血清Chemerin水平與骨質疏松癥患者骨密度的相關性研究

王裕祥

西寧市第二人民醫(yī)院骨科，青海 西寧 810003

代謝研究的最新進展已經(jīng)認識到脂肪組織是分泌多種脂肪因子的內分泌器官，并且提供了脂肪組織和其他器官的代謝功能(例如骨)之間的聯(lián)系[1]。已經(jīng)提出各種脂肪因子通過對骨的形成和骨重吸收的多種作用參與骨代謝[2]。相反，骨骼也是生物活性因子的來源，涉及能量代謝，然后與脂肪組織的合成代謝和分解代謝相互作用[3]。以前的研究表明瘦素是一種重要的脂肪因子，它可以通過多種途徑在成骨和骨代謝中發(fā)揮重要作用，并支持瘦素參與各種骨疾病發(fā)病或發(fā)展的可能性，例如骨質疏松癥[4]。同時，有研究已經(jīng)證實骨質疏松癥患者脂聯(lián)素和抵抗素水平較正常骨密度人群有所改變[5]。Chemerin(CHE)是一種新型脂肪細胞分泌因子，在脂肪形成、脂肪細胞分化和胰島素信號傳導中發(fā)揮重要作用[6]。以前的研究表明，CHE與肥胖和代謝異常有關[7]。而且，CHE還有促炎因子的作用，CHE誘導的促炎細胞因子分泌增加會影響脂肪細胞和遠端組織如肝臟和骨骼肌的胰島素敏感性[8]。骨骼和骨骼肌肉彼此相互作用并被視為一個實體。作為脂肪衍生的信號分子，CHE可能在復雜的肌肉-脂肪-骨軸中發(fā)揮重要作用。因此，我們假設血清CHE水平與骨質疏松癥之間存在關聯(lián)。在本研究中，通過進行病例對照研究調查了血清CHE水平和骨質疏松癥患者和健康對照人群的骨密度(bone mineral density, BMD)之間的關系。

1 材料和方法

1.1 研究對象

這項觀察性研究納入了2017年1月至2018年2月在西寧市第二人民醫(yī)院門診就診的200名受試者。所有受試者均通過雙能X線骨密度儀(Lunar Prodigy，通用電氣醫(yī)療系統(tǒng)公司，美國)檢查獲得了股骨頸和腰椎(L1～4)的BMD：T值≤-2.5被診斷為骨質疏松癥，而T值≥-1.0被定義為骨量正常[9]。100名受試者因符合骨質疏松癥診斷標準被納入骨質疏松組。另外100名受試者按照年齡和性別與骨質疏松癥組的患者(一對一配對)匹配。排除標準：患有惡性腫瘤、中風、嚴重心肺疾病、病毒性肝炎、肝硬化、黃疸、腎功能不全、內分泌疾病(庫欣氏病、肢端肥大癥)和炎性風濕病(類風濕性關節(jié)炎、脊柱關節(jié)病)以及吸煙、濫用酒精者(每周超過20 g乙醇)、使用類固醇或雌激素治療的患者被排除在外。

1.2 方法

使用酶聯(lián)免疫吸附法(目錄號SEA945Hu；Uscn Life Science Inc.，China)測量受試者空腹血液樣品的血清CHE水平。同時，在我院檢驗科進行常規(guī)血液生物化學成分分析。記錄所有患者的年齡、性別、體質量指數(shù)(bone mass index, BMI)、糖尿病(DM)、高血壓、月經(jīng)史和血清堿性磷酸酶(AKP)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白記錄膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、空腹血糖(FBG)及胰島素水平。所有受試者均簽署書面知情同意書，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(批準號：20170423-22)。

1.3 統(tǒng)計學處理

統(tǒng)計分析使用SPSS 20.0軟件。連續(xù)數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差(SD)表示，而分類數(shù)據(jù)以絕對數(shù)表示。使用Student檢驗和卡方檢驗評估各組之間的統(tǒng)計學顯著性差異。使用Pearson相關性檢驗對BMD、血清CHE水平進行分析，人體測量數(shù)據(jù)和實驗室結果之間差異使用雙變量相關分析。此外，進行偏相關分析以調整年齡和BMI。P<0.01(雙尾)被認為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

表1列出了200名入選受試者的基本臨床特征。每組有39名男性和61名女性。平均年齡為63歲。骨質疏松組BMI顯著高于對照組(P<0.01)。16名骨質疏松癥組患者有骨折病史，而對照組未發(fā)現(xiàn)有骨折病史。兩組受試者的DM狀況、高血壓狀態(tài)、絕經(jīng)后婦女數(shù)量以及血清TC、TG、HDL-C、FBG和胰島素水平比較差異無統(tǒng)計學意義 (P均>0.05)。然而，骨質疏松組平均LDL-C水平高于對照組(P<0.05)，AKP水平也明顯高于對照組(P<0.05)。骨質疏松患者血清CHE水平明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。

血清CHE水平與年齡呈正相關(骨質疏松組r=0.394，P<0.01；對照組r=0.249，P=0.016)，BMI(骨質疏松組r=0.390，P<0.01；對照組r=0.248，P=0.016)，和FBG(骨質疏松組r=0.427，P<0.01；對照組r=0.339，P<0.01)。血清CHE水平與血清胰島素水平呈正相關(r=0.458，P<0.01)，與LDL-C呈負相關(r=-0.317，P<0.01)。相反，非骨質疏松癥者的CHE水平與LDL-C呈正相關(r=0.360，P<0.01)，見表2。偏相關分析校正年齡和體質量指數(shù)后，血清CHE水平與骨質疏松組FBG(r=0.341，P<0.01)和胰島素(r=0.439，P<0.01)呈正相關，與LDL-C呈正相關(r=0.390，P<0.01)和FBG(r=0.290，P<0.01)。

在骨質疏松組中，股骨骨密度(FBMD)與年齡 (r=-0.292，P<0.01)、CHE(r=-0.394，P<0.01)、FBG(r=-0.387，P<0.01)和胰島素(r=-0.387，P<0.01)呈負相關。同樣，腰椎骨密度(LBMD)與年齡(r=-0.569，P<0.01)和CHE(r=-0.305，P<0.01) 呈負相關；而對照組FBMD與CHE呈負相關(r=-0.679，P<0.01)，LBMD與年齡 (r=-0.509，P<0.01)和CHE(r=-0.361，P<0.01) 呈負相關，但對照組BMD與FBG和胰島素無顯著相關性(表3)。在偏相關分析中調整年齡和BMI后，對照組CHE與FBMD(r=-0.688，P<0.01)和LBMD(r=-0.317，P<0.01)呈負相關；對照組CHE與FBMD(r=-0.339，P<0.01)同樣呈負相關。然而，在骨質疏松組患者中，LBMD與CHE之間沒有觀察到有顯著的相關性(r=-0.143，P=0.171)。此外，F(xiàn)BMD與FBG(r=-0.405，P<0.01)和胰島素(r=-0.409，P<0.01)呈負相關；骨質疏松組LBMD與FBG(r=-0.271，P<0.01)和胰島素(r=-0.314，P<0.01)呈負相關。對照組的BMD與FBG或胰島素無顯著相關性。

表1 受試者的特征Table 1 Characteristics of the subjects

表2 血清CHE水平與人體測量學和實驗室變量之間的雙變量相關分析Table 2 Bivariate correlation analyses between serum chemerin levels with anthropometric and laboratory variables

3 討論

最近有關肥胖患者骨折風險增加的證據(jù)將注意力集中在脂肪和骨骼組織之間的關系上[10]。脂肪細胞分泌許多生物活性分子，如脂肪因子，最近已被證明在骨代謝中起作用。脂肪因子是許多生理或病理過程中研究的多效分子，包括炎癥、內皮損傷、動脈粥樣硬化、胰島素信號傳導障礙和高血壓。已經(jīng)顯示脂肪因子調節(jié)異常是肥胖低度炎癥狀態(tài)的強烈決定因素，其促進了代謝改變的級聯(lián)，導致心血管并發(fā)癥，胰島素抵抗或糖尿病[11]。到目前為止，在骨代謝方面僅研究了少量脂肪因子。這項研究表明，骨質疏松癥患者血清CHE濃度高于健康對照組。此外，在骨質疏松癥患者和健康對照組中，血清CHE水平與FBMD和LBMD呈負相關。CHE是一種新型脂聯(lián)素，已被證明與代謝綜合征密切相關。人們普遍認為代謝綜合征患者骨質疏松癥的發(fā)生率明顯增高[12-13]，其特征是肥胖、血脂異常、胰島素抵抗和非酒精性脂肪肝[14]。

表3 骨密度與血清CHE水平和人體測量學和實驗室變量之間的雙變量相關分析Table 3 Bivariate correlation analyses between bone mineral density with serum chemerin levels and anthropometric and laboratory variables

由于骨髓間充質基質細胞是成骨細胞和脂肪細胞的共同前體，骨質疏松癥和代謝綜合征可能具有共同的聯(lián)系[15]。脂肪細胞分泌出影響骨穩(wěn)態(tài)的信號分子譜，這些分子包括脂聯(lián)素、chemerin、抵抗素、瘦素和內脂素，據(jù)報道它們影響成骨細胞和破骨細胞的功能，并可能參與調節(jié)骨骼和礦物質代謝[16]。以往的一些人體研究表明，脂聯(lián)素、瘦素和抵抗素可能與骨質疏松癥和骨密度有關。這項病例對照研究旨在檢查骨質疏松癥與血漿CHE水平之間的關系。根據(jù)本研究結果，CHE水平與年齡、BMI、LDL-C、FBG和空腹胰島素呈正相關，提示CHE與肥胖、血脂異常和胰島素抵抗的關系。已經(jīng)證實FBMD和LBMD與骨質疏松患者和正常對照者的CHE水平負相關。調整年齡和BMI后，骨質疏松癥患者LBMD與CHE的相關性消失。此外，在骨質疏松癥患者中，偏相關分析提示BMD與FBG和胰島素呈負相關，這些結果證實了肌肉-脂肪-骨骼軸，CHE、胰島素抵抗與骨代謝之間存在關聯(lián)。

此次研究是首次在骨質疏松癥患者中改變血清CHE水平，并評估血清CHE水平與BMD之間的關系。目前研究主要是病例對照設計，按照年齡和性別進行配套。就局限而言，這不是一項以人口為基礎的研究，必須考慮選擇偏倚的可能性。而且沒有測量血清其他脂肪因子的水平，如脂聯(lián)素、瘦素和抵抗素，也沒有評估骨代謝標志物如骨鈣蛋白的水平。因此，未能探索這些變量與BMD和CHE水平之間的關系。此外，這項觀察性研究阻礙了CHE與骨質疏松癥之間因果關系的確立，需要進一步的研究來探討其因果關系與潛在機制。最后，未能包括骨量減少患者也是此次研究的局限。由于對骨骼健康的了解較少，因此骨量減少的受試者通常拒絕進行全面的生理和生化檢查，導致骨量減少的合格參與者人數(shù)有限。

總之，此次研究報告了骨質疏松癥患者血清CHE水平顯著高于正常對照組。另外，BMD與血清CHE水平呈負相關。需要進一步的大量研究來證明CHE是否在骨質疏松癥的病理生理學中起作用以及CHE是否有資格作為骨質疏松癥的標志物或預測指標。