基于證-癥-方藥網(wǎng)絡(luò)的中醫(yī)治療阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征用藥規(guī)律研究

顧志榮　馬天翔　蘇曉艷　許愛(ài)霞　祁梅　李芳　葛斌

摘要：目的 ?探討中醫(yī)治療阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）用藥配伍規(guī)律，為臨床診療提供參考。方法 ?檢索中國(guó)知識(shí)資源總庫(kù)（CNKI）、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（萬(wàn)方數(shù)據(jù)）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（維普網(wǎng)）建庫(kù)至2018年5月收錄的中醫(yī)治療OSAHS文獻(xiàn)，采用Cytoscape2.8構(gòu)建證-癥-方藥數(shù)據(jù)網(wǎng)絡(luò)，采用IBM SPSS Modeler 14.2關(guān)聯(lián)規(guī)則算法進(jìn)行組方規(guī)律挖掘，熵層次聚類(lèi)分析挖掘潛在的新方組合。結(jié)果 ?OSAHS證候以肺腎氣虛證、痰熱壅肺證、脾腎陽(yáng)虛證、氣虛血瘀證、痰瘀互結(jié)證等為主，癥狀以打鼾、痰響、咳喘、胸悶氣短、夜寐不安、多汗、呼吸困難、嗜睡、神疲乏力、發(fā)熱、心悸等呼吸系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為主。共納入處方371首，涉及藥物255味，總頻次3821次，高頻藥物有茯苓、黃芪、丹參、白術(shù)等，得到新方組合11個(gè)。核心藥物組合主要由具有補(bǔ)肺腎之氣、化痰止咳、溫陽(yáng)利水、瀉肺平喘、活血化瘀、寬胸散結(jié)等功效的藥物組成。結(jié)論 ?中醫(yī)治療OSAHS以補(bǔ)虛祛實(shí)為原則，采用補(bǔ)虛、化痰止咳、利水、活血等治法進(jìn)行組方配伍。

關(guān)鍵詞：阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征;證候;癥狀;關(guān)聯(lián)規(guī)則;熵層次聚類(lèi);數(shù)據(jù)挖掘

中圖分類(lèi)號(hào)：R2-05;R256.9 ???文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A ???文章編號(hào)：1005-5304（2019）09-0094-05

Study on Medication Rules of TCM Treatment for Obstructive Sleep Apnea-hypopnea Syndrome Based on Syndrome-symptom-prescription?Network

GU Zhirong¹， MA Tianxiang²， SU Xiaoyan³， XU Aixia¹， QI Mei¹， LI Fang²， GE Bin¹

1. Department of Pharmacy， Gansu Provincial People's Hospital， Lanzhou 730000， China;2. College of Pharmacy， Gansu University of Chinese Medicine， Lanzhou 730000， China;3. Sleep Center， Gansu Provincial People's Hospital， Lanzhou 730000， China

Abstract： Objective?To explore the medication rules and compatibility of TCM treatment for obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome （OSAHS）; To provide references for clinical diagnosis and treatment. Methods?Literature about TCM?treatment for OSAHS was searched in?CNKI， CBM， VIP and Wanfang Data from the establishment?to May 2018. Cytoscape2.8?was used to construct syndrome-symptom-prescription network. The IBM SPSS Modeler 14.2 association rule algorithm was used to perform medication?rule mining， and entropy hierarchical cluster analysis was used to mine potential new medicinal combinations.?Results?The syndromes of OSAHS weremainly lung-kidney qi deficiency， phlegm-heat obstructing lung， spleen-kidney yang deficiency， qi deficiency and blood stasis， and turbid phlegm and blood stasis， etc. The symptoms of OSAHS were mainly respiratory and neurological symptoms of snoring， phlegm sound， cough， chest distress and shortness of breath， restless sleep， excessive sweating， difficulty breathing， drowsiness， fatigue， fever， and palpitations， etc. A total of 371 prescriptions for the treatment of OSAHSwere included， covering 255 kinds of Chinese materia medica， with the frequency of 3821 times. The medicines with high frequency were Poria， Astragali Radix， Salviae Miltiorrhizae et Rhizoma， and Astractylodis Macrocephalae Rhizoma.?11 new medicinal combinations were obtained. The core combinations?mainly consisted of Chinese materia medica with the efficacy?of tonifying lung-kidney qi， clearing phlegm and relieving coughing， warming yang to promote diuresis， removing heat from the lung and relieving asthma， promoting blood circulation and removing stasis， and relieving chest stiffness to dissipate mass， etc. Conclusion?TCM treatment for OSAHS is?based on the principle of tonifying deficiency?and dispelling excess， and the prescriptions and compatibility mainly use the methods of tonifying deficiency， resolving phlegm and relieving coughing， promoting diuresis， and promoting blood circulation.

Keywords： obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome; syndromes; symptoms; association rules; entropy hierarchical clustering; data mining

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS）是臨床常見(jiàn)疾病，表現(xiàn)為睡眠時(shí)呼吸暫停、呼吸表淺，夜間發(fā)生低氧血癥，以晨起頭痛、頭暈、日間嗜睡、乏力等為主要癥狀^[1]，可導(dǎo)致心、腦、肺血管并發(fā)癥等慢性損害，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，甚至危及生命^[2]。

目前，OSAHS的治療尚缺乏有效藥物，多以呼吸機(jī)及手術(shù)治療為主，但患者耐受性差、依從性不強(qiáng)，手術(shù)的嚴(yán)格指征受限、風(fēng)險(xiǎn)大、術(shù)后復(fù)發(fā)率高^[3]。OSAHS屬中醫(yī)學(xué)“鼾證”“鼾眠”等范疇^[4]。中醫(yī)治療OSAHS有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)并越來(lái)越受到重視。本研究嘗試將中醫(yī)治療OSAHS的用藥規(guī)律可視化、客觀化、數(shù)字化，挖掘其證-癥-方藥網(wǎng)絡(luò)，為臨床診療提供參考。

1 ?資料與方法

1.1 ?數(shù)據(jù)來(lái)源

檢索中國(guó)知識(shí)資源總庫(kù)（CNKI）、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（萬(wàn)方數(shù)據(jù)）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（維普網(wǎng)）收錄的中醫(yī)治療OSAHS文獻(xiàn)，檢索“標(biāo)題或主題詞”設(shè)定為“阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征”或“OSAHS”，并且全文包含“方劑”或“復(fù)方”或“中醫(yī)”或“中藥”，檢索范圍均為建庫(kù)至2018年5月。

1.2 ?納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：文獻(xiàn)類(lèi)型包括療效分析與病例對(duì)照研究，文獻(xiàn)必須有準(zhǔn)確的診斷標(biāo)準(zhǔn)、病例納入與排除標(biāo)準(zhǔn);必須包括方劑的全部藥物組成，治療組病例數(shù)在20例以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究、綜述或理論探討類(lèi)文獻(xiàn)及個(gè)案、驗(yàn)案報(bào)道，重復(fù)發(fā)表、同方異名、同方重復(fù)報(bào)道及藥物組成不全的文獻(xiàn)。

1.3 ?數(shù)據(jù)規(guī)范

參考2015年版《中華人民共和國(guó)藥典》^[5]及《中華本草》^[6]規(guī)范方劑中藥物名稱(chēng)，如“生甘草”“粉甘草”規(guī)范為“甘草”，“五味”“北五味”規(guī)范為“五味子”，“田七”“金不換”規(guī)范為“三七”，“將軍”“川軍”規(guī)范為“大黃”等;參考《中醫(yī)方劑大辭典》^[7]“附錄”中古今度量衡對(duì)照規(guī)范用藥劑量;參考《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》^[8]、《中醫(yī)診斷學(xué)》^[9]對(duì)中醫(yī)學(xué)證、癥等專(zhuān)業(yè)名詞進(jìn)行規(guī)范，如“濕熱內(nèi)蘊(yùn)證”“濕熱蘊(yùn)結(jié)證”“濕熱內(nèi)阻證”統(tǒng)一為“濕熱內(nèi)蘊(yùn)證”，“痰熱蘊(yùn)肺證”“痰熱壅肺證”“熱痰壅肺證”統(tǒng)一為“痰熱壅肺證”，“納呆”“納差”“不思飲食”“食少”“不能食”等統(tǒng)一為“食欲不振”，“肌體瘦弱”“消瘦”“脫肉”“大肉消脫”“羸瘦”“羸弱”等統(tǒng)一為“消瘦”。

1.4 ?數(shù)據(jù)錄入

采用Endnote X8.2軟件對(duì)文獻(xiàn)剔除重復(fù)。閱讀文獻(xiàn)全文，對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行進(jìn)一步篩選。提取文獻(xiàn)中目標(biāo)數(shù)據(jù)，包括證型、癥狀、舌質(zhì)、舌苔、脈象、方劑名稱(chēng)、藥物組成與劑量、治療組病例數(shù)、治療總有效率（%）等。對(duì)所有名詞進(jìn)行編碼及數(shù)字化，轉(zhuǎn)為數(shù)字編碼數(shù)據(jù)后導(dǎo)入SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件，采用“標(biāo)示異常個(gè)案”及“標(biāo)示重復(fù)個(gè)案”功能清洗異?；蛑貜?fù)數(shù)據(jù)。依據(jù)《中藥學(xué)》中功效分類(lèi)法^[10]進(jìn)行分類(lèi)統(tǒng)計(jì)，同種藥物的不同炮制品或不同藥用部位功效不同者，按不同藥物分別錄入。2名研究者分別將數(shù)據(jù)錄入數(shù)據(jù)庫(kù)并進(jìn)行核對(duì)，保證數(shù)據(jù)準(zhǔn)確及完整。采用Excel2016建立中醫(yī)方劑治療OSAHS的證-癥-方藥數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.5 ?數(shù)據(jù)分析

方劑藥物組成采用二分類(lèi)變量表示，即“0”表示該藥物在方劑中未出現(xiàn)，“1”表示該藥物在方劑中出現(xiàn)。采用Cytoscape2.8軟件分析和繪制證-癥-方藥網(wǎng)絡(luò)關(guān)系，證候網(wǎng)絡(luò)關(guān)系以出現(xiàn)頻次≥10的組合構(gòu)建。采用SPSS21.0軟件進(jìn)行頻數(shù)與頻率分析，統(tǒng)計(jì)頻率>5%的藥物。采用SPSS Modeler 14.2軟件進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析及熵層次聚類(lèi)分析，關(guān)聯(lián)規(guī)則分析設(shè)置參數(shù)為最小支持度20%（反映藥物組合同時(shí)出現(xiàn)的概率）、最小置信度70%（反映藥物組合的可靠程度）^[11];采用無(wú)監(jiān)督的復(fù)雜系統(tǒng)熵層次聚類(lèi)分析法得到新處方組合。

2 ?結(jié)果

2.1 ?納入數(shù)據(jù)整體情況

經(jīng)篩選，本研究納入文獻(xiàn)共涉及OSAHS證候103種，癥狀137種，中醫(yī)治療OSAHS處方371首，涉及藥物255味，總頻次3821次，平均每首處方使用藥物10.3味。使用頻率（頻次÷總處方數(shù)）>5%的藥物共52味，>10%的藥物34味。

2.2 ?證候網(wǎng)絡(luò)關(guān)系

OSAHS證候以肺腎氣虛證、痰熱壅肺證為最多，其次為脾腎陽(yáng)虛證和氣虛血瘀證。頻次排名前10位的證候依次為肺腎氣虛證（32次）、痰熱壅肺證（27次）、脾腎陽(yáng)虛證（21次）、氣虛血瘀證（17次）、痰瘀互結(jié)證（13次）、陽(yáng)虛水泛證（9次）、氣陰兩虛證（8次）、痰蒙神竅證（7次）、熱瘀傷絡(luò)證（6次）、寒痰阻肺證（6次）。

進(jìn)一步挖掘得到479種證候組合網(wǎng)絡(luò)，頻次從高到低排名前10位的證候依次為肺腎氣虛證（32次）、痰熱壅肺證（27次）、脾腎陽(yáng)虛證（21次）、氣虛血瘀證（17次）、痰瘀互結(jié)證（13次）、陽(yáng)虛水泛證（9次）、氣陰兩虛證（8次）、痰蒙神竅證（7次）、熱瘀傷絡(luò)證（6次）、寒痰阻肺證（6次），見(jiàn)圖1?？芍琌SAHS的證候以虛證、痰瘀為主，相關(guān)臟腑以肺、腎、脾為主。

2.3 ?癥狀網(wǎng)絡(luò)關(guān)系

OSAHS癥狀以打鼾、痰響、咳喘、胸悶氣短、夜寐不安、多汗、呼吸困難、嗜睡、神疲乏力、發(fā)熱、心悸等呼吸系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為主。出現(xiàn)頻次排名前20位的癥狀依次為打鼾（91次）、痰響（82次）、咳喘（70次）、胸悶氣短（61次）、夜寐不安（53次）、多汗（53次）、呼吸困難（51次）、嗜睡（47次）、神疲乏力（38次）、發(fā)熱（36次）、水腫（36次）、心悸（34次）、口燥咽干（32次）、鼻阻（29次）、淡紅舌（26次）、多夢(mèng)（26次）、脈滑數(shù)（23次）、苔薄白（22次）、磨牙（17次）、煩躁不安（11次）。

進(jìn)一步挖掘得到97項(xiàng)OSAHS癥狀組合，以出現(xiàn)頻次≥10的組合構(gòu)建癥狀網(wǎng)絡(luò)關(guān)系，見(jiàn)圖2?？梢?jiàn)，咳喘、胸悶氣短、呼吸困難、多汗等為肺腎氣虛證的主要癥狀，位于網(wǎng)絡(luò)左側(cè);痰響、口燥咽干、發(fā)熱、鼻阻、咳喘等為痰熱壅肺證的主要癥狀，主要位于網(wǎng)絡(luò)中部;水腫、嗜睡、神疲乏力、夜寐不安等為脾腎陽(yáng)虛證的主要癥狀，位于網(wǎng)絡(luò)右側(cè)。這與證候網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果一致，均表明肺腎氣虛、痰熱壅肺、脾腎陽(yáng)虛等為OSAHS的最常見(jiàn)典型證候，且證-癥相符。

2.4 ?高頻藥物

使用頻率>5%的藥物共52味，按頻次由高到低排序結(jié)果見(jiàn)表1。其中頻率>30%的藥物有茯苓、黃芪、丹參、白術(shù)，20%～30%的藥物有五味子、甘草、葶藶子、陳皮、桂枝、苦杏仁、桃仁、人參、川芎，10%～20%的藥物有紅花、炙甘草、黨參、當(dāng)歸、赤芍、附子、麥冬、桔梗、清半夏、紫蘇子、澤瀉、黃芩、法半夏、地龍、瓜蔞、白芍、麻黃、干姜、桑白皮、熟地黃、肉桂。

對(duì)高頻藥物分析可知，中醫(yī)治療OSAHS的處方主要由具有補(bǔ)肺腎之氣、化痰止咳、溫陽(yáng)利水、瀉肺平喘、活血化瘀、寬胸散結(jié)等功效的藥物組成，與OSAHS肺腎氣虛證、痰熱壅肺證、脾腎陽(yáng)虛證和氣虛血瘀證等主要證型高度對(duì)應(yīng)，可針對(duì)打鼾、痰響、咳喘、胸悶氣短、夜寐不安、多汗、呼吸困難等主要癥狀發(fā)揮治療作用。

2.5 ?關(guān)聯(lián)規(guī)則

挖掘得到治療OSAHS的常用藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則37條，涉及藥物25味，按支持度由高到低排序結(jié)果見(jiàn)表2，藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)見(jiàn)圖3。

核心藥物有黃芪、茯苓、甘草、苦杏仁、當(dāng)歸、陳皮等，最常用的藥物組合為黃芪-白術(shù)、黃芪-甘草、黃芪-人參、黃芪-茯苓、甘草-茯苓、白術(shù)-茯苓、陳皮-茯苓、桃仁-紅花、黃芪-丹參、當(dāng)歸-川芎、黃芪-當(dāng)歸、當(dāng)歸-炙甘草，這些藥物組合的支持度均大于50%;出現(xiàn)最多的藥對(duì)為黃芪+補(bǔ)氣藥及茯苓+補(bǔ)氣藥?？梢?jiàn)，治療OSAHS的常用藥物組合體現(xiàn)了補(bǔ)肺腎之氣（補(bǔ)氣藥+補(bǔ)氣藥）、清熱化痰平喘（甘草-桔梗、瓜蔞-薤白、麥冬-五味子、葶藶子-苦杏仁、瓜蔞-苦杏仁）、溫陽(yáng)利水（茯苓+補(bǔ)氣藥）、補(bǔ)氣活血（黃芪-丹參、黃芪-當(dāng)歸、當(dāng)歸-炙甘草、丹參-川芎）等治法，與OSAHS證候網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果相符。

2.6 ?新處方組合

按照相關(guān)度與懲罰度約束得到中醫(yī)治療OSAHS潛在藥物組合11組，見(jiàn)表3。

其中，方7、方10、方11以補(bǔ)益肺腎之氣為主（核心藥物為人參、山藥、黃芪、沉香等），可針對(duì)OSAHS高頻證候肺腎氣虛證;方10、方11可止咳平喘，方7可溫肺化飲。方4、方8、方9以清泄肺熱為主（核心藥物為桑白皮、葶藶子、川貝母、麥冬等），可針對(duì)OSAHS痰熱壅肺證、痰熱互結(jié)證、熱瘀傷絡(luò)證等發(fā)揮作用;而方4又可利水消腫，方8又可活血祛瘀，方9又可止咳平喘。方1、方2、方5以化氣利水為主（核心藥組為黃芪+茯苓），可針對(duì)OSAHS脾腎陽(yáng)虛證及陽(yáng)虛水泛證發(fā)揮作用;方1、方2又可燥濕化痰，方5又可潤(rùn)肺止咳。方3、方6以活血祛瘀為主（核心藥物為桃仁、紅花、丹參等），可針對(duì)OSAHS氣虛血瘀證、熱瘀傷絡(luò)證發(fā)揮作用;方3又可化痰止咳，方6又可燥濕化痰。可以看出，新方組合以補(bǔ)虛祛實(shí)為原則，多采用補(bǔ)虛、化痰止咳、利水、活血等治法。

3 ?討論

OSAHS患者多形體肥胖，素體氣虛痰濕，故早期以痰濕為主要表現(xiàn)，中期以痰瘀互結(jié)為主，后期則臟腑虛損與痰瘀并見(jiàn)^[12]，故氣虛、痰瘀貫穿本病始終。而腎為生痰之本，脾為生痰之源，肺為貯痰之器，因此本病與肺、脾、腎三臟關(guān)系最為密切。若肺不能布散津液，脾不能輸化水精，腎不能蒸化水液，則導(dǎo)致津液凝聚，成痰而伏藏于肺，痰濕困擾，痰阻氣閉，痰瘀交阻，久則損傷血絡(luò)，耗其元?dú)?。由OSAHS癥狀網(wǎng)絡(luò)可知，打鼾、痰響、咳喘、胸悶氣短、夜寐不安、多汗、呼吸困難、嗜睡、神疲乏力、發(fā)熱、水腫等是該病的主要癥狀，均以氣虛、痰瘀為主要方面。因此，辨證論治是本病治療的核心，對(duì)于不同證型需明辨陰陽(yáng)，區(qū)分臟腑，隨證加減，靈活善變，兼顧虛、痰、瘀、喘等多個(gè)方面。

OSAHS處方核心用藥均圍繞“虛、痰、瘀、喘”特點(diǎn)展開(kāi)?；陉P(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律及用藥網(wǎng)絡(luò)表明，以黃芪、茯苓、甘草、苦杏仁、當(dāng)歸、陳皮等藥物為主構(gòu)成了常用藥物組合，體現(xiàn)了補(bǔ)肺腎之氣（補(bǔ)氣藥+補(bǔ)氣藥）、清熱化痰平喘（甘草-桔梗、瓜蔞-薤白、麥冬-五味子、葶藶子-苦杏仁、瓜蔞-苦杏仁）、溫陽(yáng)利水（茯苓+補(bǔ)氣藥）、補(bǔ)氣活血（黃芪-丹參、黃芪-當(dāng)歸、當(dāng)歸-炙甘草、丹參-川芎）等主要治法。

基于復(fù)雜系統(tǒng)熵層次聚類(lèi)分析得到的11個(gè)潛在新方組合用藥簡(jiǎn)煉、目的明確。其中，方7、方10、方11以補(bǔ)益肺腎之氣為主，主要針對(duì)肺腎氣虛證;方4、方8、方9以清泄肺熱為主，主要針對(duì)痰熱壅肺證、痰熱互結(jié)證、熱瘀傷絡(luò)證等;方1、方2、方5以化氣利水為主，主要針脾腎陽(yáng)虛證及陽(yáng)虛水泛證;方3、方6以活血祛瘀為主，主要針對(duì)氣虛血瘀證、熱瘀傷絡(luò)證發(fā)揮作用。同時(shí)，這些新方組合也提示了OSAHS的重要癥狀及兼癥的用藥規(guī)律。而證候網(wǎng)絡(luò)分析表明，OSAHS的證候特征以肺腎氣虛證、痰熱壅肺證為最多，其次為脾腎陽(yáng)虛證和氣虛血瘀證，這充分表明證候網(wǎng)絡(luò)、用藥網(wǎng)絡(luò)與組方規(guī)律及新方組合的結(jié)果是高度契合的。

本研究基于證-癥-方藥網(wǎng)絡(luò)分析了中醫(yī)治療OSAHS用藥規(guī)律，挖掘的新方組合理論上可行，可為治療OSAHS不同證型的臨床診療及新藥開(kāi)發(fā)提供一定參考，可進(jìn)一步臨床研究驗(yàn)證。

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