研究提供一些系統(tǒng)性新思路?，F(xiàn)將卵巢癌相關(guān)ncRNA最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，并著重討論微小RNA（miRNA）、長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）及環(huán)狀RNA（circRNA）在卵巢癌中的作用。

關(guān)鍵詞：卵巢癌;非編碼RNA;ncRNAs;腫瘤抑制因子

中圖分類號(hào)：R737.31? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.05.014

文章編號(hào)：1006-1959（2019）05-0039-04

Abstract：Ovarian cancer is the fifth leading cause of female cancer death in the world. Early diagnosis and active treatment are effective methods to improve prognosis. With the development of sequencing technology， it has been discovered that a large number of non-coding RNA.ncRNAs can be used as carcinogenic driver and tumor suppressor in the activities of bacteria， fungi and mammals. NcRNA is expected to be a new biomarker and therapeutic target for tumor diagnosis and treatment. Exploring ncRNA may provide some systematic new ideas for the study of ovarian cancer. In this paper， the latest research progress of ovarian cancer-related ncRNA is reviewed， and the role of micro-RNA （miRNA）， long-chain non-coding RNA （lncRNA）and cyclic RNA （circRNA）in ovarian cancer is emphatically discussed.

Key words：Ovarian cancer;Non-coding RNA;ncRNAs;Tumor suppressor

卵巢癌（ovarian cancer，OvCa）是女性生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，據(jù)統(tǒng)計(jì)每年約有22萬(wàn)名女性被診斷患有OvCa，約有14萬(wàn)人死于OvCa，占所有癌癥死亡人數(shù)的2.3%[1]。晚期OvCa患者的生存率預(yù)后極差，但早期發(fā)現(xiàn)仍有治愈的機(jī)會(huì)[2]。目前對(duì)于卵巢腫瘤鑒別診斷常見方法包括婦科檢查、婦科B超、血清腫瘤標(biāo)志物如CA125、CA199、盆腔磁共振等。其中CA125、婦科B超在鑒別診斷上具有重要的意義，但其對(duì)于發(fā)現(xiàn)早期OvCa的特異性不高，需與多種良性卵巢腫瘤、其他系統(tǒng)腫瘤和炎癥鑒別，不利于臨床診療[3]。故臨床上迫切需要尋找一種新的臨床診斷生物標(biāo)志物。

隨著業(yè)內(nèi)學(xué)者對(duì)OvCa分子機(jī)制的研究逐步拓展，人們對(duì)癌癥的發(fā)生機(jī)制有了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)。新近的證據(jù)表明，非編碼RNA（non-coding RNA，ncRNA）已經(jīng)被鑒定為每種主要癌癥類型中的癌基因或抑癌基因[4]。ncRNA領(lǐng)域內(nèi)的miRNA、lncRNA、circRNA各自有著獨(dú)特的作用。miRNA相關(guān)的致癌基因和腫瘤抑制基因的失調(diào)在癌癥發(fā)生中起到關(guān)鍵作用[5]。LncRNAs可利用多種作用模式來(lái)調(diào)節(jié)基因表達(dá)，并廣泛參與細(xì)胞過(guò)程[6]。circRNA可能會(huì)成為在癌癥發(fā)病機(jī)制中影響癌癥的幾個(gè)標(biāo)志物[7]。由于這些原因，ncRNA已成為近來(lái)的癌癥基礎(chǔ)研究和臨床醫(yī)務(wù)工作者關(guān)注的熱點(diǎn)。本文綜述OvCa與ncRNA的最新研究現(xiàn)狀，分析miRNA、lncRNA和circRNA在OvCa中的相關(guān)過(guò)程，如增殖，侵襲和轉(zhuǎn)移，并強(qiáng)調(diào)其功能作用，以期尋找一種更為高效精準(zhǔn)且簡(jiǎn)易快速的腫瘤靶向標(biāo)志物檢查方式，優(yōu)化當(dāng)前OvCa的診療。

1非編碼RNA與腫瘤

在哺乳動(dòng)物基因組中，約70%以上的序列可以被轉(zhuǎn)錄，而只有不到2%的序列可編碼蛋白質(zhì)，那些不編碼蛋白質(zhì)的RNA序列，稱為非編碼RNA[8]。細(xì)胞內(nèi)存在數(shù)千種獨(dú)特的ncRNA序列，基于RNA的核苷酸（nt）大小，ncRNA通?？煞譃槠伍L(zhǎng)度是18～200 nt的小ncRNA（short non-coding，sncRNA），如miRNA。小干擾RNA（siRNA）和與PIWI蛋白相互作用的RNA （PIWI-interacting RNA，piRNA），超過(guò)200 nt的lncRNA，以及最近新研究的circRNA[9]。ncRNA存在人體細(xì)胞各處，參與細(xì)胞生理調(diào)節(jié)過(guò)程，如細(xì)胞凋亡、增殖和轉(zhuǎn)移發(fā)展，從而成為廣泛的生物活動(dòng)和人類疾病的重要監(jiān)管者。Dhahbi JM等[10]使用來(lái)自健康受試者和乳腺癌患者的血清進(jìn)行深度RNA測(cè)序，獲得對(duì)應(yīng)于各種類型的sncRNA的閱讀長(zhǎng)度分布，并鑒定與乳腺惡性腫瘤相關(guān)的變異。Venkatesh T等[11]進(jìn)一步總結(jié)了ncRNA在內(nèi)分泌相關(guān)癌癥中的功能及應(yīng)用，分析包括乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、睪丸癌和子宮內(nèi)膜癌，及可能成為潛在的癌癥生物標(biāo)志物。Braicu C等[12]認(rèn)為癌癥的發(fā)生和發(fā)展受復(fù)雜的多步驟過(guò)程控制，其中連續(xù)的突變可在多個(gè)蛋白質(zhì)編碼和非編碼基因中積累，治療抵抗仍然是目前癌癥治療的主要挑戰(zhàn)。因此，ncRNA聯(lián)合治療有可能作為癌癥的未來(lái)治療方案。

過(guò)去十年的工作改變了我們對(duì)ncRNAs從“垃圾”轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物到介導(dǎo)細(xì)胞過(guò)程的功能調(diào)節(jié)分子的看法，包括染色質(zhì)重塑、轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄后修飾和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。ncRNA參與的網(wǎng)絡(luò)可以影響許多分子靶標(biāo)，以驅(qū)動(dòng)特定的細(xì)胞生物反應(yīng)和通路。因此，更深入地了解ncRNA將為設(shè)計(jì)更好的腫瘤治療方案提供難得的機(jī)會(huì)。

2 miRNA與OvCa

miRNA是一類內(nèi)源性非編碼小的RNA分子，長(zhǎng)度為20～25個(gè)核苷酸，可作為致癌基因或腫瘤抑制基因，因此在致癌過(guò)程中起著至關(guān)重要作用[13， 14]。Bagnoli M等[15]通過(guò)分析上皮性卵巢癌樣本的miRNA表達(dá)譜，開發(fā)一種miRNA風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型，以預(yù)測(cè)上皮性卵巢癌的早期復(fù)發(fā)或進(jìn)展。同時(shí)，Cramer DW等[16]總結(jié)了該模型預(yù)測(cè)的上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）預(yù)后相關(guān)miRNA特征，盡管存在局限性，但該研究顯示了這一重要類別的miRNA在OvCa進(jìn)展中的潛在作用，不僅可用于預(yù)測(cè)OvCa預(yù)后，還可用于預(yù)測(cè)通路。

在認(rèn)識(shí)到此類miRNA可影響OvCa的發(fā)展后，學(xué)者們開始一系列從細(xì)胞功能通路到旁通路的研究。Mak CS等[17]的數(shù)據(jù)證明在增強(qiáng)失巢凋亡抗性方面的新信號(hào)軸miR-141/KLF12/Sp1/survivin，miR-141可能作為轉(zhuǎn)移性O(shè)vCa的潛在治療靶點(diǎn)。Barbier J等[18]通過(guò)構(gòu)建裸鼠模型發(fā)現(xiàn)NF90過(guò)表達(dá)減少OvCa細(xì)胞的增殖并顯著減少腫瘤大小和轉(zhuǎn)移，而miR-3173的過(guò)表達(dá)以NF90和DICER依賴性的方式顯著增加OvCa細(xì)胞轉(zhuǎn)移。由此推測(cè)miRNA在機(jī)體的作用是復(fù)雜而多變，形成交互影響的作用通路。

近年來(lái)血清中的循環(huán)miRNA也得到學(xué)者們的重視。Elias KM等[19]實(shí)驗(yàn)表明血清中循環(huán)miRNA有可能用于開發(fā)OvCa的非侵入性診斷檢測(cè)。另外，最常用于高級(jí)別漿液性卵巢癌（High-grade serous ovarian cancer，HGSOC）臨床治療的方法是手術(shù)，其次是鉑類和紫杉烷類化療。手術(shù)結(jié)束時(shí)殘留的肉眼可見的疾病程度是決定疾病無(wú)進(jìn)展和總體生存的關(guān)鍵預(yù)后因素。尋求開發(fā)一種非侵入性檢測(cè)方法，以幫助外科醫(yī)生確定手術(shù)完全切除的可能性。Shah JS等[20]通過(guò)分析HGSOC患者和健康志愿者的血清miRNA，同時(shí)測(cè)量相同樣品中的血清CA-125水平，結(jié)合術(shù)前血清miRNA和CA-125作為HGSOC患者術(shù)后的預(yù)后指標(biāo)，再根據(jù)術(shù)后診斷對(duì)HGSOC進(jìn)行進(jìn)一步分類，Logistic回歸分析用于鑒定預(yù)測(cè)標(biāo)志物，學(xué)者們鑒定出miR-375和CA-125的組合可作為健康者與HGSOC患者血清的最強(qiáng)鑒別因子。因此，結(jié)合循環(huán)miRNA的分子檢測(cè)技術(shù)以預(yù)測(cè)HGSOC患者術(shù)中病灶切除的完整性，可能有助于規(guī)劃最佳患者管理方案，最終改善患者預(yù)后。

3 lncRNA與OvCa

lncRNA被定義為長(zhǎng)度至少為200個(gè) nt 的RNA，它們是獨(dú)立轉(zhuǎn)錄的，并且在分子上與mRNAs類似，但沒有編碼功能蛋白的潛力。近年跨物種全基因分析不斷受到學(xué)者關(guān)注，它有助于理解lncRNA功能，并為驗(yàn)證lncRNA基因功能提供實(shí)際考慮[21]。隨著對(duì)lncRNA研究的逐步深入，人們發(fā)現(xiàn)某些lncRNAs在OvCa的各個(gè)分子水平存在明顯有且特異性表達(dá)，影響OvCa細(xì)胞后續(xù)的功能水平。lncRNA在OvCa的機(jī)制研究仍屬于起步階段。

大多數(shù)OvCa患者就診時(shí)已出現(xiàn)腹腔轉(zhuǎn)移，此時(shí)上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）在腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移中起著關(guān)鍵作用。Mitra R等[22]對(duì)4個(gè)OvCa患者的>700個(gè)OvCa分子譜的進(jìn)行綜合分析，其鑒定了lncRNA DNM3OS、MEG3和MIAT過(guò)度表達(dá)以及它們?cè)贠vCa EMT中的可再現(xiàn)基因調(diào)節(jié)，其中DNM30S的過(guò)度表達(dá)，與患者整體較差存活率顯著相關(guān)?；蚋蓴_實(shí)驗(yàn)證明敲低DNM30S可導(dǎo)致EMT連鎖基因/途徑改變，間充質(zhì)至上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)變，以及細(xì)胞遷移和侵襲減少。進(jìn)一步選擇性蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)錄組學(xué)表征實(shí)驗(yàn)證實(shí)了DNM30S和OvCa EMT的相關(guān)性。這說(shuō)明，DNM30S可特異性地促使OvCa中EMT的形成。Liang H等[23]使用生信分析構(gòu)建了一個(gè)lncRNA介導(dǎo)的間充質(zhì)OvCa競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA（ceRNA）網(wǎng)絡(luò)，并鑒定了PTAR（pro-transition associated RNA）。在與數(shù)據(jù)集比對(duì)中發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)亞型樣品中PTAR顯著上調(diào)。通過(guò)樣本檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，PTAR表達(dá)與間充質(zhì)OvCa樣本中ZEB1的表達(dá)水平正相關(guān)。同時(shí)，過(guò)表達(dá)miR-101可調(diào)節(jié)ZEB1，進(jìn)而抑制OvCa細(xì)胞中的EMT和細(xì)胞遷移。進(jìn)一步選擇性證實(shí)了通過(guò)miR-101的調(diào)節(jié)，PTAR的過(guò)表達(dá)可促進(jìn)OvCa的EMT和轉(zhuǎn)移，而干擾PTAR表達(dá)可出現(xiàn)TGF-β1誘導(dǎo)的OvCa細(xì)胞致腫瘤性減弱。作者提出了OvCa的PTAR-miR-101-ZEB1軸，為預(yù)防OvCa轉(zhuǎn)移提供了新策略。

lncRNA只有約200 nt，小片段的身份讓lncRNA的其它功能受到質(zhì)疑，近年有研究報(bào)道lncRNA可作為OvCa的生物標(biāo)志物和在癌細(xì)胞進(jìn)展中發(fā)揮作用。Teschendorff AE等[24]分析了134例原發(fā)性O(shè)vCa病例中的HOTAIR和相關(guān)的替代DNA甲基化（DNAme）的表達(dá)（63例接受卡鉑，55例接受順鉑，16例未接受化療），并在5個(gè)多中心數(shù)據(jù)集的946個(gè)OvCa樣本中驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)表達(dá)HOTAIR或其替代DNAme標(biāo)記預(yù)測(cè)的所有卡鉑治療的OvCa患者預(yù)后不佳，而HOTAIR表達(dá)者使用順鉑更適合。因此，HOTAIR或其更穩(wěn)定的DNAme替代物可能存在一種賦予OvCa細(xì)胞卡鉑抗性的能力，并可作為個(gè)性化治療的標(biāo)志物和克服卡鉑抗性的新靶點(diǎn)。Chen Y等[25]發(fā)現(xiàn)PVT1在OvCa細(xì)胞中表達(dá)升高與OvCa患者預(yù)后不良相關(guān)，敲低PVT1可減弱 SKOV3細(xì)胞增殖、遷移和侵襲的能力，同時(shí)PVT1可通過(guò)EMT調(diào)節(jié)促進(jìn)OvCa的發(fā)展，說(shuō)明PVT1可作為卵巢癌的新型診斷標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。

一直以來(lái)學(xué)者們都積極尋找OvCa更豐富的影響機(jī)制，但是其具體的方向尚未不明確。近來(lái)有學(xué)者表示OvCa細(xì)胞對(duì)Kreb循環(huán)和氧化磷酸化的依賴性增加，并伴有一些相關(guān)的上調(diào)蛋白。SNHG3通過(guò)調(diào)節(jié)miRNA和EIF4AⅢ與能量代謝相關(guān)，并且這些分子在糖酵解、Kreb循環(huán)和氧化磷酸化途徑中具有PKM、PDHB、IDH2和UQCRH的靶位點(diǎn)。這就說(shuō)癌細(xì)胞主要依賴于糖酵解和氧化磷酸化來(lái)產(chǎn)生能量。此外，這種整合的lncRNA-miRNA-mRNA和lncRNA結(jié)合蛋白-mRNA特征可能對(duì)OvCa卵巢癌的分子機(jī)制和臨床意義具有重要的價(jià)值[26]。

4 circRNA與OvCa

隨著circRNA研究成果不斷呈現(xiàn)，其在OvCa方面的研究空白逐漸由學(xué)者們來(lái)開拓。有研究表明，無(wú)論卵巢細(xì)胞是病變的或是正常的，增殖較快的卵巢細(xì)胞的circRNA指數(shù)都低于前者，表明增殖是驅(qū)使circRNA豐度降低的因素;circRNA與增殖的指數(shù)呈負(fù)相關(guān)，提示這可能是人體組織內(nèi)circRNA的一種基本表現(xiàn)模式[27]。Ahmed I等[28]指出需要改進(jìn)不易發(fā)生腫瘤異質(zhì)性的標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)，以使卵巢癌患者獲得更好的預(yù)后和治療效果。

近年來(lái)學(xué)者們一直在積極尋找有差異的circRNA，但是關(guān)于circRNA在OvCa細(xì)胞的具體作用方式和機(jī)制的研究鮮見報(bào)端。最近Liu N等[29]將卵巢上皮細(xì)胞系與鄰近的正常組織相比，circHIPK3在EOC細(xì)胞和組織中表達(dá)更高。circHIPK3高表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、FIGO分期和較差的患者無(wú)病生存期和總生存期相關(guān)。此外，多變量Cox分析顯示，circHIPK3高表達(dá)是EOC患者無(wú)病生存期和總生存期的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。因此，circHIPK3可能是預(yù)測(cè)EOC預(yù)后的新型生物標(biāo)志物。癌細(xì)胞中的circRNA可能成為一種新的診斷和治療癌癥的靶標(biāo)。雖然目前沒有關(guān)于其用途的臨床報(bào)告靶向治療，但其低分子量的特性以及穩(wěn)定性、保守性和它們?cè)谀[瘤細(xì)胞活動(dòng)中發(fā)揮的調(diào)節(jié)作用使得circRNA成為可能是一種治療癌癥的分子藥物或靶點(diǎn)。

5總結(jié)

過(guò)去十年出現(xiàn)的新類型ncRNA，如miRNA、lncRNA或circRNA，已被證明在腫瘤及其表達(dá)調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用。但是目前的研究ncRNA在癌癥中的作用仍處于起步階段。隨著應(yīng)用高通量篩選技術(shù)，OvCa中更多失調(diào)的ncRNAs將會(huì)出現(xiàn)發(fā)現(xiàn)，其強(qiáng)大功能和獨(dú)特性質(zhì)將成為科學(xué)和臨床研究的重點(diǎn)，揭示有關(guān)ncRNAs的信息將擴(kuò)展我們對(duì)RNA復(fù)雜世界的理解。雖然目前ncRNA的臨床價(jià)值正逐漸被人們所了解，但其對(duì)癌癥的發(fā)生發(fā)展造成的影響尚未完全闡明，其調(diào)控的眾多機(jī)制仍然未知，這意味著需要更多的證據(jù)來(lái)證明具體的ncRNA與癌癥之間的相關(guān)性。現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)的ncRNA大都不是通過(guò)共同的機(jī)制起作用，而是有著不同的分子作用機(jī)制。因此，ncRNA通用領(lǐng)域的研究進(jìn)展將是揭示它們?cè)诎┌Y中潛在作用的關(guān)鍵。

迄今為止，OvCa在治療應(yīng)用的標(biāo)志物選擇上缺乏高度靈敏性和特異性的新方法，而ncRNA的功能特性及已報(bào)道的部分作用機(jī)制使其成為選擇標(biāo)志物方面的一眾新星。當(dāng)然，諸多研究難題仍尚待探索解答，ncRNA能否明確成為OvCa在預(yù)防、早期診斷及預(yù)后等的生物標(biāo)志物，能否根據(jù)患者的遺傳信息定制的個(gè)體化治療策略以及能否作為腫瘤新型靶向治療的有效靶標(biāo)等，個(gè)性化的治療將為醫(yī)生和患者提供互利共贏的醫(yī)療結(jié)果。除了繼續(xù)尋找與OvCa相關(guān)的 ncRNA 以外，還需探索ncRNA通過(guò)哪些通路相互調(diào)節(jié)OvCa的發(fā)生發(fā)展，以及ncRNA基因之間完整調(diào)控網(wǎng)絡(luò)等。因此，有必要進(jìn)一步研究ncRNAs，以提供新的途徑用于OvCa生物標(biāo)志物和治療劑的開發(fā)。

當(dāng)下miRNA和lncRNA的檢測(cè)方法已不斷充實(shí)完善，它們?cè)贠vCa中作用的研究成果日趨豐富且系統(tǒng)化，而在cirRNA方面仍然缺乏簡(jiǎn)便、有效的檢測(cè)cirRNA的方法。通過(guò)RNA-Seq、微陣列等技術(shù)測(cè)序和生物信息學(xué)預(yù)測(cè)，已發(fā)現(xiàn)數(shù)以萬(wàn)計(jì)的circRNA。學(xué)者們已經(jīng)建立了各種類型的cirRNA數(shù)據(jù)，為腫瘤相關(guān)研究提供了便利的資源?，F(xiàn)仍需不斷補(bǔ)充并擴(kuò)大現(xiàn)有的各類數(shù)據(jù)庫(kù)，包括涉及不同物種、各種人體器官circRNA的分布以及不同作用通路的關(guān)系構(gòu)建等，改善現(xiàn)有靜態(tài)命名circRNA的方式，建立統(tǒng)一和動(dòng)態(tài)的circRNA命名體系，綜合性的分析可為進(jìn)一步研究提便利。因此，ncRNA在OvCa的研究領(lǐng)域仍有廣大的探索空間。

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收稿日期：2019-1-4;修回日期：2019-1-15

編輯/肖婷婷