依維莫司聯(lián)合內(nèi)分泌藥物治療內(nèi)分泌耐藥型激素受體陽性晚期乳腺癌回顧性分析

鄧素華　聞國權(quán)　董菊紅

【摘要】 目的：分析依維莫司聯(lián)合內(nèi)分泌藥物治療內(nèi)分泌耐藥型激素受體陽性晚期乳腺癌的效果和不良反應(yīng)。方法：選取2017年2月-2019年2月31例本院乳腺科接受依維莫司聯(lián)合內(nèi)分泌藥物治療內(nèi)分泌耐藥型激素受體陽性晚期乳腺癌作為研究對象，回顧性分析其治療情況、臨床療效、影響因素及不良反應(yīng)。結(jié)果：31例患者治療時間為1～22個月，其中2例患者僅治療1個月;費用難以承擔(dān)、不能耐受停藥各2例;PR 5例（18.52%），SD 18例（66.67%），PD 4例（14.81%）;mPFS 1～21個月，中位mPFS為7.0個月;ORR為18.52%，CBR為40.74%;內(nèi)臟無轉(zhuǎn)移、一線治療的患者mPFS顯著延長，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;激素受體狀態(tài)陽性高、轉(zhuǎn)移部位數(shù)目少、既往姑息治療有延長mPFS的趨勢，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;不良反應(yīng)以口腔潰瘍最為常見，發(fā)生率為96.30%。結(jié)論：依維莫司聯(lián)合內(nèi)分泌藥物治療內(nèi)分泌耐藥型激素受體陽性晚期乳腺癌具有一定的效果，能延長患者的生存時間，延緩病情進展，但是對患者可耐受劑量、療效影響因素及如何控制不良反應(yīng)尚需進一步研究。

【關(guān)鍵詞】 依維莫司; 內(nèi)分泌耐藥; 激素受體; 晚期乳腺癌

Retrospective Analysis of Everolimus Combined with Endocrine Drugs in Treatment of Endocrine-resistant Hormone Receptor-positive Advanced Breast Cancer/DENG Suhua，WEN Guoquan，DONG Juhong.//Medical Innovation of China，2019，16（18）：0-029

【Abstract】 Objective：To analyze the efficacy and side effects of Everolimus combined with endocrine drugs in the treatment of endocrine-resistant hormone receptor-positive advanced breast cancer.Method：A total of 31 cases of oncology treated with Everolimus combined with endocrine drugs for endocrine-resistant hormone receptor-positive advanced breast cancer from February 2017 to February 2019 were selected as the objects.The treatment，clinical efficacy，influencing factors and adverse reactions of patients were retrospectively analyzed.Result：The treatment time of 31 patients was 1 to 22 months.Among them，2 patients were only treated for

1 month.There were 2 cases of withdrawal（the cost was difficult to bear），and 2 cases were stopped（they could not tolerate）.5 cases of PR，accounted for 18.52%，18 cases of SD，accounting for 66.67%，4 cases of PD，accounting for 14.81%.mPFS：1 to 21 months，the median mPFS was 7.0 months.ORR was 18.52%，and CBR was 40.74%.The mPFS of patients with visceral non-metastasis and first-line treatment were significantly prolonged，the differences were statistically significant（P<0.05）.The hormone receptor status was positive，and the metastasis was high，the number of sites was small，and the previous palliative treatment had a tendency to prolong mPFS，but the differences were not statistically significant（P>0.05）.The most common adverse reaction was oral ulcer，the incidence rate was 96.30%.Conclusion：Everolimus combined with endocrine drugs in the treatment of endocrine-resistant hormone receptor-positive advanced breast cancer has a certain effect，prolonging the survival time of patients and delaying the progression of the disease，but further research is needed on the patient tolerable dose，the influencing factors of efficacy and how to control adverse reactions.

【Key words】 Everolimus; Endocrine-resistance; Hormone receptor; Advanced breast cancer

First-authors address：The Third Peoples Hospital of Huizhou City，Huizhou 516002，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.18.007

乳腺惡性腫瘤的發(fā)病率排在女性惡性腫瘤的首位，是導(dǎo)致女性患者死亡的重要原因[1]。全球癌癥數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示：全球每年約有170萬女性患有乳腺惡性腫瘤，約有75%以上的乳腺惡性腫瘤激素受體（HR）呈現(xiàn)陽性[2]，臨床上對HR（+）僅存在骨組織轉(zhuǎn)移/無癥狀內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的晚期乳腺惡性腫瘤患者多采取內(nèi)分泌治療，但是晚期HR（+）乳腺惡性腫瘤患者對內(nèi)分泌治療的原發(fā)耐藥率高達(dá)30%，對既往內(nèi)分泌治療敏感后出現(xiàn)繼發(fā)性耐藥率約為40%，降低治療效果，縮短生存時間[3]。本文旨在回顧分析依維莫司聯(lián)合內(nèi)分泌藥物治療內(nèi)分泌耐藥型激素受體陽性晚期乳腺癌的效果和不良反應(yīng)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年2月-2019年2月

31例在本院乳腺科接受依維莫司聯(lián)合內(nèi)分泌藥物治療內(nèi)分泌耐藥型激素受體陽性晚期乳腺癌作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲，局部復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性晚期乳腺癌，免疫組化（+），排除標(biāo)準(zhǔn)：未治療的HR晚期乳腺癌，既往依維莫司治療，合并其他惡性腫瘤，嚴(yán)重心肝腎功能異?；颊撸挲g45～68歲，中位年齡51歲，經(jīng)病理證實為乳腺惡性腫瘤，其中浸潤性導(dǎo)管癌24例，浸潤性小葉癌7例。見表1。

1.2 治療方案 依維莫司片（生產(chǎn)廠家：瑞士諾華Novartis Pharma Stein AG，批準(zhǔn)文號：注冊證號H20130064，規(guī)格：10 mg×30片）10 mg/（次·d），若出現(xiàn)不良反應(yīng)，調(diào)整為5 mg/（次·d）。內(nèi)分泌治療：23例依西美坦（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20020002，規(guī)格：25 mg×

14 s）25 mg，1次/d;6例來曲唑（生產(chǎn)廠家：Novartis Pharma Stein AG，批準(zhǔn)文號：注冊證號H20140149，規(guī)格：2.5 mg×30 s）2.5 mg/（次·d）+阿那曲唑[生產(chǎn)廠家：AstraZeneca Pharmaceuticals LP（美國），批準(zhǔn)文號：注冊證號J20150021，規(guī)格：1 mg×14 s]1 mg/（次·d）;2例托瑞米芬[生產(chǎn)廠家：Orion Corporation（芬蘭），批準(zhǔn)文號：注冊證號H20130705，規(guī)格：60 mg×30 s]60 mg/（次·d）+他莫昔芬（生產(chǎn)廠家：上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H31021545，規(guī)格：10 mg×60 s）10 mg/（次·d）。鹽水護理口腔預(yù)防口腔潰瘍，骨轉(zhuǎn)移患者給予護骨治療。

1.3 觀察指標(biāo)與評定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 基線指標(biāo) 治療前對患者基線信息進行全面評估，主要包括年齡、體力狀況[美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）]評分、月經(jīng)狀態(tài)（絕經(jīng)前后）、腫瘤細(xì)胞ER、腫瘤Ki-67、HER-2狀態(tài)（HER-2蛋白表達(dá)）、Luminal分型、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移數(shù)目、既往內(nèi)分泌輔助治療、既往化療、依維莫司聯(lián)合內(nèi)分泌治療時線數(shù)。

1.3.2 療效評價 參照實體腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)1.1版，完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進展（PD），客觀緩解率（ORR）=（CR+PR）/可評價例數(shù)×100%，臨床獲益率（CBP）=（CR+PR+>24周SD）/可評價例數(shù)×100%[3-4]。無疾病進展生存期中位數(shù)（mPFS）：依維莫司聯(lián)合內(nèi)分泌藥物治療第1天開始至癌癥相關(guān)進展、死亡或隨訪結(jié)束未死亡的時間。

1.3.3 不良反應(yīng) 主要包括口腔潰瘍、疲乏、間質(zhì)性肺炎、皮疹、高血糖、高血脂、肛周膿腫。

1.3.4 隨訪 從口服依維莫司治療開始采取門診、住院、電話隨訪方式，每個月隨訪1次，主要內(nèi)容包括臨床癥狀、疾病進展、影像資料及不良反應(yīng)，疾病進展以影像學(xué)資料作為依據(jù)，隨訪截止時間為2019年2月，失訪、截止時間未出現(xiàn)重點時間的以截尾數(shù)據(jù)處理。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料采用中位數(shù)（M）表示，計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用Fisher確切概率法、字2檢驗、秩和檢驗、Log-rank檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效評價與影響因素分析

2.1.1 治療情況 31例患者治療時間為1～22個月，其中2例患者僅治療1個月，費用難以承擔(dān)、不能耐受停藥各2例，PD 4例，治療時間≥10個月9例，截至2019年2月仍有16例患者存活。

2.1.2 療效評價 剔除費用難以承擔(dān)、不能耐受停藥各2例，納入療效評價的患者共27例，其中PR 5例，占18.52%，SD 18例，占66.67%，PD 4例，占14.81%;mPFS 1～21個月，中位mPFS為7.0個月，ORR為18.52%，CBR為40.74%。具體分治療時線評價，見表2。

2.1.3 mPFS影響因素分析 內(nèi)臟無轉(zhuǎn)移、一線治療的患者mPFS顯著延長，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;激素受體狀態(tài)陽性高、轉(zhuǎn)移部位數(shù)目少、既往姑息治療有延長mPFS的趨勢，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

2.2 不良反應(yīng)評價 費用難以承擔(dān)、不能耐受停藥各2例，故納入不良反應(yīng)評價共27例患者。其中口腔潰瘍最為常見，發(fā)生率為96.30%，間質(zhì)性肺炎8例，給予地塞米松處理及依維莫司減量至

5 mg/（次·d），口腔潰瘍患者均給予鹽水漱口，肛周膿腫患者行二次切開引流術(shù)后癥狀緩解未再次復(fù)發(fā)，未出現(xiàn)死亡的病例。見表4。

3 討論

HR（+）晚期乳腺癌已經(jīng)基本沒有治愈的可能，臨床上治療僅能延緩病情的發(fā)展，因此在治療HR（+）晚期乳腺癌時不但要考慮治療的有效性，還要充分考慮如何提高患者的生存質(zhì)量[4]。既往臨床上對HR（+）晚期乳腺癌首選內(nèi)分泌治療[5-6]，其主要作用機制：（1）抑制惡性腫瘤細(xì)胞表面的雌激素受體（ER）或在ER上結(jié)合;（2）阻礙雌激素的來源，但是長期治療過程中會導(dǎo)致患者機體ER的表達(dá)減少，對內(nèi)分泌治療產(chǎn)生耐藥性[7]。大量實驗研究表明：乳腺癌對內(nèi)分泌治療的耐藥性與多種生長因子信號通路的異常活化密切相關(guān)，ER通路和PI3K/AKT/mTOR通路交匯部分的活化異常與之關(guān)系最顯著[8-9]。因此，阻滯與ER間異常交互的靶點是解決內(nèi)分泌治療耐藥性的關(guān)鍵。

依維莫司屬于mTOR抑制劑，對PI3K/AKT/mTOR通路起到有效阻斷從而逆轉(zhuǎn)因內(nèi)分泌治療所產(chǎn)生的耐藥。有研究結(jié)果表明依維莫司與來曲唑聯(lián)合應(yīng)用于新輔助化療對緩解率的提高有極大作用，遠(yuǎn)高于安慰劑與來曲唑聯(lián)合治療的患者，且其Ki-67表達(dá)水平相較于安慰劑聯(lián)合來曲唑治療的患者顯著降低[10]。有研究通過依維莫司聯(lián)合內(nèi)分泌藥物治療芳香化酶抑制劑耐藥的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者與他莫昔芬單獨治療對比發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療患者死亡風(fēng)險降低超過50%，mPFS從4.5個月提升至8.6個月[11-12]。另有研究通過對724例接受治療的激素受體陽性乳腺癌患者回顧性分析發(fā)現(xiàn)，依維莫司聯(lián)合依西美坦患者PFS較依西美坦聯(lián)合安慰劑治療患者顯著延長[13]。本研究中納入研究的均為多線治療失敗、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的晚期HR（+）乳腺癌患者，mPFS 1～21個月，中位mPFS 7.0個月，CBR為40.74%，與既往治療線數(shù)多密切相關(guān)，但是多數(shù)患者從中獲益，且一線治療的CBR高達(dá)66.67%，mPFS為11.29個月，療效顯著提高，mPFS伴隨治療線數(shù)增加而縮短，且ORR、CBR也隨之下降（P<0.05）。影響因素分析顯示：內(nèi)臟無轉(zhuǎn)移、一線治療的患者mPFS顯著延長，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。分析原因：（1）治療線數(shù)增加，患者的臟器功能受限嚴(yán)重，降低治療效果[14];（2）多次治療失敗導(dǎo)致異常激活的信號通路增加，PI3K/AKT/mTOR通路均有可能異常激活，需要多個靶點聯(lián)合阻滯[15]。另外激素受體狀態(tài)陽性高、轉(zhuǎn)移部位數(shù)目少、既往姑息治療有延長mPFS的趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），可能與納入研究的樣本少、各影響因素內(nèi)部構(gòu)成分布不均勻

有關(guān)。

不良反應(yīng)以口腔潰瘍最為常見，發(fā)生率為96.30%，分析原因與依維莫司的使用有關(guān)，同時與患者的免疫力降低密切相關(guān)，積極給予鹽水漱口等對癥處理后癥狀緩解;8例患者出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎，需密切觀察病情，同時給予地塞米松處理及依維莫司減量至5 mg/（次·d）;既往研究未出現(xiàn)肛周膿腫，本研究發(fā)現(xiàn)1例，目前機制尚未明確，給予患者二次切開引流術(shù)后癥狀緩解，治療期間未復(fù)發(fā)。

綜上所述，依維莫司聯(lián)合內(nèi)分泌藥物治療內(nèi)分泌耐藥型激素受體陽性晚期乳腺癌具有一定的效果，能延長生存時間，延緩病情進展，但是對患者可耐受劑量、療效影響因素及如何控制不良反應(yīng)尚需進一步研究。

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