腹膜透析患者鈣化危險(xiǎn)因素及硫代硫酸鈉干預(yù)效果分析

毛雨河　薛少清

【摘要】 目的：探究腹膜透析患者鈣化的危險(xiǎn)因素及硫代硫酸鈉（STS）治療血管鈣化的干預(yù)效果。方法：選取2016年12月-2018年12月來本院進(jìn)行腹膜透析治療的50例慢性腎臟疾?。–KD）患者，根據(jù)血管鈣化積分將患者分為冠狀動脈鈣化組（n=30）和無鈣化組（n=20），再按照隨機(jī)數(shù)字表法將冠狀動脈鈣化組分為STS干預(yù)治療組和常規(guī)治療組，各15例。分析維持腹膜透析患者血管鈣化的危險(xiǎn)因素及STS干預(yù)治療血管鈣化的臨床效果。結(jié)果：冠狀動脈鈣化組透析時間長于無鈣化組，血磷（P）、鈣磷乘積（Ca*P）水平均高于無鈣化組，殘余腎功能、血清白蛋白水平均低于無鈣化組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;多因素Logistic回歸分析顯示，透析時間、P及殘余腎功能是影響腹膜透析患者血管鈣化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05）;治療后，常規(guī)治療組CAC積分高于治療前及STS干預(yù)治療組（P<0.05），但STS干預(yù)治療組CAC積分與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，STS干預(yù)治療組C反應(yīng)蛋白（CRP）、碳酸氫鹽（HCO3）水平均低于常規(guī)治療組，血鈣（Ca）水平高于常規(guī)治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：血管鈣化是多因素共同作用的結(jié)果，透析時間、P及殘余腎功能是影響腹膜透析患者血管鈣化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素;另外，STS能夠有效延緩血管鈣化進(jìn)程，安全性較高，但其作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

【關(guān)鍵詞】 硫代硫酸鈉; 血管鈣化; 腹膜透析; 危險(xiǎn)因素

Risk Factors of Calcification in Peritoneal Dialysis Patients and the Effect of Sodium Thiosulfate Intervention/MAO Yuhe，XUE Shaoqing.//Medical Innovation of China，2019，16（23）：0-032

【Abstract】 Objective：To explore the risk factors of calcification in peritoneal dialysis patients and the intervention effect of sodium thiosulfate（STS） on vascular calcification.Method：A total of 50 patients with chronic kidney disease（CKD） who underwent peritoneal dialysis in our hospital from December 2016 to December 2018 were selected.According to the vascular calcification score，they were divided into coronary artery calcification group（n=30） and non-calcification group（n=20），and according to the random number table method，coronary artery calcification was divided into STS intervention group and conventional treatment group，15 cases in each group.The risk factors of vascular calcification in maintenance peritoneal dialysis patients and the clinical efficacy of STS intervention in treatment of vascular calcification were analyzed.Result：The dialysis time of coronary artery calcification group was longer than that of non-calcification group，the levels of blood phosphorus（P），calcium phosphorus product（Ca*P） were higher than those of non-calcification group，and the residual renal function and serum albumin levels were lower than those of non-calcification group，the differences were statistically significant（P<0.05）.Multivariate logistic regression analysis showed that dialysis time，P and residual renal function were independent risk factors for vascular calcification in peritoneal dialysis patients（P<0.05）.After treatment，the CAC score of conventional treatment group were higher than those of before treatment and STS intervention group（P<0.05），there was no significant difference in CAC score between STS intervention group and before treatment（P>0.05）.After treatment，the levels of C-reactive protein（CRP） and bicarbonate（HCO3） in STS intervention group were lower than those of conventional treatment group，and the level of serum calcium（Ca） was higher than that of conventional treatment group，the differences were statistically significant（P<0.05）.There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between two groups（P>0.05）.Conclusion：Vascular calcification is the result of multiple factors，dialysis time，P and residual renal function are independent risk factors affecting vascular calcification in peritoneal dialysis patients，in addition，STS can effectively delay the process of vascular calcification with high safety，but its mechanism needs further study.

【Key words】 STS; Vascular calcification; Peritoneal dialysis; Risk factors

First-authors address：Meizhou Peoples Hospital，Meizhou 514500，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.23.007

心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）是慢性腎臟疾病（chronic kidney disease，CKD）患者尤其終末期腎臟疾病患者常見的并發(fā)癥和首要致死原因，其導(dǎo)致的死亡約占總死亡病因的50%，比普通人群高出15～30倍[1]。CKD的治療方式主要為腹膜透析、血液透析及腎移植，由于腎移植受到腎源的限制，目前透析是CKD患者的主要治療方式[2]。相較于血液透析，腹膜透析具有明顯的生存優(yōu)勢，且能有效降低透析相關(guān)的血源感染的發(fā)生[3]。而血管鈣化的發(fā)生與發(fā)展是CVD發(fā)病率和死亡率增加的重要環(huán)節(jié)，CKD患者血管鈣化應(yīng)該注意其相關(guān)影響因素和動脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素[4-5]。目前，CKD的藥物治療以無鈣的磷結(jié)合劑、擬鈣劑、VD和他汀類藥物為主，硫代硫酸鈉（sodium thiosulfate，STS）作為一種抗氧化劑和螯合劑，通過與鈣離子形成硫代硫酸鹽以防止磷酸鈣沉積，且能夠恢復(fù)血管內(nèi)皮功能[6-7]。因此，本文主要探究腹膜透析患者鈣化危險(xiǎn)因素及硫代硫酸鈉干預(yù)效果?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年12月-2018年12月來本院進(jìn)行腹膜透析治療的50例CKD患者為研究對象，其中男28例，女22例，年齡23～75歲，平均51歲，平均尿量>400 mL/d。納入標(biāo)準(zhǔn)：CKD患者并發(fā)冠狀動脈鈣化;透析前無肝性腦病性昏迷、腹膜炎、消化道出血及肺感染;治療依從性好，能夠定期隨訪，按要求進(jìn)行藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠患者;近1年服用過碳酸鑭和思維拉姆磷結(jié)合劑藥物者;并發(fā)糖尿病、高脂血癥及高鈣血癥病史者;合并外傷?；颊咴谌虢M后先行胸部CT平掃，根據(jù)血管鈣化積分將患者分為冠狀動脈鈣化組（n=30）和無鈣化組（n=20），再按照隨機(jī)數(shù)字表法將冠狀動脈鈣化組分為STS干預(yù)治療組和常規(guī)治療組，各15例?；颊呔炇鹬橥鈺?，且該方案通過本院倫理委員會的批準(zhǔn)。

1.2 方法 （1）維持腹膜透析：運(yùn)用雙滌綸套腹透管及乳酸鹽雙聯(lián)腹透液（生產(chǎn)廠家：美國Baxter公司），腹透液濃度為1.5%，持續(xù)性不臥床腹膜透析，換液頻率為4次/d，每次放入2 L腹膜透析液，總腹膜透析液劑量為8 L/d。（2）常規(guī)治療組：給予活性維生素D（骨化三醇膠丸）[正大制藥（青島）有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030491]治療，劑量0.25 μg/次，1次/d，連續(xù)治療3個月。（3）STS干預(yù)治療組：參照文獻(xiàn)[8]，給予STS（上海新亞藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020534）12.8 g+100 mL氯化鈉注射液，靜脈滴注（時間>1 h），每周2次。連續(xù)治療3個月。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) （1）比較冠狀動脈鈣化組和無鈣化組一般資料，包括年齡、性別、BMI、透析時間、血壓、殘余腎功能（腎小球?yàn)V過率通過MDRD方程計(jì)算）、血生化指標(biāo)[由醫(yī)院檢驗(yàn)中心檢測血紅蛋白、血糖、白蛋白、甘油三酯（TG）、膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、血鈣（Ca）、磷（P）、鈣磷乘積（Ca*P）各2次，2次檢測時間相隔在6個月內(nèi)，取平均值]。（2）分析影響腹膜透析患者血管鈣化的因素。（3）比較STS干預(yù)治療組和常規(guī)治療組治療前后的冠狀動脈鈣化積分血清學(xué)指標(biāo)。①冠狀動脈鈣化積分：運(yùn)用多層螺旋CT檢測法，CT值130 HU作為判斷是否鈣化的閾值，檢測面積0.5 cm2以上。檢測血管為冠狀動脈左主干、左前降支、左旋支和右冠狀動脈。1分為130≤CT值<200、2分為200≤CT值<300、3分為300≤CT值<400、4分為CT值≥400。冠狀動脈鈣化積分=冠狀動脈左主干CT值×面積+左前降支CT值×面積+左旋支CT值×面積+右冠狀動脈CT值×面積。其中無鈣化0～10分、輕度鈣化11～100分、中度鈣化101～400分、重度鈣化>400分[4]。②血清學(xué)指標(biāo)：檢測甲狀旁腺素（PTH）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、Ca、碳酸氫鹽（HCO3）、血清骨堿性磷酸酶（BALP）。（4）不良事件：觀察患者治療期間惡心嘔吐、頭暈乏力、口渴、低血壓、打噴嚏等不良反應(yīng)發(fā)生狀況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 20.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料正態(tài)分布數(shù)據(jù)用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)用[M（P25，P75）]表示，比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn);多因素分析采用非條件Logistic回歸進(jìn)行多因素方法分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腹膜透析患者血管鈣化的單因素分析 冠狀動脈鈣化組透析時間長于無鈣化組，P、Ca*P水平均高于無鈣化組，殘余腎功能、血清白蛋白水平均低于無鈣化組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組其他指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.2 影響腹膜透析患者血管鈣化的多因素分析 多因素Logistic回歸分析以冠狀動脈鈣化為因變量，以各因素為自變量，結(jié)果顯示，透析時間、P及殘余腎功能是影響腹膜透析患者血管鈣化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05），見表2。

2.3 STS干預(yù)治療組和常規(guī)治療組的一般資料比較 兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表3。

2.4 兩組治療前后鈣化積分比較 治療前，兩組鈣化積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，常規(guī)治療組CAC積分高于治療前及STS干預(yù)治療組（P<0.05），STS干預(yù)治療組CAC積分與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表4。

2.5 兩組治療前后血清學(xué)指標(biāo)比較 治療前，兩組血清學(xué)指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，STS干預(yù)治療組CRP、HCO3水平均低于常規(guī)治療組，Ca水平高于常規(guī)治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），兩組其他指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表5。

2.6 兩組不良反應(yīng)比較 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.060，P=0.409），見表6。

3 討論

血管鈣化能夠較好地預(yù)測CKD患者心血管疾病死亡率和全因死亡率，與一般人相比，CKD患者并發(fā)冠狀動脈鈣化更加頻繁、廣泛且進(jìn)展迅速，是冠心病發(fā)生的主要標(biāo)志[9-10]。同時，腹膜透析是CKD患者最為常用的治療方法之一，這類患者更容易出現(xiàn)血管鈣化，既往研究報(bào)道其發(fā)生率為29.9%～69.5%[11-12]。且血管鈣化是導(dǎo)致心血管疾病發(fā)病率及死亡率增加的主要原因，常常引起心肌缺血甚至引起死亡[13-14]。

維持腹膜透析患者發(fā)生冠狀動脈鈣化是多種因素共同作用的結(jié)果，可分為傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素和非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，其中，傳統(tǒng)因素包括性別、高血壓、年齡、血脂異常及心血管疾病史等;非傳統(tǒng)因素包括氧化應(yīng)激、內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、炎癥反應(yīng)及鈣磷代謝等[15]。本研究結(jié)果顯示，冠狀動脈鈣化組透析時間長于無鈣化組，P、Ca*P水平均高于無鈣化組，殘余腎功能、血清白蛋白水平均低于無鈣化組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;多因素Logistic回歸分析顯示，透析時間、P及殘余腎功能是影響腹膜透析患者血管鈣化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05）。原因如下：（1）維持腹膜透析患者隨著年齡和透析時間的增加，其出現(xiàn)動脈粥樣硬化的概率增加，更容易發(fā)生血管鈣化。（2）血P增高能夠促進(jìn)終末期腎病患者較早的出現(xiàn)血管鈣化，加速鈣化進(jìn)程。血P以劑量依賴的方式促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞發(fā)生鈣化，誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞標(biāo)志物α肌動蛋白及SM22α的減少，促進(jìn)成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子RUNX2/Cbfal、osterix，BALP和骨橋蛋白表達(dá)增加，進(jìn)而刺激平滑肌細(xì)胞分化為成骨軟骨細(xì)胞[16]。另外，血P還可以抑制單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的分化為破骨細(xì)胞，刺激成纖維細(xì)胞生長因子分泌增加，進(jìn)而促進(jìn)血管鈣化[17]。（3）到了終末期，腎臟仍然保留部分腎功能，盡管這些殘余的腎功能已經(jīng)很少，但對患者體內(nèi)毒素和多余水分的清除及營養(yǎng)的維持和血壓的控制仍有很大的作用，從而影響腹透患者的血管鈣化進(jìn)程。

臨床上治療血管鈣化的主要方式為控制高血磷癥和外源性鈣的攝入及控制SHPT，近年來，已有研究證明STS能夠抑制尿毒癥大鼠的主動脈鈣化且療效顯著[17]。目前，STS抑制血管鈣化的作用機(jī)制尚不明確，其通過螯合鈣離子，增加硫代硫酸鈣的溶解性，且具有酸化及抗氧化作用[18]。但是ONeill等[19]研究表明，STS抑制血管鈣化并不能單純運(yùn)用螯合鈣離子和酸化來解釋，在STS抑制血管鈣化的培養(yǎng)基中pH值和鈣離子濃度未發(fā)生顯著改變。STS是通過直接影響血管鈣鹽沉積及調(diào)控血管平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化，還是間接通過全身效應(yīng)起作用，尚不清楚。本研究結(jié)果顯示，治療后，常規(guī)治療組CAC積分高于治療前及STS干預(yù)治療組（P<0.05），但STS干預(yù)治療組CAC積分與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），提示STS可能具有延緩冠狀動脈鈣化進(jìn)展的作用;治療后，STS干預(yù)治療組CRP、HCO3水平均低于常規(guī)治療組，Ca水平高于常規(guī)治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。原因在于：（1）STS螯合血管內(nèi)沉積的鈣鹽，形成可溶性的硫代硫酸鈣進(jìn)而進(jìn)入血液循環(huán)，降低血鈣水平;（2）STS具有抗氧化劑抑制微炎癥的特點(diǎn)，而微炎癥反應(yīng)參與血管鈣化的發(fā)生與發(fā)展。另外有研究表明，CKD患者常伴隨礦物質(zhì)代謝紊亂，引起活性維生素D的缺乏，BALP）和PTH水平增加[20]。本研究治療后，兩組BALP和PTH水平均無顯著變化，這可能與研究樣本量較小、用藥時間短及個體差異大有關(guān)，也可能STS的作用機(jī)制與這些指標(biāo)無關(guān)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），且患者經(jīng)過對癥治療后，不良反應(yīng)得到有效控制，表明STS安全性較高。

綜上所述，腹膜透析患者血管鈣化是多因素共同作用的結(jié)果，透析時間、P及殘余腎功能是影響腹膜透析患者血管鈣化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素;另外，STS能夠有效延緩血管鈣化進(jìn)程，安全性較高，但其作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

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（收稿日期：2019-05-24） （本文編輯：董悅）