熊去氧膽酸聯(lián)合S-腺苷蛋氨酸治療重度妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的效果探討

李春霞

[摘要] 目的 探討熊去氧膽酸聯(lián)合S-腺苷蛋氨酸治療重度妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的效果。 方法 回顧性分析2015年7月—2018年7月該院90例重度妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者的臨床資料，根據(jù)治療方法分為研究組（熊去氧膽酸+S-腺苷蛋氨酸）與對照組（熊去氧膽酸）。比較治療效果。 結(jié)果 治療后，研究組瘙癢癥狀積分為（0.62±0.11）分，低于對照組（1.15±0.21）分（t=14.997，P=0.000）;治療后，研究組TBA、TBIL、ALT、AST水平分別為（12.36±3.90）μmol/L、（21.05±2.85）μmol/L、（60.05±10.20）U/L、（65.05±10.50）U/L，低于對照組（26.85±4.35）μmol/L、（30.05±4.75）μmol/L、（85.10±15.50）U/L、（90.24±10.31）U/L（t=16.638、10.899、9.056、11.483，P=0.000、0.000、0.000、0.000）;研究組羊水糞污、早產(chǎn)兒、胎兒窘迫發(fā)生率分別為2.22%、2.22%、0.00%，均低于對照組17.78%、17.78%、13.33%（χ2=4.444、4.444、4.464，P=0.035、0.035、0.034）。 結(jié)論 重度妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥治療中聯(lián)用熊去氧膽酸、S-腺苷蛋氨酸可緩解癥狀，減少圍產(chǎn)兒不良結(jié)局。

[關(guān)鍵詞] 重度妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥;熊去氧膽酸;S-腺苷蛋氨酸

[中圖分類號] R5? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-0742（2019）07（c）-0103-03

Effect of Ursodeoxycholic Acid Combined with S-adenosylmethionine on Severe Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy

LI Chun-xia

Department of Obstetrics， Xiamen Hospital of Fujian Province， Xiamen， Fujian Province， 361000 China

[Abstract] Objective To investigate the effect of ursodeoxycholic acid combined with S-adenosylmethionine in the treatment of severe intrahepatic cholestasis of pregnancy. Methods The clinical data of 90 patients with severe intrahepatic cholestasis of severe gestation in our hospital from July 2015 to July 2018 were retrospectively analyzed. According to the treatment method， the study group （ursodeoxycholic acid + S-adenosylmethionine） and the control group （bear） Deoxycholic acid）. Compare treatment effects. Results After treatment， the score of pruritus in the study group was（0.62±0.11）points， which was lower than that in the control group （1.15±0.21）points （t=14.997， P=0.000）. After treatment， the study group TBA， TBIL， ALT， AST The levels were （12.36±3.90） μmol/L， （21.05±2.85）μmol/L， （60.05±10.20）U/L， （65.05±10.50）U/L， which was lower than the control group （26.85±4.35） μmol/L， （30.05±4.75）μmol/L， （85.10±15.50）U/L，（90.24±10.31）U/L （t=16.638， 10.899， 9.056， 11.483， P=0.000， 0.000， 0.000， 0.000）; The incidence of amniotic fluid， premature infants and fetal distress in the study group were 2.22%， 2.22%， and 0.00%， respectively， which were 17.78%， 17.78%， and 13.33% lower than the control group （χ2=4.444， 4.444， 4.464， P=0.035， 0.035， 0.034）. Conclusion The combination of ursodeoxycholic acid and S-adenosylmethionine in the treatment of severe intrahepatic cholestasis can alleviate the symptoms and reduce the adverse outcomes of perinatal children.

[Key words] Severe intrahepatic cholestasis of gestation; Ursodeoxycholic acid; S-adenosylmethionine

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥屬于臨床常見妊娠并發(fā)癥，多發(fā)于妊娠中晚期，若不及時干預(yù)，可增加胎兒宮內(nèi)窘迫、羊水糞染等不良妊娠結(jié)局發(fā)生風險[1]。臨床尚未具體明確該病病因，分析與遺傳、環(huán)境、妊娠期雌激素水平升高等因素有關(guān)[2]。目前，該病臨床治療仍以藥物為主，常見的有熊去氧膽酸、S-腺苷蛋氨酸。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，輕度妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥治療中單純應(yīng)用熊去氧膽酸或S-腺苷蛋氨酸可獲得理想效果，但重度患者經(jīng)單純用藥效果仍不理想[3]。該次研究2015年7月—2018年7月在該院45例重度妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者治療中聯(lián)用熊去氧膽酸與S-腺苷蛋氨酸，獲得預(yù)期效果，報道如下。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準后，方便抽樣法選取該院90例重度妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者，患者或家屬均自愿簽署知情同意書。根據(jù)治療方法分組：研究組（45例）年齡23～39歲，平均（31.63±2.06）歲;瘙癢出現(xiàn)時孕周28～36周，平均（32.05±1.96）周;孕次1～3次，平均（1.96±0.63）次。對照組（45例）年齡24～38歲，平均（31.56±2.10）歲;瘙癢出現(xiàn)時孕周27～36周，平均（32.02±1.89）周;孕次1～3次，平均（1.91±0.56）次。兩組臨床資料保持同質(zhì)性（P>0.05）。

1.2? 診斷標準

依據(jù)《妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南（2015）》[4]中標準判斷：妊娠期伴皮膚瘙癢癥狀;存在輕度黃疸;血總膽汁酸（TBA）≥10 μmol/L;分娩后皮膚瘙癢癥狀減退，肝功能恢復(fù)正常。

重度妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥除上述標準外，還需符合以下任一項：①TBA≥40 μmol/L;②谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）≥250 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）≥250 U/L;③總膽紅素（TBIL）≥21 μmol/L。

1.3? 納入、排除標準

納入標準：①符合上述診斷標準;②藥物耐受性良好;③認知功能正常。排除標準：①合并嚴重心腦血管疾病;②合并嚴重肝、腎、肺臟器疾病;③合并皮膚過敏、上消化道出血等疾病;④合并嚴重精神疾病、認知障礙;⑤對所用藥物過敏。

1.4? 方法

兩組均給予止癢、護肝、降酶、能量合劑（三磷腺苷40 mg、輔酶A 100 U、維生素C 2 g）溶入5%葡萄糖注射液500 mL靜滴等常規(guī)治療。在此基礎(chǔ)上，對照組以0.25 g/次熊去氧膽酸片（規(guī)格：0.25 g，批準文號：國藥準字H20123209）口服，2次/d。研究組則在對照組基礎(chǔ)上，以1 g/次S-腺苷蛋氨酸（A，規(guī)格：0.5 g×5支，注冊證號：國藥準字J20150070）溶入5%葡萄糖溶液250 mL，靜脈滴注，1次/d。兩組均治療到分娩為止。

1.5? 觀察指標

①比較兩組治療前后瘙癢癥狀積分：0分為正常;1分為偶爾出現(xiàn)瘙癢，且程度輕微;2分為出現(xiàn)間斷性瘙癢，但無癥狀波動;3分為出現(xiàn)間斷性瘙癢，且伴癥狀波動;4分為存在持續(xù)性瘙癢，影響日常生活[5]。②比較兩組治療前后肝臟生化指標變化，包括TBA、TBIL、ALT、AST。步驟：抽取5 mL清晨空腹靜脈血，2 000 r/min離心，持續(xù)10 min。TBA檢測法為酶聯(lián)免疫吸附法，采用四川邁克生物科技有限公司試劑盒。ALT、AST檢測法為比色法，TBIL檢測法為釩酸鹽氧化法，其中，TBA、TBIL、ALT、AST正常范圍分別為0～10 μmol/L、3.4～20.5 μmol/L、0～40 U/L、0～40 U/L。③比較兩組圍產(chǎn)兒不良結(jié)局，包括羊水糞污、早產(chǎn)兒、胎兒窘迫等。

1.6? 統(tǒng)計方法

數(shù)據(jù)以SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析。計數(shù)資料以%表示，用χ2檢驗對比。計量資料以（x±s）表示，以t檢驗對比。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1? 瘙癢癥狀積分比較

治療后，兩組瘙癢癥狀評分均低于該組治療前，且組間研究組低于對照組（P<0.05）。見表1。

2.2? 肝臟生化指標比較

治療后，兩組TBA、TBIL、ALT、AST水平均低于本組治療前，且組間研究組低于對照組（P<0.05）。見表2。

2.3? 圍產(chǎn)兒不良結(jié)局發(fā)生情況

兩組均未出現(xiàn)圍產(chǎn)兒死亡等嚴重不良結(jié)局。研究組羊水糞污、早產(chǎn)兒、胎兒窘迫發(fā)生率分別為2.22%（1/45）、2.22%（1/45）、0.00%（0/45），明顯低于對照組的17.78%（8/45）、17.78%（8/45）、13.33%（6/45），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.444、4.444、4.464，P=0.035、0.035、0.034）。

3? 討論

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥是威脅母嬰健康、導(dǎo)致圍產(chǎn)兒死亡的一個重要因素。具體來說，該病主要病理改變?yōu)槟懼俜e于肝內(nèi)小葉中央毛細血管，TBA分泌量增加，且釋放入血，血液中膽酸濃度升高，并于胎盤絨毛間隙沉積，可對胎盤血流灌注造成破壞，影響宮內(nèi)胎兒氧供，嚴重者甚至導(dǎo)致胎兒因缺氧胎死宮內(nèi)。該病有輕度、重度之分，且隨病情嚴重程度不同，患者治療、轉(zhuǎn)歸等存在差異。楊海艷等[6]在對187例妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者進行研究時，發(fā)現(xiàn)相較于輕度組，重度組Ⅲ度羊水污染、早產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局發(fā)生風險更高，且TBA每增高10 μmol/L，胎膜早破、羊水污染、胎兒窘迫等不良事件發(fā)生風險增高。多數(shù)輕度妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者可經(jīng)胎兒監(jiān)護、護肝降酶等對癥治療后癥狀改善，但重度患者單純經(jīng)對癥治療效果仍不理想，需經(jīng)有效藥物控制膽酸生成，促進膽酸排泄，改善肝功能，降低圍產(chǎn)兒不良結(jié)局發(fā)生風險。

當前，臨床多推薦采用熊去氧膽酸治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥，其為親水性二羥膽酸，護肝作用顯著。熊去氧膽酸可促使疏水性膽汁酸細胞毒性降低，對肝細胞進行保護，且能防止出現(xiàn)氧化自由基損傷。該藥還可拮抗TBA誘導(dǎo)的細胞凋亡，促使線粒體膜轉(zhuǎn)運通透性降低，調(diào)節(jié)其自動轉(zhuǎn)運功能，保護肝細胞。熊去氧膽酸還能增強肝膽管分泌功能，改善肝細胞膜上轉(zhuǎn)運器轉(zhuǎn)運及攜帶功能。研究發(fā)現(xiàn)，熊去氧膽酸還可對孕激素硫化代謝合成進行抑制，減輕肝臟應(yīng)激性損傷，促進肝功能指標（TBIL、ALT、AST等）代謝[7]。但部分重度妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者單純經(jīng)熊去氧膽酸治療效果仍不理想，故臨床多推薦聯(lián)合用藥。S-腺苷蛋氨酸屬于三磷腺苷與蛋氨酸合成化合物，可對膜磷脂合成進行刺激，穩(wěn)定肝細胞結(jié)構(gòu)及功能，且能對肝細胞膜上Na+-K+-ATP酶活性進行調(diào)節(jié)，減輕因機體雌激素濃度異常增高給膽汁成分造成的影響，達到促進膽汁排泄目的[8]。此外，S-腺苷蛋氨酸還能經(jīng)由促進肝細胞膜磷脂甲基化，調(diào)節(jié)膜流動性，影響硫化產(chǎn)物合成，強化肝臟解毒功能。而一旦機體出現(xiàn)S-腺苷蛋氨酸含量不足現(xiàn)象，會影響質(zhì)膜磷脂甲基化，致使膜流動性降低，Na+-K+-ATP酶活性下降，導(dǎo)致肝細胞內(nèi)出現(xiàn)大量膽汁沉積，影響肝臟解毒功能，引發(fā)肝細胞損害，而及時補充外源性S-腺苷蛋氨酸，可保護肝臟，緩解癥狀。該研究調(diào)查發(fā)現(xiàn)，研究組治療后瘙癢癥狀積分（0.62±0.11）分，較對照組（1.15±0.21）分更低，提示研究組癥狀控制效果更為理想。樊陽陽等[9]對在100例妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者進行研究時，發(fā)現(xiàn)S-腺苷蛋氨酸聯(lián)合熊去氧膽酸組治療后瘙癢癥狀積分（0.37±0.17）分，較單純熊去氧膽酸組的（2.10±0.93）分更低，與該次研究結(jié)果相符，但該研究聯(lián)合組評分相對較低，分析可能與所選病例數(shù)、病情復(fù)雜程度等因素有關(guān)。此外，研究組治療后肝臟生化指標（TBA、TBIL、ALT、AST）下降幅度更大，提示治療中聯(lián)用熊去氧膽酸、S-腺苷蛋氨酸可增強療效，緩解癥狀，改善肝臟功能。分析是因治療中聯(lián)用上述兩種藥物，可自不同機制發(fā)揮協(xié)同作用，有效降低血中膽酸、轉(zhuǎn)氨酶含量，促進TBIL、ALT、AST等肝臟生化指標代謝，改善瘙癢癥狀。眾所周知，減少圍產(chǎn)兒不良結(jié)局是重度妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者治療關(guān)鍵。該次研究治療后，研究組羊水糞污、早產(chǎn)兒、胎兒窘迫發(fā)生率分別為2.22%、2.22%、0.00%，對照組則為17.78%、17.78%、13.33%，差異顯著，且兩組均未出現(xiàn)圍產(chǎn)兒死亡等不良事件，提示熊去氧膽酸、S-腺苷蛋氨酸聯(lián)合應(yīng)用可更好改善圍產(chǎn)兒結(jié)局。分析是因為，上述兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用時一方面能經(jīng)由熊去氧膽酸發(fā)揮促胎兒肝膽系統(tǒng)成熟作用，另一方面還能通過補充外源性S-腺苷蛋氨酸，增強肝臟保護作用，改善癥狀，從而減少羊水糞污等不良結(jié)局的發(fā)生。

綜上所述，重度妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥治療中聯(lián)用熊去氧膽酸、S-腺苷蛋氨酸的效果更為理想，需引起高度關(guān)注。

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（收稿日期：2019-04-27）