miRNAs與泌尿系腫瘤關(guān)系的研究進展

熊波波 張勁松 王海峰 左毅剛 王劍松

摘要：近年來泌尿系腫瘤呈現(xiàn)逐年遞增的模式，腎癌、膀胱癌、前列腺癌為泌尿系常見腫瘤，隨著人們生活水平的不斷提高及生活習性的改變，其死亡率與發(fā)病率亦逐年增加，具體發(fā)病機制尚未明確。死亡率和發(fā)病率增加也迫使泌尿系惡性腫瘤成為生物分子研究的熱門話題。最近研究發(fā)現(xiàn)miRNAs與泌尿系腫瘤的發(fā)生，發(fā)展及預后有重要的價值，可作為泌尿系腫瘤的早期診斷、治療及預后監(jiān)測的途徑。本文將對其近期國內(nèi)外研究作一綜述，以便提供給相關(guān)研究人員為參考。

關(guān)鍵詞：微小RNA 泌尿系腫瘤;膀胱癌;前列腺癌 ;腎癌;miRNAs

中圖分類號：R737.1? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.04.013

文章編號：1006-1959（2019）05-0035-04

Abstract：In recent years， urinary tract tumors have been increasing year by year. Kidney cancer， bladder cancer and prostate cancer are common urinary tumors. With the improvement of people's living standards and changes in living habits， the mortality and morbidity rate have increased year by year. The pathogenesis is not yet clear. Increased mortality and morbidity also force urinary malignancies to become a hot topic in biomolecular research. Recent studies have found that miRNAs have important value in the occurrence， development and prognosis of urinary tumors， and can be used as a way to diagnose， treat and prognose urinary tumors. This article will review its recent research at home and abroad for reference to relevant researchers.

Key words：MicroRNA urinary tumor;Bladder cancer;Prostate cancer;Kidney cancer;miRNAs

泌尿系腫瘤是泌尿外科常見疾病，其發(fā)生率每年呈遞增趨勢，嚴重影響著患者生活質(zhì)量，早期診治相當關(guān)鍵，一旦腫瘤轉(zhuǎn)移，可能失去手術(shù)機會，威脅患者生命。近年來有大量關(guān)于泌尿系腫瘤早期診斷的有效生物標志物和治療的靶點，其中miRNAs在泌尿系腫瘤中的研究也在迅速發(fā)展，并取得了巨大的成就[1]。已有研究證實miRNAs在泌尿系腫瘤中表達失調(diào)，是腫瘤的發(fā)生發(fā)展中重要的調(diào)控因子，包括細胞生長、細胞周期控制、細胞凋亡逃避、組織侵襲轉(zhuǎn)移、血管生長和無限復制潛能[2]。miRNAs可能成為新的泌尿系腫瘤診治和判斷預后的標志物。

1 miRNAs基因結(jié)構(gòu)的簡述

第1個miRNA是30多年前Lee等在研究秀麗隱桿線蟲體中發(fā)現(xiàn)的[3]。隨著研究深入，目前為止，幾乎在所有植物和動物物種中都發(fā)現(xiàn)了miRNAs，人體中已發(fā)現(xiàn)的有2042個成熟miRNA，而在小鼠已發(fā)現(xiàn)的miRNA約有1281個[4]。miRNAs是一類短的非編碼的RNA，是一類在真核生物體內(nèi)表達的長度為19～25核苷酸長度的非蛋白質(zhì)編碼的RNA，其主要通過與mRNA互補結(jié)合并參與基因調(diào)控表達，調(diào)節(jié)其翻譯和穩(wěn)定性，發(fā)揮著轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)的作用[5]。是蛋白質(zhì)翻譯的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，其在細胞的許多關(guān)鍵過程中起重要作用，包括分化，增殖，凋亡和自噬，它們還參與腫瘤發(fā)生的各個階段[2]。新出現(xiàn)的證據(jù)表明miRNAs調(diào)節(jié)參與干細胞功能的關(guān)鍵途徑[6]。

2 miRNAs基因與腫瘤的生物學特性

miRNAs由非編碼基因轉(zhuǎn)錄，它們的主要作用機制是結(jié)合信使RNA（mRNA）的3'非翻譯區(qū)（UTR），從而阻斷翻譯或者它們可以增加mRNA不穩(wěn)定性，促進其降解[7]。隨著國內(nèi)外研究機構(gòu)對miRNAs的不斷深入研究，發(fā)現(xiàn)部分miRNAs功能與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，它們已被證明在腫瘤的發(fā)展中具有重要作用。眾多研究顯示miRNAs與腫瘤的發(fā)生存在密切關(guān)聯(lián)。Asangani IA等[8]的研究顯示，miR-21能引誘結(jié)腸癌細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移本領(lǐng)。Calin GA等[9]發(fā)現(xiàn)，約68%的慢性淋巴細胞性白血病患者存在miR-16-1和miR-15-a缺失或表達顯著降低，首次證明了miRNAs異常表達在腫瘤發(fā)生中的重要。Akkafa F等[10]在隨后的研究中發(fā)現(xiàn)約一半被注解的miRNAs定位在腫瘤的相關(guān)脆性位點上，進一步闡述了腫瘤的發(fā)生與miRNAs有直接關(guān)系，并證實了miRNAs作為非編碼RNA普遍介入腫瘤的產(chǎn)生、成長、侵襲和轉(zhuǎn)移等進程，可作為一種抑癌基因和原癌基因介入腫瘤的產(chǎn)生成長。miRNAs作為抑癌基因在可抑制胃腸道腫瘤及泌尿系腫瘤等的發(fā)生。Han X等[11]研究發(fā)現(xiàn)肝癌中miR-187可靶向作用于胰島素樣生長因子1受體，可導致肝癌細胞增殖、遷移和侵襲能力的顯著降低。Mir-145在多種腫瘤如膀胱癌（BCa）、前列腺癌、結(jié)直腸癌、宮頸癌等發(fā)揮重要的抑癌基因作用，可明顯抑制腫瘤細胞的侵襲等活性[7，12-15]。另外相關(guān)研究[16]表明MiR-92a充當oncomi并直接靶向Wnt/β連環(huán)蛋白，PTEN/Akt/FoxO和BMP /Smads相關(guān)基因，因此參與結(jié)直腸癌的進展。

3 miRNAs基因在泌尿系腫瘤表達

3.1 BCa相關(guān)miRNAs? miRNAs在BCa發(fā)生發(fā)展的病理過程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用?？勺鳛橐职┗蚪?jīng)由過程負性調(diào)理癌基因而施展抑癌效果，也可作為原癌基因施展促癌效果。研究[17]發(fā)現(xiàn)，miR-3619-5p在BCa細胞中外源性過表達抑制增殖，遷移和侵襲。此外，裸鼠異種移植模型顯示miR-3619-5p抑制BCa細胞生長。并且證明了miR-3619-5p通過在BCa細胞中靶向其啟動子而導致p21的活化、miR-3619-5p誘導的生長停滯和轉(zhuǎn)移抑制在BCa細胞中是p21依賴性的。Zhao F等[18]研究miR-133b在BCa中的潛在生物學作用時，發(fā)現(xiàn)了miR-133b的表達在BCa組織和細胞系中顯著下調(diào)（5637和T24），并且與較差的總體存活率相關(guān)。研究還發(fā)現(xiàn)transgelin 2（TAGLN2）在BCa中被廣泛上調(diào)，并且TAGLN2的過表達也顯著增加了晚期TMN階段的風險，進一步研究確定miR-133b的上調(diào)抑制葡萄糖攝取，侵襲，血管生成，并通過靶向TAGLN2，使集落形成并增強BCa細胞系中的吉西他濱化學敏感性，故結(jié)果表明一種新的miR-133b/TAGLN2/細胞周期途徑軸控制BCa進展，可能提供潛在治療靶點的分子機制。Li J等[19]研究顯示Gli3對細胞增殖，遷移和EMT進展具有抑制作用，而miR-7-5p通過下調(diào)Gli3在BCa中充當腫瘤抑制因子。國外學者研究[20]進一步指出了，miR-302b可作為預測BCa復發(fā)的潛在生物標志物，根據(jù)RT-qPCR的結(jié)果表明miR-302b的表達水平在BCa組織和細胞系中顯著降低，用miR-302b模擬物轉(zhuǎn)染后的細胞表現(xiàn)出較低的遷移率，較低的增殖和增加的細胞凋亡，而在抑制miR-302b的表達后獲得了相反的結(jié)果，預后分析表明，miR-302b低表達的患者復發(fā)風險高。Feng C等[21]發(fā)現(xiàn)膀胱癌細胞miRNA-556-3p的過表達不僅降低了DAB2IP的表達，而且顯著提高了Ras GTP酶活性和ERK1/2磷酸化水平，表明DAB2IP是miRNA-556-3p的直接靶標，miRNA-556-3p通過靶向DAB2IP在BC的腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移中起腫瘤啟動子的作用。此外，miRNA-556-3p介導的DAB2IP抑制通過Ras-ERK途徑的部分激活而發(fā)揮致癌作用。

3.2前列腺癌相關(guān)miRNAs? 前列腺癌（PCa）是世界上男性最常見的癌癥類型之一，也是全球男性死亡的第5大疾病。miRNA在PCa的發(fā)展中起關(guān)鍵作用，是PCa的潛在標志物。Dybos SA等[22]研究診斷PCa更精確診斷的標記物時，通過血清樣品的miRNA測序，檢測到PCa和健康對照患者中一些miRNA的顯著表達，顯示miR-148a-3p在患有PCa的男性中上調(diào)，并且與健康對照相比，miRNA在PCa患者中差異表達，結(jié)果還顯示miR-148a-3p位于前列腺組織中。miRNA是小的非編碼RNA，其負調(diào)節(jié)基因表達并影響PCa的生長和進展。Meng FJ等[23]研究發(fā)現(xiàn)miR-564在PCa細胞中失調(diào)，并在PCa細胞增殖、細胞周期進程、細胞侵襲和遷移中起到抑制劑的作用，此外，在研究中首次報道，表明MLLT3是miR-564的直接靶，MLLT3（也稱為Af9）是一種原癌基因，最初報道在白血病中，其表達的調(diào)控仍未完全闡明，MLLT3的上調(diào)減弱了miR-564對PCa細胞能力的影響，故miR-564通過靶向MLLT3抑制PCa的增殖和轉(zhuǎn)移。Zhiping C等研究[24]提出miR-181a的過表達促進了PCa細胞的遷移和侵襲。此外，觀察到miR-181a的過表達有助于前列腺癌細胞的上皮至間充質(zhì)轉(zhuǎn)換表型：上皮標記物，E-鈣粘蛋白被下調(diào)，并且間充質(zhì)標記物，N-鈣粘蛋白，波形蛋白和蝸牛被上調(diào)。相關(guān)研究[25]指出，來自PCa患者的血清中miR-9-3p，miR-330-3p-3p和miR-345-5p顯著過表達，在不同疾病類別之間未觀察到差異性表達。然而，與其他組相比，雄激素剝奪治療（ADT）后緩解的患者似乎具有顯著更低的miR-345-5p水平。上述研究表明miRNAs可能調(diào)控著PCa的的發(fā)生。另外Magee RG等[26]研究指出，前列腺癌中miRNA異構(gòu)體somiRs能在大量前列腺癌患者中檢測到，miRNA異構(gòu)體somiRs是否能作為前列腺癌患者的生物學標志物，仍需要通過更多的研究加以證明。

3.3腎細胞癌相關(guān)miRNAs? 腎細胞癌（RCC）是成人腎臟中最常見的實體癌，其中大多數(shù)RCC病例被意外檢測到。miRNAs在調(diào)節(jié)基因表達方面已被確定為關(guān)鍵的生物調(diào)節(jié)劑[27]。其在調(diào)控腎細胞癌的產(chǎn)生和發(fā)展過程當中，可抑制腎細胞癌的發(fā)展及轉(zhuǎn)移。Wang M等[28]應用qRT-PCR測量透明細胞腎細胞癌（ccRCC）和鄰近非癌組織中miR-137的表達，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)相對于相應的非癌組織，ccRCC組織中miR-137顯著下調(diào)，同時ccRCC細胞中的異位miR-137表達導致細胞生長和侵襲以及凋亡誘導的抑制，相反，miR-137的敲低增強了增殖和侵襲，抑制了細胞凋亡。Wang C等[29]研究指出，miR-30a-5p是microRNA-30家族（miR-30）的成員，通過負向調(diào)節(jié)葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78（GRP78），可抑制腎細胞癌的生長和存活。Song H等[30]研究提出，miR-613作為腫瘤抑制劑起作用，通過靶向和抑制FZD7抑制RCC細胞增殖和侵襲，提供對RCC發(fā)病機理和RCC潛在治療靶標的新見解。與此同時，miRNAs也可促進腎細胞癌的增值及侵襲。Yang F等[31]新研究描述了miR-543的過表達促進了RCC的增殖和侵襲，而miR-543的抑制具有相反的作用，表明miR-543可作為治療RCC的潛在治療靶標。Lai Y等[32]研究使用逆轉(zhuǎn)錄-定量聚合酶鏈反應（RT-qPCR）分析了RCC組織和細胞系中miR-181a-5p的表達水平，與鄰近的正常腎組織和正常腎細胞系相比，miR-181a-5p的表達在RCC組織和細胞系中上調(diào)，此外miR-181a-5p過表達可抑制786-O和ACHN細胞的凋亡，此外還能增強體外786-O和ACHN細胞的增殖，遷移和侵襲能力，從而提示miR-181a-5p可能在RCC中起癌基因的作用。

4 miRNAs基因在泌尿系腫瘤診斷、治療及預后監(jiān)測

BCa是最常見的泌尿生殖系腫瘤，發(fā)病率高，復發(fā)率高，死亡率高，故早期診治很重要，可提高患者存活率。研究[33]顯示，通過使用定量實時PCR方法檢測膀胱腫瘤患者血標本3種靶miRNA（miR-92a，miR-100和miR-143）的表達，發(fā)現(xiàn)其水平叫正常降低，進一步證實了這3種miRNA可能是臨床檢測BC的新型循環(huán)生物標志物。Feng Y等[34]研究指出，miR-19a在膀胱癌組織中顯著上調(diào)，高水平的miR-19a與更具侵襲性的膀胱癌表型相關(guān)。同時，miR-19a功能的獲得或喪失表明miR-19a可促進膀胱癌細胞的細胞生長，此外，對膀胱癌患者血漿中miR-19a表達的研究表明miR-19a在膀胱癌患者血漿中也增加，強烈支持miR-19a可被發(fā)展為膀胱癌的潛在診斷標志物，提示miR-19a對膀胱癌具有潛在的診斷及預后監(jiān)測價值。

PCa是泌尿常見的惡性腫瘤之一，提高精準診斷及治療仍是臨床研究的熱點。Zheng H等[35]研究中從PCa患者血清和腫瘤樣品中提取miRNA，進行RT-qPCR以檢測miR-301a，為了解miR-301a的分子作用，研究者在BPH和DU-145細胞系中進行了細胞活力、Western印跡、啟動子分析、過表達和沉默研究，MiR-301a在CaP患者的血清和腫瘤組織中均顯示出更高的表達，從而得出miR-301a可作為前列腺癌的診斷及預后監(jiān)測的標志物。有研究提出了PCa患者和健康對照的血清樣品中miRNA表達的差異，通過原位雜交在前列腺組織中嘗試檢測感興趣的miRNA，監(jiān)測到miR-148a-3p在患有PCa的男性中表達上調(diào)，故miR-148a-3p同樣可作為前列腺癌的診斷及預后監(jiān)測的標志物。

RCC同樣為泌尿系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，有研究顯示[36]，腎細胞癌細胞中miR-29家族調(diào)節(jié)的47種可能的靶基因。在miR-29家族的靶標中，10個基因（ADAMTS14，TRIB13，SERPINH1，F(xiàn)CGR1B，COL1A1，LAIR2，WISP2，TREM1，TNKS1BP1和GBP2）的高表達預測患者預后不良。SERPINH1接受miR-29家族調(diào)控，其在腎細胞癌手術(shù)標本和酪氨酸激酶抑制劑失敗尸檢標本中檢測到其過表達。SERPINH1的高表達與腫瘤分期，病理分級和預后不良顯著相關(guān)。Pan X等研究[37]提示在RCC組織和RCC細胞系中觀察到miR-572的表達上調(diào)，miR-572促進786-O和ACHN細胞增殖和遷移，抑制早期凋亡，在Cox比例風險回歸分析中，單變量和多變量分析的結(jié)果表明，與高表達miR-572的患者相比，下調(diào)miR-572的患者的總生存期更長。提示腫瘤致癌基因miR-572是RCC診斷，治療和預后的潛在生物標志物。Pan X等[38]研究發(fā)現(xiàn)miR-566在RCC組織樣品和腎癌細胞系中表達上調(diào)，促進細胞增殖，遷移并抑制786-0和ACHN細胞系中的細胞凋亡，通過Cox比例風險回歸分析和Kaplan-Meier生存曲線表明miR-566患者的低表達具有顯著更長的總體存活，從而提出癌基因miR-566不僅是診斷的潛在生物標志物，也是RCC預后的潛在生物標志物。

5總結(jié)與展望

miRNAs作為基因表達的重要調(diào)節(jié)因子，在泌尿系腫瘤中存在表達，具有潛力成為新的腫瘤生物標志物和治療的靶點。但仍有許多機制尚未清楚，需要破解，如許多miRNAs 的結(jié)構(gòu)功能及作用機制尚不清楚，miRNAs與目標基因的調(diào)控途徑，miRNAs與泌尿系腫瘤的轉(zhuǎn)移、侵襲之間的關(guān)系等都需進一步研究。未來仍需通過大量研究探索miRNAs在調(diào)控不同種類的泌尿系腫瘤發(fā)生與發(fā)展中的信號通路及相互作用的機制，miRNAs有望在泌尿系腫瘤的早期診斷、基因治療及預后評估方面發(fā)揮重要作用。

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收稿日期：2018-12-10;修回日期：2018-12-23

編輯/肖婷婷