初治肺結(jié)核伴慢性乙型肝炎病毒攜帶者抗結(jié)核藥物的選擇

陳展峰　蔡茂勝　傅阿芬

【摘要】 目的：評價2HRZE/4HR和2HL2LfxE/4HL2兩種方案治療初治肺結(jié)核合并慢性乙型肝炎病毒攜帶者的療效和安全性。方法：選取筆者所在醫(yī)院2014年3月-2017年3月符合入選標準的初治肺結(jié)核合并慢性乙型肝炎病毒攜帶者160例作為研究對象，隨機分試驗組80例和對照組80例。最終資料完整的有153例，其中試驗組78例，對照組75例，兩組年齡、性別、病情嚴重程度相當，具有可比性（P>0.05）。對照組給予2HRZE/4HR的抗結(jié)核治療方案，試驗組給予2HL2LfxE/4HL2治療方案。比較兩組患者治療后臨床癥狀緩解時間、胸部CT病灶吸收情況、痰檢轉(zhuǎn)陰或轉(zhuǎn)陽以及肝功能損害程度。結(jié)果：與對照組比較，試驗組在癥狀緩解時間、胸部CT病灶吸收情況和痰菌陰轉(zhuǎn)或陽轉(zhuǎn)情況均無統(tǒng)計學差異（P>0.05）;兩組1年后胸部CT顯示病灶均無復發(fā)且痰菌均為陰性。與對照組比較，試驗組肝功能損傷較輕，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結(jié)論：對于初治肺結(jié)核合并慢性乙型肝炎病毒攜帶，兩種方案療效相當，但2HL2LfxE/4HL2方案肝損害較輕，可作為臨床首選方案。

【關(guān)鍵詞】 初治肺結(jié)核; 慢性乙型肝炎病毒; 抗結(jié)核藥; 療效; 安全性

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.21.018 文獻標識碼 B 文章編號 1674-6805（2019）21-00-04

Selection of Anti-tuberculosis Drugs for Primary Treated Tuberculosis Patients Accompanied with Chronic Hepatitis B Virus Carriers/ CHEN Zhanfeng，CAI Maosheng，F(xiàn)U Afen.//Chinese and Foreign Medical Research，2019，17（21）：-45

【Abstract】 Objective：To evaluate the efficacy and safety of two schemes，2HRZE/4HR and 2HL2LfxE/4HL2，in the treatment of primary treated pulmonary tuberculosis accompanied with chronic hepatitis B virus carriers.Method：160 patients，primary treated pulmonary tuberculosis accompanied with chronic hepatitis B virus carriers who meet the inclusion criteria in our hospital from March 2014 to March 2017，were selected as the research objects，and were randomly divided into 80 patients in the experimental group and 80 patients in the control group.There were 153 patients with complete data，including 78 cases in the experimental group and 75 cases in the control group.The age，gender and severity of the disease in the two groups were comparable（P>0.05）.The patients in control group were given 2HRZE/4HR anti-tuberculosis treatment scheme，while that in the experimental group were given 2HL2LfxE/4HL2 treatment scheme.The clinical symptom relief time，chest CT lesion absorption，sputum negative or positive transformation and liver function damage were compared between the two groups.Result：Compared with the control group，there were no statistically significant differences in symptom relief time，chest CT lesion absorption and sputum negative or positive transfer in the experimental group（P>0.05）.Chest CT showed no recurrence and negative sputum in both groups after 1 year.Compared with the control group，the liver function injury in the experimental group was relatively mild，and the difference between the two groups was statistically significant （P<0.05）.Conclusion：The two schemes have equal efficacy for the primary treated pulmonary tuberculosis accompanied with chronic hepatitis B virus carriers，but the 2HL2LfxE/4HL2 scheme has relatively mild liver damage，which can be used as first choice in the clinical practice.

【Key words】 Primary treated tuberculosis; Chronic hepatitis B; Anti-tubercular agents; Efficacy; Safety

First-authors address：Shishi General Hospital，Shishi 362700，China

我國是肺結(jié)核和慢性乙型肝炎的高發(fā)地區(qū)，近年來，肺結(jié)核和慢性乙型肝炎占據(jù)我國所有傳染病發(fā)病率的前兩位，其患病人數(shù)遠遠超過其他傳染病，兩者都是我國重點防治的傳染病[1]。臨床上肺結(jié)核合并慢性乙型肝炎攜帶者或乙肝患者并不少見，兩者合并發(fā)作概率高達38.6%，有文獻報告HBsAg陽性的肺結(jié)核患者服用抗結(jié)核藥物導致的肝損害發(fā)生率高達2/3，而HBsAg陰性的患者其肝損率也可達22%[2]。這是因為抗結(jié)核藥物一方面可由本身或代謝產(chǎn)物的細胞毒性可造成肝細胞直接損傷，引起肝細胞壞死，脂肪變性，另一方面也可干擾或阻斷肝細胞的代謝途徑或膽汁排泄功能，間接的引起肝細胞損傷[3]。我們知道常見的肝功能損傷，除了抗結(jié)核藥物外，其他肝損傷的原因包括慢性乙（丙）型肝炎病毒感染、酗酒、營養(yǎng)不良、高齡、退熱鎮(zhèn)痛藥、抗生素、抗真菌藥、中成藥或中草藥等等其他因素[4]。對于初治的肺結(jié)核，目前通常采用WHO推薦的針對初治肺結(jié)核患者的2HRZE/4HR抗結(jié)核治療方案，對不存在耐藥的初治肺結(jié)核患者，其療效肯定。但肺結(jié)核伴慢性乙型肝炎病毒感染時，除了我們前面談到的抗結(jié)核藥物的肝毒性因素以外，患者自身由于因乙型肝炎病毒的長時間活動，患者肝臟本身很可能已受到一定程度的損害，其解毒功能下降，導致抗結(jié)核治療時藥物的半衰期延長，出現(xiàn)肝損傷的概率必然相應增大;再者也是因為抗結(jié)核治療的時間相對較長，相應增加了抗結(jié)核治療過程中的肝功能損傷的風險[5]。因此，能否在保證抗結(jié)核治療效果的同時能夠盡可能地減少減輕肝功能的損害情況的發(fā)生？是值得去關(guān)注和嘗試的問題[6]。本研究針對初治肺結(jié)核患者分組采用2HRZE/4HR和2HL2LfxE/4HL2兩種方案進行對比研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將筆者所在醫(yī)院2014年3月-2017年3月收治的肺結(jié)核和在抗結(jié)核治療前肝功能正常的慢性乙型肝炎病毒攜帶者納入本次研究。肺結(jié)核診斷參照肺結(jié)核診斷和治療指南[7]，慢性乙型肝炎病毒攜帶者診斷參照慢性乙型肝炎防治指南[8]。患者近期未服用可致肝功能損傷的其他藥物，對方案中的藥物無過敏等禁忌情況，排除長期飲酒所致的慢性酒精性肝病及其他肝病[9]。以隨機方法分組，試驗組最終配合完成治療78例，男50例，女28例，年齡19～67歲，平均（40.23±5.38）歲。對照組最終配合完成治療75例，男45例，女30例，年齡23～69歲，平均（43.38±5.27）歲。部分患者治療期間返鄉(xiāng)治療丟失或因其他原因停藥。經(jīng)檢驗兩組基線資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。所有患者了解決并接受新方案，愿意配合治療。

1.2 治療方法

給予對照組患者2HRZE/4HR抗結(jié)核方案治療，均采用由沈陽紅旗制藥有限公司生產(chǎn)的3種固定量制劑藥即：強化期2個月用怡諾尼康（國藥準字H20051903，每片含異煙肼H 75 mg，含利福平R 150 mg，含吡嗪酰胺Z 400 mg，含乙胺丁醇E 275 mg），30～37 kg體重者，1次/d，2片/次;38～54 kg體重者，1次/d，3片/次;55～70 kg體重者，1次/d，4片/次;71 kg以上體重者，1次/d，5片/次;均為飯前1 h服用。繼續(xù)期4個月用異福片或異福膠囊，異福膠囊（國藥準字H20103325，0.25 g/片，每片含異煙肼H 0.1 g，含利福平R 0.15 g）適用于50 kg以下體重的患者，1次/d，3片/次，飯前1 h服用;異福片（國藥準字H20103325，0.45 g/片，每片含異煙肼H 0.15 g，含利福平R 0.3 g）適用于50 kg以上體重的患者，1次/d，2片/次，飯前1 h服用?？偗煶虨?個月。

試驗組給予2HL2LfxE/4HL2方案抗結(jié)核治療，H為異煙肼（上海信誼藥廠，國藥準字H310204945，每片含H 0.1 g），用量0.3 g/d，飯前1 h服用;L是利福噴丁，L2意為利福噴丁每周服用2次（四川明欣藥業(yè)，國藥準字H10840004，每片含利福噴丁L 0.15 g），每周服2次，用量：患者體重≥55 kg者2次/周，0.6 g/次，患者體重<55 kg者，2次/周，0.45 g/次，均為飯前

1 h服用。Lfx為左氧氟沙星（第一三共制藥北就有限公司，國藥準字H20040091，每片含左氧氟沙星Lfx 0.5 g），用量0.75 g/d，飯后半小時服用。E為乙胺丁醇（上海信誼藥廠，國藥準字H31021140，每片含乙胺丁醇E 0.25 g），用量0.75 g/d，飯前1 h服用。以上4種藥物，除左氧氟沙星為飯后服用之外均為餐前1 h服用，前2個月強化期用HL2LfxE，后4個月的繼續(xù)期用HL2，總療程為6個月。

1.3 評價指標及標準

（1）臨床癥狀緩解時間：抗結(jié)核治療后計算患者的癥狀緩解平均天數(shù)[10]。（2）胸部CT顯示病灶吸收的情況：患者治療后定期復查胸部CT，前后對比，以治療前胸部CT和治療6個月末的胸部CT對比為準。病灶面積較前吸收<1/2或空洞縮小<原空洞直徑的1/2為有效;病灶面積較前吸收≥1/2或基本吸收、空洞閉合或基本閉合為顯效。病灶前后對比變化不大或無變化者視為無效。（3）痰菌陰轉(zhuǎn)或痰菌陽轉(zhuǎn)：按初治結(jié)核病診療規(guī)范要求于療程的第2、5、6個月復查痰涂片找抗酸桿菌，觀察痰菌變化情況。（4）停藥1年后的復發(fā)率：于停藥1年后復查胸部CT病灶情況對比并做痰涂片找抗酸桿菌檢查。（5）肝功能：早晨空腹采集的靜脈血，離心分離血清后以電化學發(fā)光法檢測轉(zhuǎn)氨酶ALT、AST及總膽紅素TBIL的水平，同時查INR水平。肝功能損害程度：血清轉(zhuǎn)氨酶可恢復性升高，轉(zhuǎn)氨酶或TBIL升高但<2.5倍ULN（25 mg/dl或42.75 μmol/L），INR<1.5，可有或無厭食、惡心嘔吐、乏力、腹痛、黃疸、皮疹、瘙癢或體重減輕等癥狀者為輕度肝損傷;血清升高，TBIL≥2.5倍ULN，或雖無TBIL升高，但INR≥1.5，上述癥狀較明顯或加重者為中度肝損傷;血清轉(zhuǎn)氨酶升高或TBIL≥5倍ULN（50 mg/dl或85.5 μmol/L），伴有或不伴有INR≥1.5，上述癥狀進一步加重需要住院治療者為重度肝損傷。

1.4 統(tǒng)計學處理

數(shù)據(jù)分析選擇SPSS 22.0統(tǒng)計軟件，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗，等級資料采用秩和檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床癥狀緩解時間比較

對照組癥狀緩解時間為5～47 d，試驗組癥狀緩解時間為7～53 d，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（Z=0.030，P=0.976），見表1。

2.2 兩組病灶吸收的情況比較

比較胸部CT顯示病灶吸收的情況：試驗組有效27例，顯效51例，對照組有效21例，顯效54例，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（字2=0.77，P>0.05）。

2.3 痰菌陰轉(zhuǎn)或痰菌陽轉(zhuǎn)情況

兩者所有涂陽的患者在療程的第2、5、6個月復查痰涂片找抗酸桿菌均陰轉(zhuǎn)，且涂陰患者無陽轉(zhuǎn)的情況發(fā)生。

2.4 復發(fā)情況

停藥1年后復查，兩者胸部顯示病灶均無復燃情況發(fā)生且痰涂片均呈陰性，即均未見復發(fā)病例。

2.5 兩組肝功能情況比較

對照組2HRZE/4HR肝功能損傷例數(shù)為31例，占對照組總例數(shù)的41.33%，試驗組2HL2LfxE/4HL2的肝功能損傷例數(shù)為14例，占試驗組總例數(shù)的17.95%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（字2=10.07，P<0.05），見表2。而試驗組中度以上肝損為7例，占試驗組肝損例數(shù)的50.00%，對照組中度以上肝損例數(shù)為23例，占對照組肝損例數(shù)的74.20%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（字2=49.12，P<0.05），見表3。

3 討論

2HRZE/4HR抗結(jié)核治療方案是治療初治肺結(jié)核的標準化短程治療方案，經(jīng)濟且療效肯定，但方案中的利福平和吡嗪酰胺的肝毒性相對較大。有研究認為在我國一線抗結(jié)核藥物中肝損以吡嗪酰胺最為嚴重，而利福平次之。因為利福平在肝臟代謝后，在血液和臟器組織中均保持較高濃度，可直接損傷肝細胞，也可經(jīng)膽道代謝后排入肝循環(huán)，干擾膽紅素的排泄和攝取等其他途徑造成肝損傷，其肝損害與用藥時間和劑量呈正相關(guān)，其肝損害多發(fā)生于用藥后的第6～49天。而吡嗪酰胺可蓄積于肝臟，阻斷脫氫作用，增加自由基生成，從而誘導脂質(zhì)過氧化造成肝損傷[11]。在肺結(jié)核合并慢性乙型肝炎患者或其攜帶者的情況下，可能相對更容易導致患者的肝功能損傷的情況發(fā)生。我們知道利福平是1956年由地中海鏈絲菌進取，為半合成的衍生物，呈磚紅色結(jié)晶性粉末，難溶于水，在有機溶媒中溶解，對熱相對穩(wěn)定，低濃度抑菌，高濃度殺菌，其MIC為0.02～0.50 μg/ml，對細胞內(nèi)外代謝旺盛和偶爾繁殖的B、C菌群者有作用，易進入細胞內(nèi)通過與依賴DNA的RNA多聚酶的亞單位牢固結(jié)合，抑制細菌RNA的合成防止該酶與DNA連接，從而阻斷RNA轉(zhuǎn)錄過程，使DNA和蛋白的合成過程停止，從而發(fā)揮其強大的殺菌作用;在空腹服用利福平后2 h血藥濃度達到峰值，其在體內(nèi)的有效血濃度可持續(xù)12 h以上，是全殺菌藥和滅菌藥。而利福噴丁1976年則是由意大利Leptit公司首先報道，與利福平同屬利福霉素類藥物，主要作用于細菌的RNA多聚酶，影響合成中的磷酸鍵的形成，抗菌譜與利福平相同，對結(jié)核桿菌、某些非結(jié)核分枝桿菌、麻風桿菌、金黃色葡萄球菌、某些病毒、衣原體等微生物有抗菌作用，其MIC為0.12～25 μg/ml，其抗結(jié)核菌的作用比利福平強2～10倍，其主要優(yōu)點是對肝功能的損傷較利福平要小，另外由于它對非結(jié)核分枝桿菌有效，故而也常常用于非結(jié)核分枝桿菌感染的治療。吡嗪酰胺為半殺菌藥，對酸性環(huán)境中的結(jié)核桿菌具有殺菌作用，通過干擾結(jié)核分枝桿菌攝取氧或產(chǎn)生吡嗪酸而殺菌，2 h血藥濃度達到高峰，有效血濃度則可維持15 h左右[12]，是標準化方案的強化期主要藥物，但肝功能損害多見。高濃度的喹諾酮類藥通過對細菌DNA旋轉(zhuǎn)酶A亞單位的抑制作用，與利福平相同，喹諾酮類藥對巨噬細胞內(nèi)外的結(jié)核菌同樣有強大的殺菌作用，按照其抗結(jié)核作用的強弱依次為莫西沙星≥加替沙星>左氧氟沙星>氧氟沙星，加替沙星因其嚴重影響血糖等方面的嚴重副作用，目前我們國內(nèi)一般不用，綜合經(jīng)濟等方面因素，國內(nèi)一般推薦首選左氧氟沙星。相對于吡嗪酰胺，喹諾酮類藥物的肝功能損傷相對要輕許多，對肺結(jié)核伴慢性乙肝患者的安全性相對要高[13]。需要強調(diào)的是喹諾酮類藥為具有殺菌作用的二線抗結(jié)核藥，一般情況下初治結(jié)核患者不建議首先使用喹諾酮類，但作者個人認為特殊情況比如并乙肝病毒感染的情況下可以考慮使用，一定強調(diào)聯(lián)合其他有效抗結(jié)核藥物，減少或防止耐藥的產(chǎn)生，同時要充分和患者溝通保證一次性有效治療且治愈患者[14]。故在本研究中分別用L2和Lfx代替R和Z。

我國是“乙肝大國”也是“結(jié)核大國”，在我國肺結(jié)核患者常常合并有慢性乙型肝炎病毒感染，兩者并發(fā)增加了臨床治療難度。結(jié)核病合并HBV較單純的肺結(jié)核患者在接受抗結(jié)核治療時更容易造成肝損，并且損傷的程度可能會更嚴重。因此要求我們在保證抗結(jié)核治療療效的同時應盡可能避免或減少減輕慢性乙型肝炎攜帶者的肝功能損傷的情況發(fā)生[15]。

用于初治肺結(jié)核病患者的2HRZE/4HR標準化短程抗結(jié)核方案在多年來的實施過程中，其療效和作用得到了充分的肯定。該方案具有經(jīng)濟、療效肯定、復發(fā)率低的優(yōu)點。筆者認為在患者無特殊情況下應首先考慮采用此方案。但對慢性乙型肝炎或其攜帶者，接受2HRZE/4HR方案治療時應充分權(quán)衡利弊[16]。對于肺結(jié)核伴慢性乙型肝炎病攜帶者或乙肝患者，運用一些措施，比如有些專家建議在抗結(jié)核治療的同時使用保肝藥物，在存在高病毒復制情況下使用抗病毒治療有措施可減少輕中度肝損的出現(xiàn)[17]。但與此同時，在肺結(jié)核合并乙型肝炎病毒攜帶的情況下，探索一個與2HRZE/4HR療效相近，同時肝功能損傷又相對較小、經(jīng)濟可行、個體化、優(yōu)化的抗結(jié)核方案，從根本上降低這一類患者的藥物性肝損害的發(fā)生率則是十分必要的[18]。本試驗組大膽嘗試突破，對乙肝病毒攜帶者采用2HL2LfxE/4HL2方案進行抗結(jié)核治療，減少或避免了這類特殊患者的肝損情況的發(fā)生，在沒有增加治療周期的同時又保證了治療效果，而且所有的試驗組病例和對照組同樣經(jīng)1年觀察并未發(fā)現(xiàn)停藥后復發(fā)的情況發(fā)生，值得臨床探索運用。

參考文獻

[1]衛(wèi)安娜，方怡，梁國添.抗結(jié)核藥物性肝損傷臨床危險因素分析[J].臨床肺科雜志，2015，20（9）：1556-1559.

[2] World Hralth Organization.WHO report 2009-Global tuberculosis control[EB/OL].2012-12-20.

[3]曹欽，李之清.抗結(jié)核藥物致乙肝病毒標志物陽性患者死亡1例報道[J].中西醫(yī)結(jié)核研究，2011，3（4）：223-224.

[4]朱倬敏.抗結(jié)核藥物對肺結(jié)核合并乙肝患者肝損傷的相關(guān)因素分析[J].醫(yī)學理論與實踐，2017，30（2）：1-4.

[5]孫其志，范明寬，劉曉敏.肺結(jié)核患者合并感染乙型肝炎病毒狀況調(diào)查[J].襄陽職業(yè)技術(shù)學院學報，2018，17（1）：88-90.

[6]呂玉鳳.兩種不同化療方案治療肺結(jié)核合并乙型肝炎患者療效及對肝功能的影響[J].實用肝臟病雜志，2014（5）：493-496.

[7]中華人民共和國衛(wèi)生行業(yè)標準：肺結(jié)核診斷標準[S].北京：人民衛(wèi)生出版社.

[8]陸蔭英，李晶.2015版《慢性乙型肝炎防治指南》解讀之：HBV感染相關(guān)HCC的隨訪監(jiān)測[J].中國肝臟病雜志，2015（3）：36-39.

[9]蘭小華.恩替卡韋治療肺結(jié)核合并慢性乙型肝炎患者療效觀察[J].中國民康醫(yī)學，2018，30（13）：42-43.

[10]凌云濤，陶臻.抗結(jié)核藥物對肺結(jié)核并乙肝病毒感染者肝損害的影響[J].西北藥學雜志，2018，33（3）：399-401.

[11]謝惠安，陽因太，林善梓.現(xiàn)代結(jié)核病學[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2000：514-525.

[12]彭衛(wèi)生，王英年，肖成志.新編結(jié)核病學[M].第2版.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2003：453-455.

[13]王巍，金關(guān)甫.結(jié)核病治療藥物研究新進展[J].傳染病信息，2003，6（4）：159-160.

[14]黃澤標.左氧氟沙星聯(lián)合其他抗結(jié)核藥物治療肺結(jié)核的臨床療效分析[J].北方藥學，2018，15（1）：80-81.

[15] Lee B H，Koh W J，Choi M S，et al.Inactive hepatitis B surface antigen carrier state and hepatotoxicity during arttitubereulasis chemotherapy[J].Chest，2005，127（4）：1304-1311.

[16]寧洪葉，蔣賢高，施伎蟬.左氧氟沙星及利福噴丁膠囊治療老年初治肺結(jié)核患者的療效及安全性分析[J].中國生化藥物雜志，2017，17（4）：238-240.

[17]覃紅娟，譚守勇，鄺浩斌，等.聯(lián)合抗病毒治療對肺結(jié)核HBV-DNA陽性患者藥物性肝損害的預防作用研究[J].嶺南急診醫(yī)學雜志，2015，20（3）：227-228.

[18]王景民，孫秀利，王新宏.肺結(jié)核合并慢性乙型肝炎患者抗結(jié)核治療肝功能損害的臨床分析[J].中國臨床醫(yī)生，2012，40（10）：40.

（收稿日期：2019-01-28） （本文編輯：張亮亮）