軟棗獼猴桃根化學(xué)成分及抗癌藥理作用研究進(jìn)展

王夢(mèng)旭 王天義 白乃生

摘要：軟棗獼猴桃根的主要化合物包括三萜類、黃酮類、生物堿類等，具有廣泛的抗癌活性，對(duì)胃癌、大腸癌、食管癌、肺癌和乳腺癌等癌細(xì)胞均表現(xiàn)出較好的藥理作用。本文對(duì)軟棗獼猴桃根的主要化學(xué)成分及抗癌藥理作用進(jìn)行綜述，為其開發(fā)利用提供參考。

關(guān)鍵詞：癌癥;軟棗獼猴桃根;化學(xué)成分;藥理作用;綜述

中圖分類號(hào)：R285.5 ???文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A ???文章編號(hào)：1005-5304（2019）09-0137-04

Research Progress in Chemical Components and Anticancer Pharmacological Effects ofRoot of Actinidiaarguta （Sieb. et Zucc） Planch. ex Miq.

WANG Mengxu， WANG Tianyi， BAI Naisheng

Northwest University， Xian 710069， China

Abstract：?The main compounds of root of Actinidiaarguta?（Sieb. et Zucc） Planch. ex Miq.?include triterpenoids， flavonoids， alkaloids， etc.， which have a wide range of anticancer activities， and have good pharmacological effects?on gastric cancer cells， colorectal cancer cells， esophageal cancer cells， lung cancer cells and breast cancer cells. This article reviewed?the main chemical compounds and anticancer pharmacological effects of root of Actinidiaarguta?（Sieb. et Zucc） Planch. ex Miq.， in order to provide references for its development and utilization.

Keywords：?cancer; root of Actinidiaarguta?（Sieb. et?Zucc） Planch. ex Miq.; chemical components; physiological efficacy; review

獼猴桃科獼猴桃屬植物軟棗獼猴桃Actinidiaarguta（Sieb. et Zucc） Planch. ex Miq.，又名“軟棗子”，主要生長(zhǎng)在陜西秦嶺、湖南、江西、安徽、浙江等地。軟棗獼猴桃根又名藤梨根^[1]，具有活血利尿、健胃、清熱利濕等功效^[2]。

現(xiàn)代藥理研究表明，軟棗獼猴桃根具有廣泛的抗癌活性，對(duì)胃癌、大腸癌、食管癌、肺癌和乳腺癌等癌細(xì)胞均表現(xiàn)出較好的藥理作用。軟棗獼猴桃根中的化學(xué)活性成分可加速腫瘤細(xì)胞凋亡，促進(jìn)細(xì)胞衰老，從而發(fā)揮其抗癌作用^[3-4]。隨著學(xué)者對(duì)軟棗獼猴桃根有效成分及藥理作用的研究不斷深入，其已逐漸應(yīng)用于治療癌癥的臨床實(shí)踐中。茲就軟棗獼猴桃根的主要化學(xué)成分及其抗癌藥理作用綜述如下，為后續(xù)進(jìn)一步研究及開發(fā)利用提供依據(jù)。

1 ?化學(xué)成分

軟棗獼猴桃根中的化合物種類豐富多樣，主要包括黃酮類、生物堿類、三萜類、苯丙素類、蒽醌類等。

1.1 ?黃酮類化合物

黃酮類化合物是軟棗獼猴桃根的主要成分之一，主要化合物有兒茶素、表兒茶素、槲皮素、異槲皮素、蘆丁、芒柄花素、7，4-二羥基黃酮、2-D-葡萄糖-1，3，7-三羥基-酮、2-D-葡萄糖-1，3，7-三羥基-酮、7O[D吡喃木糖-（16）D吡喃葡萄糖苷]1，8二羥基3甲氧基酮、3-O-[D吡喃鼠李糖-（1-6）D-吡喃葡萄糖]-5，7，4-三羥基黃酮、6-C-葡萄糖-5，7，3，4-四羥基黃酮、6-C-葡萄糖-?5，7，4-三羥基黃酮、1O[D吡喃木糖（16）D吡喃葡萄糖苷8羥基-3，7二甲氧基酮、3O[D吡喃鼠李糖（16）D吡喃半乳糖]5，7，3，4-四羥基黃酮、7O[D吡喃鼠李糖-?（16）D吡喃葡萄糖]5，3-二羥基-4-甲氧基二氫黃酮等^[5-8]。

1.2 ?生物堿類化合物

生物堿類化合物也是軟棗獼猴桃根的重要組成成分，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的有獼猴桃腦苷脂A、獼猴桃腦苷脂B、尿嘧啶、腺嘌呤、3-吲哚甲酸等^[9-11]。

1.3 ?三萜類化合物

萜類化合物是軟棗獼猴桃根中含量最高的化合物類型，具有良好的生物活性。目前發(fā)現(xiàn)的萜類化合物有齊墩果酸、2α-羥基齊墩果酸、2α，3α，24-三羥基齊墩果烷-12-烯-28-酸、2α，3β-二羥基齊墩果烷-12-烯-28-酸、熊果酸、2α，3α，24-三羥基烏蘇烷-12-烯-28酸、2α，3α，19α，24-四羥基烏蘇烷-12-烯-28-酸、2α-羥基烏蘇酸、23-羥基烏蘇酸、薔薇酸、3β-O-乙酰烏蘇酸、3β-羥基-20-烯-烏蘇烷、2α，3β-二羥基烏蘇烷-12-烯-28-酸、2α，3β，23-三羥基烏蘇烷-12-烯-28-酸、2α，3α，24-三羥基烏蘇烷-12，20（30）-二烯-28-酸、2α，3α，23-三羥基烏蘇烷-12-烯-28-酸、2α，3β，23-三羥基烏蘇烷-12，20（30）-二烯-28-酸、2α，3α，19-三羥基烏蘇烷-12-烯-28-酸、2α，3β，23-三羥基烏蘇烷-13（18）-烯-28-酸、2α，3β，19α，23-四羥基烏蘇烷-12-烯-28-酸- 28-O-β-D-吡喃葡萄糖酯、2α，3α，19α，24-四羥基烏蘇烷-12-烯-28-酸-28-O-β-D-吡喃葡萄糖酯、1α，2α，3β，19α，23-五羥基烏蘇烷-12-烯-28-酸、2α，3α，19α，23，24-五羥基烏蘇烷-12-烯-28-酸、2α，3α，24-三乙酰氧基-19α-羥基-12-烯-28-烏蘇酸- 28-O-β-D（2，3，4，6-四乙酰氧基）吡喃葡萄糖酯等^[7-12]。

1.4 ?苯丙素類化合物

目前發(fā)現(xiàn)的苯丙素類化合物有綠原酸、隱綠原酸、新綠原酸、3-O-香豆?？鼘幩帷⒖Х人?、反式對(duì)羥基桂皮酸、秦皮甲素、東莨菪素、東莨菪苷、異秦皮苷等^[13]。

1.5 ?蒽醌類化合物

軟棗獼猴桃根中蒽醌類化合物主要有大黃素酸、大黃素甲醚、大黃素-8-甲醚、大黃素-8-β-D-葡萄糖苷、大黃素等^[14]。

1.6 ?其他

軟棗獼猴桃根中甾體類和揮發(fā)油類化合物主要有β-谷甾醇、胡蘿卜苷^[7]、門冬氨酸、萘、十一烷、十二烷、十四烷、十七烷、二十烷、十四烷醇、十五烷酸甲酯、1，3-二甲基苯、鄰苯二甲酸二丁酯等^[15]。

2 ?抗癌藥理作用及研究方法

癌癥患者在常規(guī)治療方法基礎(chǔ)上加中藥軟棗獼猴桃根制劑干預(yù)，可改善癌癥患者生活質(zhì)量，提高免疫功能，降低治過程的不良反應(yīng)。目前，軟棗獼猴桃根抗癌藥理機(jī)制研究主要采用的細(xì)胞類型、檢測(cè)指標(biāo)及檢測(cè)方法情況見表1。

2.1 ?卵巢癌

王銀輝等^[16]采用不同濃度的軟棗獼猴桃根制劑分別處理A2780卵巢癌細(xì)胞株。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，卵巢癌細(xì)胞增殖情況和侵襲遷移能力與藥物濃度和培養(yǎng)時(shí)間呈一定量效關(guān)系（P<0.05），濃度達(dá)到一定程度后可表現(xiàn)出對(duì)卵巢癌細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移能力明顯的抑制作用。檢測(cè)結(jié)果顯示，抑制機(jī)制可能是軟棗獼猴桃根制劑降低MMP-2、MMP-9的表達(dá)能力，增加TIMP-1的表達(dá)能力，從而達(dá)到有效抑制卵巢癌細(xì)胞的目的。

2.2 ?宮頸癌

程齊來等^[17]使用從軟棗獼猴桃根中提取出的三萜類化合物熊果酸作用于體外培養(yǎng)的宮頸癌HeLa細(xì)胞。結(jié)果表明，隨著藥物濃度和作用時(shí)間的延長(zhǎng)，宮頸癌細(xì)胞乳酸脫氫酶明顯下降（P<0.05，P<0.01），宮頸癌HeLa細(xì)胞活性抑制效果與藥物濃度和作用時(shí)間呈一定量效關(guān)系（P<0.05，P<0.01），對(duì)宮頸癌細(xì)胞的增殖抑制影響也很明顯。

2.3 ?肺癌

黃竹清^[18]研究表明，使用從軟棗獼猴桃根中提取的三萜類化合物作用于肺癌NCI-H292細(xì)胞可誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞凋亡。抑制機(jī)制可能是三萜類化合物誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)活性氧積累，線粒體膜MMP降低進(jìn)而促凋亡蛋白Bax表達(dá)增加，抑凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xL表達(dá)減少，細(xì)胞色素C釋放，進(jìn)一步激活Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，Western blot表明，該類化合物可提升凋亡誘導(dǎo)因子入核，使DNA鍵斷裂，而促進(jìn)細(xì)胞凋亡。

吳淑蓮等^[19]使用含有軟棗獼猴桃根的含藥血清作用于體外培養(yǎng)的人肺癌A594細(xì)胞。結(jié)果表明，含藥血清具有明顯抑制作用且與給藥劑量及作用時(shí)間呈一定的相關(guān)性（P<0.01）。細(xì)胞凋亡率明顯升高。應(yīng)用蛋白免疫印跡法檢測(cè)出Bax蛋白表達(dá)升高，Bcl-2蛋白表達(dá)下降，EGFR下降，從而抑制肺癌細(xì)胞生物活性，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。

2.4 ?胃癌

張凡勇等^[20]采用5種不同濃度軟棗獼猴桃根制劑分別干預(yù)SGC-7901W胃癌細(xì)胞株，培養(yǎng)12～72 h。結(jié)果表明，軟棗獼猴桃根制劑達(dá)到一定劑量可有效抑制胃癌細(xì)胞的增殖、侵襲及遷移能力，且抑制效果對(duì)培養(yǎng)時(shí)間和藥物劑量呈一定的依賴關(guān)系（P<0.05）。提示軟棗獼猴桃根制劑可通過降低MMP-2、MMP-9和SDF-1的表達(dá)能力，從而抑制胃癌細(xì)胞。

張廣順等^[21]研究表明，軟棗獼猴桃根的總?cè)苹衔颣RTC可抑制裸鼠的BGC-823胃癌細(xì)胞移植瘤的生長(zhǎng)和胃癌細(xì)胞的侵襲能力。與表皮生長(zhǎng)因子（EGF）對(duì)照組相比，KRTC與EGF組合可使穿過聚碳酸脂膜的細(xì)胞數(shù)量明顯減少（P<0.01），N-Cadherin、Snail表達(dá)明顯下調(diào)（P<0.01）且抑制效果與給藥劑量呈一定量效關(guān)系（P<0.01）。提示其抑制機(jī)制可能是核轉(zhuǎn)錄因子Snail下調(diào)，從而導(dǎo)致N-Cadherin下調(diào)，達(dá)到抑制胃癌細(xì)胞目的。還有研究表明，軟棗獼猴桃根乙醇提取物配合CIK細(xì)胞（效靶比為20∶1）可有效殺傷抑制胃癌細(xì)胞SGC-7901^[22]。

戴超穎等^[27]對(duì)110例胃癌患者進(jìn)行臨床研究，將110例胃癌患者隨機(jī)分成對(duì)照組和觀察組，觀察組在使用奧沙利鉑常規(guī)治療基礎(chǔ)上，加服采用軟棗獼猴桃根湯劑。按照實(shí)體瘤近期療效標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，記錄3個(gè)月數(shù)據(jù)，結(jié)果觀察組臨床總有效率達(dá)96.4%，對(duì)照組臨床總有效率為61.8%，2組數(shù)據(jù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。提示軟棗獼猴桃根湯劑可作為有效的輔助治療藥物。

2.5 ?食管癌

黨輝等^[23]使用軟棗獼猴桃根正丁醇提取物和奧沙利鉑（L-OHP）共同作用于人體食管癌Ec9706細(xì)胞，結(jié)果表明，相比較軟棗獼猴桃根正丁醇提取物和L-OHP單獨(dú)用藥，聯(lián)合用藥作用下Bcl-2和Survivin蛋白表達(dá)明顯下調(diào)，食管癌細(xì)胞凋亡率明顯增加。食管癌細(xì)胞株Ec9706細(xì)胞的形態(tài)發(fā)生了明顯改變，凋亡率也明顯增加;提示軟棗獼猴桃根正丁醇提取物與L-OHP聯(lián)用可起到協(xié)同增效的作用，其抑制效果明顯優(yōu)于單獨(dú)用藥。

王冰等^[24]將軟棗獼猴桃根的提取物作用于低耐藥細(xì)胞株miR-21，結(jié)果表明，與對(duì)照組比較，實(shí)驗(yàn)組在miR-21基因表達(dá)差異顯著（P<0.05），對(duì)照組有90%miR-21基因呈高表達(dá)，而實(shí)驗(yàn)組僅20%miR-21基因呈高表達(dá)，余80%均呈低表達(dá)。表明藥物達(dá)到一定濃度可實(shí)現(xiàn)低耐藥細(xì)胞株miR-21基因的表達(dá)水平，從而有效改善食管癌細(xì)胞株的多藥耐藥性。

2.6 ?結(jié)腸癌

胡兵等^[25]使用軟棗獼猴桃根作用于人結(jié)腸癌RKO細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)使用不同濃度的軟棗獼猴桃根可抑制RKO細(xì)胞生長(zhǎng)，且抑制效果與劑量呈一定量效關(guān)系（P<0.01），可使RKO細(xì)胞的核碎裂、Caspase-3活性及細(xì)胞內(nèi)活性氧升高，從而使結(jié)腸癌細(xì)胞失巢凋亡，達(dá)到抑制結(jié)腸癌RKO細(xì)胞效果。

2.7 ?大腸癌

陳永杰等^[26]研究表明，提取軟棗獼猴桃根中的活性成分（EERAC）作用于人大腸癌細(xì)胞，可明顯抑制大腸癌細(xì)胞的生物活性，使用EERAC處理后的大腸癌細(xì)胞密度降低、增殖變慢，細(xì)胞逐漸增大、細(xì)胞間接觸變松、胞漿中顆粒增多，細(xì)胞脫壁現(xiàn)象和周圍碎片增多。EERAC對(duì)實(shí)驗(yàn)組的最佳處理時(shí)間為72 h，抑制率可達(dá)79.48%，Bcl-2表達(dá)降低，Bax、Caspase-3表達(dá)升高，且作用效果呈一定濃度依賴性（P<0.05，P<0.01）。

3 ?小結(jié)

隨著對(duì)軟棗獼猴桃根化學(xué)成分研究的深入，發(fā)現(xiàn)的化合物種類也越來越多，主要包括黃酮類、生物堿類、三萜類、苯丙素類、蒽醌類等。在藥理作用研究方面，軟棗獼猴桃根對(duì)消化道系統(tǒng)的癌癥有較強(qiáng)的活性，同時(shí)，其對(duì)宮頸癌、卵巢癌等女性高發(fā)癌癥也有較好的藥理活性，但對(duì)其他類型癌癥研究尚不完善，其應(yīng)用范圍有待研究擴(kuò)展。在抗癌活性方面，目前研究主要集中在軟棗獼猴桃根的乙醇粗提物、乙酸乙酯提取物及正丁醇提取物的生物活性，而對(duì)細(xì)分后的單體化合物尚未開展針對(duì)性研究，至于哪種化合物在抑制癌細(xì)胞生物活性方面起關(guān)鍵作用尚未深入研究，后續(xù)可從上述方面進(jìn)一步探究。

綜上，軟棗獼猴桃根的抗癌藥理作用廣泛，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。本文總結(jié)的軟棗獼猴桃根的主要化學(xué)成分及抗癌機(jī)制研究可為進(jìn)一步的開發(fā)利用提供借鑒。

參考文獻(xiàn)：

[1] 翟延君，馮夏紅，董愛軍.軟棗獼猴桃根的生藥鑒定[J].中藥材， 1993，16（3）：19-21.

[2] 張強(qiáng)，李曼玲，康琛，等.中藥藤梨根研究概況[J].中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志，2008，15（11）：101-103.

[3] 鄭佳露，閆霞，沈克平，等.藤梨根抗腫瘤作用機(jī)制[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2017，35（10）：2562-2564.

[4] 何國(guó)濃，王邦才，王輝，等.中藥藤梨根提取物體外抗腫瘤活性部位的篩選[J].中華中醫(yī)藥雜志，2017，32（6）：2683-2685.

[5] 秦雪，張昌浩，姚大雷，等.軟棗獼猴桃根的化學(xué)成分研究[J].延邊大學(xué)醫(yī)學(xué)學(xué)報(bào)，2013，36（3）：187-189.

[6] ZHU W J， YU D H， ZHAO M， et al. Antiangiogenic triterpenes isolated from Chinese herbal medicine Actinidiachinensis Planch[J]. Anticancer Agents Med Chem，2013，13（2）：195-198.

[7] 何國(guó)濃，王邦才，王輝，等.藤梨根化學(xué)成分的研究Ⅱ[J].中華中醫(yī)藥雜志，2016，31（6）：2353-2355.

[8] 向梅先，金財(cái)多，寇榮生，等.藤梨正丁醇部位化學(xué)成分的研究[J].華中師范大學(xué)學(xué)報(bào)：自然科學(xué)版，2015，49（3）：297-401.

[9] 徐一新.中藥藤梨根和貓人參活性成分研究[D].上海：上海第二軍醫(yī)大學(xué)，2010.

[10] 周雪峰.冷水七、中華獼猴桃根的物質(zhì)基礎(chǔ)研究[D].武漢：華中科技大學(xué)，2008.

[11] 何國(guó)濃，胡秀敏，王輝，等.藤梨根化學(xué)成分的研究[J].中華中醫(yī)藥雜志，2015，30（2）：498-500.

[12] 崔瑩，張雪梅，陳紀(jì)軍，等.中華獼猴桃根的化學(xué)成分研究[J].中國(guó)中藥雜志，2007，32（16）：1663-1665.

[13] 赫軍，馬秉智，王曉雪，等.藤梨根的化學(xué)成分研究（Ⅱ）[J].中國(guó)藥學(xué)雜志，2015，50（22）：1960-1963.

[14] 姬政，梁曉天.藤梨根化學(xué)成分的研究[J].藥學(xué)學(xué)報(bào)，1985，20（10）：778-781.

[15] 楊宗輝，李麗瑩，尹建元，等.軟棗獼猴桃根揮發(fā)油成分分析[J].黑龍江醫(yī)藥雜志，2000，13（3）：137-138.

[16] 王銀輝，羅麗華，冉瑞智，等.藤梨根制劑對(duì)卵巢癌細(xì)胞株A2780 MMP-2、MMP-9和TIMP-1表達(dá)的影響[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2018，17（18）：1937-1941.