急性缺血性腦卒中靜脈溶栓后早期改善腦血循環(huán)治療研究進(jìn)展

吳志武

【摘要】 靜脈溶栓是急性缺血性腦卒中早期恢復(fù)血流的首選方案，但很大一部分患者在靜脈溶栓后仍處于殘疾狀態(tài)，早期血管內(nèi)治療、抗血栓等治療在一定程度上能提高血管再通率，改善腦血循環(huán)，改善患者預(yù)后。本文對(duì)急性缺血性腦卒中靜脈溶栓后早期改善腦血循環(huán)治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】 急性缺血性腦卒中; 靜脈溶栓; 改善腦血循環(huán); 綜述

Research Progress of Early Improvement of Cerebral Blood Circulation after Intravenous Thrombolysis in Acute Ischemic Stroke/WU Zhiwu.//Medical Innovation of China，2019，16（18）：-168

【Abstract】 Intravenous thrombolysis is the first choice to restore blood flow in the early stage of acute ischemic stroke，but a large number of patients are still disabled after intravenous thrombolysis.Early endovascular therapy，early antithrombotic therapy and other treatments can to some extent improve the rate of vascular recanalization，improve cerebral blood circulation，and improve the prognosis in patients.This article reviewed the research progress of early improvement of cerebral blood circulation after intravenous thrombolysis in acute ischemic stroke.

【Key words】 Acute ischemic stroke; Intravenous thrombolysis; Improvement of cerebral blood circulation; Reviews

First-authors address：The No.3 Peoples Hospital of Nanning，Nanning 530003，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.18.043

2018年3月美國(guó)心臟/卒中學(xué)會(huì)發(fā)布了《2018年急性缺血性腦卒中早期處理指南》[1]，隨后2018年9月中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組發(fā)布了《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》[2]。這兩版最新的指南仍然把重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue-type plasminogen activator，

rt-PA）靜脈溶栓推薦為目前急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）早期恢復(fù)血流、改善腦血循環(huán)的首選方案（Ⅰ級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）。隨著各地卒中中心建設(shè)工作的開展，接受超早期靜脈溶栓的AIS患者數(shù)量將會(huì)有明顯的增長(zhǎng)，越來(lái)越多的患者從中獲益。但是在靜脈溶栓后能實(shí)現(xiàn)血管再通的患者最多僅50%左右，其中又有20%左右的概率發(fā)生再閉塞，而靜脈溶栓后能完全生活自理的（modified Rankin Scale，mRS 0～1）最多也只有55.6%[3]，所以靜脈溶栓的療效并不算滿意，在努力做好靜脈溶栓工作的同時(shí)，還應(yīng)該進(jìn)一步研究其他改善腦血循環(huán)治療方法。本文對(duì)AIS靜脈溶栓后早期改善腦血循環(huán)治療研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 血管內(nèi)治療

近年來(lái)AIS早期血管內(nèi)治療成為臨床應(yīng)用和研究的熱點(diǎn)，血管內(nèi)治療包括血管內(nèi)機(jī)械取栓、動(dòng)脈溶栓、血管成形術(shù)及支架植入術(shù)等。理論上血管內(nèi)治療靶向性優(yōu)于靜脈溶栓，但已有的研究表明越過靜脈溶栓直接血管內(nèi)治療并沒有帶來(lái)比靜脈溶栓有更多獲益，甚至可能會(huì)增加不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)[4-5]。靜脈溶栓聯(lián)合血管內(nèi)治療是近年來(lái)AIS早期治療的重要進(jìn)展。

2015年發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志的5個(gè)關(guān)于大血管閉塞AIS的血管內(nèi)治療研究表明，接受rt-PA靜脈溶栓的前循環(huán)大血管閉塞AIS患者發(fā)病后8 h內(nèi)進(jìn)行血管內(nèi)治療（主要是機(jī)械取栓）比單獨(dú)靜脈溶栓提高了血管再通率及預(yù)后良好（mRS 0～2）率，血管再通率可達(dá)88%～100%，預(yù)后良好率最高可達(dá)60%，而且開始血管內(nèi)治療的時(shí)間越早獲益越大，發(fā)病3 h內(nèi)完成穿刺的與單獨(dú)靜脈溶栓的相當(dāng)獲益比為2.79倍，6 h下降至1.98，8 h后獲益已不明顯[6-11]。這幾項(xiàng)研究肯定了靜脈溶栓聯(lián)合機(jī)械取栓在大血管閉塞AIS中的療效，應(yīng)盡早實(shí)施。而在前循環(huán)小血管、后循環(huán)血管閉塞AIS中的療效有待進(jìn)一步的研究。

有研究顯示動(dòng)脈溶栓可能會(huì)增加發(fā)病后90 d的預(yù)后良好率，但尚無(wú)證據(jù)證明單純動(dòng)脈溶栓療效優(yōu)于靜脈溶栓，也無(wú)證據(jù)證明靜脈溶栓聯(lián)合動(dòng)脈溶栓優(yōu)于靜脈溶栓聯(lián)合機(jī)械取栓。目前最新指南推薦血管內(nèi)治療優(yōu)先選擇機(jī)械取栓，在機(jī)械取栓未能恢復(fù)良好灌注時(shí)，如果在6 h動(dòng)脈溶栓時(shí)間窗內(nèi)，可以有選擇性地給予rt-PA動(dòng)脈溶栓，但獲益不明確，仍處于臨床探索階段。

除了rt-PA，臨床上有越來(lái)越多的中心在嘗試應(yīng)用其他抗血栓藥物來(lái)促使閉塞血管恢復(fù)再通。韓國(guó)一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，18例初始機(jī)械取栓失敗的AIS患者給予動(dòng)脈內(nèi)注射替羅非班，14例（77.7%）患者在注射替羅非班和隨后的血栓切除術(shù)后成功實(shí)現(xiàn)血管再通[12]。我國(guó)宣武醫(yī)院一項(xiàng)前瞻性研究[13]納入180例機(jī)械取栓的AIS患者，其中90例聯(lián)合替羅非班治療，另外90例未給予替羅非班，出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）的替羅非班組有10例（11%），單獨(dú)機(jī)械取栓組有9例（10%）（P=0.808）;發(fā)生早期閉塞的替羅非班組有4例（4.4%），單獨(dú)機(jī)械取栓組有

8例（8.9%）（P=0.370）;161例受試者（89%）完成了長(zhǎng)期隨訪，替羅非班組與單獨(dú)機(jī)械取栓組相比，死亡率較低（23% vs 44%，P=0.005）;給予替羅非班與較好的長(zhǎng)期功能獨(dú)立性概率相關(guān)[調(diào)整后的比值比為4.37，95%置信區(qū)間（1.13，16.97），P=0.033]。還需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定替羅非班在促使血管再通及預(yù)防早期再閉塞方面的療效、潛在機(jī)制及其最佳治療方案。

2016年發(fā)表的一項(xiàng)研究納入了45例急性前循環(huán)大動(dòng)脈閉塞AIS患者，均為機(jī)械取栓、動(dòng)脈溶栓未能實(shí)現(xiàn)血管再通者，其中17例進(jìn)行了動(dòng)脈支架植入術(shù)，90 d預(yù)后良好率高于另外28例沒有支架治療的患者（35.3% vs 7.1%，P=0.039），且降低了腦疝發(fā)生率（11.8% vs 42.9%，P=0.046）[14]。目前已有的研究提示急診顱內(nèi)外動(dòng)脈支架植入可能是機(jī)械取栓失敗有益的補(bǔ)救措施，但樣本量都較小，缺乏大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)，所以指南推薦級(jí)別不高（Ⅲ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）。

2 抗血小板治療

2012年荷蘭發(fā)表的ARTIS研究[15]是首個(gè)關(guān)于靜脈溶栓后早期抗血小板治療的多中心、開放式、前瞻性臨床研究。研究者認(rèn)為靜脈溶栓后血管再閉塞可能緣于血小板的激活，而早期給予抗血小板治療可能會(huì)降低再閉塞風(fēng)險(xiǎn)而提高療效。ARTIS研究納入了642例接受rt-PA靜脈溶栓的患者，隨機(jī)分為阿司匹林組322例（溶栓開始后90 min內(nèi)靜脈滴注阿司匹林300 mg）和對(duì)照組320例（溶栓

24 h后才給予阿司匹林），結(jié)果顯示：90 d時(shí)阿司匹林組預(yù)后良好率為54.0%，對(duì)照組為57.2%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.42）;阿司匹林組癥狀性顱內(nèi)出血（symptomatic intracranial haemorrhage，SICH）發(fā)生率為4.3%，對(duì)照組為1.6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.04），試驗(yàn)也因此提前終止。ARTIS研究提示靜脈溶栓后早期給予抗血小板治療者良好預(yù)后率并無(wú)增加，但SICH發(fā)生率增加?；谠撗芯孔C據(jù)，當(dāng)前指南對(duì)于抗血小板治療仍推薦常規(guī)在靜脈溶栓后24 h開始。有學(xué)者分析該試驗(yàn)中可能的影響因素[16]：（1）納入標(biāo)準(zhǔn)未區(qū)分發(fā)病機(jī)制、病情嚴(yán)重程度等;（2）阿司匹林為靜脈用藥，且用量較大;

（3）給予阿司匹林前未復(fù)查CT，無(wú)法排除給藥前發(fā)生的SICH。

2013年巴塞羅那Amaro等[17]發(fā)表一項(xiàng)單中心回顧性研究有不同的結(jié)果，納入172例AIS靜脈溶栓患者，有139例在溶栓后24 h內(nèi)啟動(dòng)了抗血小板治療（阿司匹林或氯吡格雷），另外33例在溶栓

24 h后啟動(dòng)，兩組患者的卒中亞型、NIHSS等基線資料無(wú)顯著差異，在溶栓結(jié)束時(shí)的血管開通率相似，但溶栓結(jié)束后3 d早期抗血小板組血管再通率稍增高，而且90 d的改良Rankin量表分值及NIHSS分值有所下降，且兩組SICH比例比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），研究提示早期抗血小板治療無(wú)安全性問題，而且傾向于帶來(lái)更好的遠(yuǎn)期預(yù)后。

2015年美國(guó)辛辛那提發(fā)表的CLEAR-FDR研究[18]納入了27例給予標(biāo)準(zhǔn)劑量rt-PA（0.9mg/kg）靜脈溶栓的AIS患者，溶栓治療開始后15～57 min內(nèi)給予血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑依替巴肽[先予負(fù)荷量135 μg/kg，隨后予0.75 μg/（kg·min）靜脈注射2 h]，1例（3.7%）出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血，與單獨(dú)靜脈溶栓比并沒有增加出血風(fēng)險(xiǎn)，并且顯示出預(yù)后良好傾向，支持進(jìn)一步研究阿替普酶+依替巴肽聯(lián)合治療對(duì)預(yù)后的影響。2016年來(lái)自韓國(guó)的一項(xiàng)納入了456例患者的回顧性非隨機(jī)對(duì)照研究也顯示血管再通后24 h內(nèi)啟動(dòng)抗血小板治療不增加出血風(fēng)險(xiǎn)[19]。日本報(bào)道了一例右側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞靜脈溶栓無(wú)效的AIS患者，行頸內(nèi)動(dòng)脈支架植入后血管恢復(fù)再通，術(shù)后立即給予阿司匹林及氯吡格雷聯(lián)合抗血小板治療，未出現(xiàn)顱內(nèi)出血，且14 d時(shí)檢查血管無(wú)再閉塞[20]。這些研究提示靜脈溶栓后早期抗血小板治療的價(jià)值需要進(jìn)一步的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估。最新指南推薦在合并一些特殊情況時(shí)，權(quán)衡利弊后可以考慮在靜脈溶栓后24 h內(nèi)給予抗血小板治療，但推薦級(jí)別不高（Ⅲ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）。有必要進(jìn)一步研究關(guān)于靜脈溶栓后啟動(dòng)抗血小板治療的最佳時(shí)機(jī)、藥物及劑量等問題。

3 抗凝

一直以來(lái)都沒有證據(jù)表明華法林、肝素等抗凝藥物在AIS治療中有明顯獲益，其療效往往被出血風(fēng)險(xiǎn)抵消，目前主要應(yīng)用于心源性腦栓塞的二級(jí)預(yù)防上。ARTSS-2是第一個(gè)靜脈溶栓聯(lián)合抗凝治療的隨機(jī)對(duì)照臨床研究，納入了90例接受靜脈溶栓的AIS患者，單純靜脈溶栓29例，靜脈溶栓聯(lián)合低劑量阿加曲班30例，靜脈溶栓聯(lián)合高劑量阿加曲班31例，聯(lián)合治療并未顯示出發(fā)生SICH風(fēng)險(xiǎn)增高的趨勢(shì)（分別為10%、13%及7%），而顯示出更好的預(yù)后趨勢(shì)（90 d預(yù)后良好率分別為21%、30%、32%）[21]，但該研究樣本量較小，有待進(jìn)一步大規(guī)模研究提供抗凝治療獲益的臨床證據(jù)。

4 其他

人尿激肽原酶（Human Urinary Kallidinogenase，HUK）是我國(guó)2005年上市的國(guó)家Ⅰ類化學(xué)新藥，已有很多研究表明它可以改善腦梗死患者的側(cè)支循環(huán)、增加腦灌注、促進(jìn)腦功能恢復(fù)[22-23]，改善遠(yuǎn)期預(yù)后[24]，甚至降低顱內(nèi)動(dòng)脈支架植入術(shù)后再狹窄發(fā)生率及腦梗死復(fù)發(fā)率[25-26]。天津環(huán)湖醫(yī)院一項(xiàng)研究納入200例AIS患者，隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組（100例）和對(duì)照組（100例），對(duì)照組給予rt-PA（0.9 mg/kg），實(shí)驗(yàn)組給予rt-PA（0.9 mg/kg）+HUK（0.15 PNAU/d，連續(xù)7 d），與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組治療后7、90 d時(shí)NIHSS評(píng)分顯著降低（t=2.391、2.714，P<0.05），90 d時(shí)BI評(píng)分明顯高于對(duì)照組（t=2.675，P<0.05）[27]。北京協(xié)和醫(yī)院正在進(jìn)行的RESK研究[28]，是目前關(guān)于HUK臨床應(yīng)用規(guī)模最大的多中心臨床試驗(yàn)，將納入2 000多例AIS患者，旨在評(píng)價(jià)HUK有效性及安全性，彌補(bǔ)HUK上市以來(lái)缺乏的大規(guī)模的臨床研究數(shù)據(jù)。

丁基苯酞（Dl-3-n-Butylphthalide，NBP）是我國(guó)另外一個(gè)用于缺血性卒中的Ⅰ類化學(xué)新藥，是從分離芹菜種子物質(zhì)基礎(chǔ)上合成的一種合成化合物。近期的多個(gè)動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)NBP能夠減少血栓形成和血管收縮、促進(jìn)血管新生、增加腦灌注、保護(hù)血腦屏障[29-31]，還能抑制缺血再灌注損傷、保護(hù)神經(jīng)、促進(jìn)神經(jīng)再生、促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)[32-34]。也有一些臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)NBP能降低AIS的NIHSS分值、提高日常生活自理能力、改善認(rèn)知功能障礙[35-37]。

綜上所述，早期恢復(fù)梗死區(qū)的腦血循環(huán)仍然是治療AIS患者最有效也是最重要的措施，近年來(lái)血管內(nèi)治療取得重大進(jìn)展，提高了靜脈溶栓后的血管再通率及遠(yuǎn)期預(yù)后良好率，但仍有很大一部分患者最終處于殘疾狀態(tài)，部分原因可能是靜脈溶栓、血管內(nèi)治療的延遲以及完全再灌注的低比率、微循環(huán)血栓形成、缺血再灌注損傷等。所以目前最好的辦法應(yīng)該是盡早通過靜脈溶栓、血管內(nèi)治療恢復(fù)腦血循環(huán)，同時(shí)抗血栓等治療預(yù)防血管再閉塞、防治微循環(huán)血栓形成、改善微循環(huán)，以及神經(jīng)保護(hù)、促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)，形成一個(gè)多靶點(diǎn)干預(yù)的綜合性治療策略。相比過去，隨著影像技術(shù)的發(fā)展，能夠獲取真實(shí)體現(xiàn)腦血循環(huán)的客觀依據(jù)，在當(dāng)前普遍熱衷于發(fā)展血管內(nèi)治療技術(shù)的同時(shí)應(yīng)繼續(xù)關(guān)注藥物治療方面的研究，包括我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)藥，都有著廣闊的研究前景。

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