地塞米松對持續(xù)性心房顫動藥物轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律的影響

劉爽，李愛軍，韓莎莎，李宵，高艷玲，王培，呂俊麗

【關(guān)鍵字】地塞米松；C反應(yīng)蛋白；降鈣素原；持續(xù)性房顫；藥物復(fù)律

心房顫動（房顫）是臨床上最常見的心律失常之一，其發(fā)病率和死亡率明顯增加，然而目前的臨床治療規(guī)范存在明顯的不足[1]，最常見的是傳統(tǒng)的抗心律失常藥物存在致心律失常的風(fēng)險。許多動物和臨床研究支持炎癥參與了房顫的病理生理過程，包括炎癥浸潤和血清炎癥介質(zhì)的升高[2-4]，最終導(dǎo)致心房結(jié)構(gòu)和電重塑誘發(fā)房顫的發(fā)生和持續(xù)。此外，房顫可以加劇炎癥反應(yīng)，進一步類似于反饋性的反應(yīng)加重心律失常。因此，減低炎癥反應(yīng)和逆轉(zhuǎn)心室重塑逐漸成為人類治療房顫的新靶點。地塞米松有強大的抗炎作用，在臨床上用于抗炎治療已有很多年歷史，且廉價易得，在國外研究表明地塞米松可以降低心臟手術(shù)后房顫的發(fā)生率[5-7]，因此我們探索了小劑量地塞米松通過抗炎作用，能否對房顫的轉(zhuǎn)復(fù)治療有臨床意義。

1 資料和方法

1.1 研究對象 入選2014年1月1日至2017年1月1日3年中，就診于邯鄲市中心醫(yī)院急診科的持續(xù)性房顫患者，共計82例。所有患者本人有積極轉(zhuǎn)復(fù)意愿，先給予藥物轉(zhuǎn)復(fù)治療，按入院時間編號，依據(jù)隨機數(shù)字表分為常規(guī)治療的對照組和聯(lián)合地塞米松治療的觀察組，每組41例，藥物轉(zhuǎn)復(fù)失敗患者后續(xù)給予電轉(zhuǎn)復(fù)，兩組患者在年齡、性別構(gòu)成、合并疾病等一般資料方面均無統(tǒng)計學(xué)差異（P均＞0.05，表1）。房顫診斷參照2014年美國心臟病學(xué)學(xué)院和美國心臟學(xué)會及歐洲心臟病學(xué)會（ACC/AHA/ESC）房顫指南中房顫診斷及分類標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①血流動力學(xué)不穩(wěn)定患者；②風(fēng)濕性心臟病、慢性阻塞性肺部疾病、心肌病、瓣膜性心臟病所致的器質(zhì)性心臟??；③近期出現(xiàn)的任何部位的感染性疾??；④心臟超聲提示存在附壁血栓患者；⑤排除因電解質(zhì)紊亂、甲狀腺功能不良等繼發(fā)性房顫；⑥所有患者均排除急性心肌梗死、惡性腫瘤、肝腎功能不全、免疫系統(tǒng)疾病以及使用皮質(zhì)激素等情況。本研究通過邯鄲市中心醫(yī)院倫理學(xué)會批準(zhǔn)。

表1 兩組患者基本臨床特征比較

1.2 方法

1.2.1 房顫藥物復(fù)律方法 兩組患者藥物轉(zhuǎn)復(fù)治療前均接受心電圖、心臟超聲及其他入院常規(guī)化驗檢查，密切觀察所有患者的轉(zhuǎn)復(fù)治療時心電監(jiān)護并及時記錄轉(zhuǎn)復(fù)時間；所有患者接受地塞米松治療之前、治療后1 d、2 d、3 d分別檢測血清C反應(yīng)蛋白（CRP）及降鈣素原（PCT）水平。兩組患者復(fù)律前3周及復(fù)律后4周給予華法林（生產(chǎn)企業(yè)：Orion Corporation Orion Pharma）抗凝治療（INR 2.0～3.0）；抗凝3周后在心電監(jiān)護的情況下，靜脈負荷量0.15 g胺碘酮（生產(chǎn)企業(yè)：Sanofi Winthrop Industric）不少于10 min靜脈注射，而后以1 mg/min維持6 h，此后根據(jù)心律失常控制情況酌減至0.5 mg/min維持 18h或改口服給藥?？诜返馔ㄉa(chǎn)企業(yè)：Sanofi Winthrop Industric）每日0.6～0.8 g至總量10 g后，減至每日0.2 g維持。兩組前三周均應(yīng)用華法林治療，觀察組在復(fù)律前3天應(yīng)用地塞米松（5 mg 12 h/次 生產(chǎn)企業(yè)：安徽城市藥業(yè)有限責(zé)任公司），對照組復(fù)律前3 d靜脈給予等量生理鹽水。記錄4 d內(nèi)房顫患者轉(zhuǎn)復(fù)是否成功及轉(zhuǎn)復(fù)所需時間（精確到小時），并記錄轉(zhuǎn)復(fù)過程中是否出現(xiàn)不良反應(yīng)。停藥指征：①轉(zhuǎn)為竇律；②心室率小于50 次/min；③血流動力學(xué)不穩(wěn)定；④其他嚴(yán)重心律失常。電復(fù)率方法：建立靜脈通道，吸氧，配備搶救藥品，并給予心電監(jiān)護。復(fù)律前靜脈推注安定10～30 mg，當(dāng)患者處于朦朧狀態(tài)時，即開始進行直流電復(fù)律，起始功率100 J。若仍未轉(zhuǎn)復(fù)，繼續(xù)電復(fù)律（功率200 J），直至成功為止（但不超過3次）。

1.2.2 檢驗方法 所有患者均抽取靜脈血3 ml，用乙二胺四乙酸抗凝，以3000轉(zhuǎn)離心5 min后分離血清檢測CRP和PCT。PCT檢測采用mini-VIDAS全自動免疫分析儀（法國生物梅里埃公司），CRP檢測采用IMMAGE雙光徑免疫濁度分析儀（美國貝克曼公司），均使用原廠家配套試劑、校準(zhǔn)液、質(zhì)控液并嚴(yán)格按說明書進行操作。

1.2.3 觀察指標(biāo) ①轉(zhuǎn)復(fù)有效率（有效：心律由房顫轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律，包括在觀察時間內(nèi)用藥后轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律后又復(fù)發(fā)的情況；無效：房顫心律無變化。觀察期結(jié)束時經(jīng)心電圖或動態(tài)心電圖證實為竇性心律者即為有效維持竇性心律）；②轉(zhuǎn)復(fù)時間；③不良反應(yīng)發(fā)生率；④心臟結(jié)構(gòu)指標(biāo)變化；⑤血清炎癥指標(biāo)變化；⑥電復(fù)率成功（竇性心律至少維持1 min）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用GraphPad Prism-6進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組均數(shù)比較用成組t檢驗。計數(shù)資料間發(fā)生率的比較用卡方χ2檢驗或Fisher精確概率法檢驗。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者轉(zhuǎn)復(fù)情況 兩組患者轉(zhuǎn)復(fù)情況：對照組胺碘酮轉(zhuǎn)復(fù)有效7例（17.07%），觀察組有效15例（36.58%），觀察組轉(zhuǎn)復(fù)有效率高于與對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，圖1A）。兩組患者轉(zhuǎn)復(fù)時間：對照組復(fù)律時間為（50.71±10.15）h（n=7），觀察組復(fù)律時間為（41.07±4.85）h（n=15），兩組患者轉(zhuǎn)復(fù)時間比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.340）（圖1B）。藥物轉(zhuǎn)復(fù)失敗患者，給予電復(fù)率后對照組有2例患者失敗，對照組有1例患者失敗。

圖1 兩組患者藥物轉(zhuǎn)復(fù)情況 （其中A為兩組轉(zhuǎn)復(fù)成功例數(shù)，B為兩組轉(zhuǎn)復(fù)時間）

2.2 兩組患者轉(zhuǎn)復(fù)前后生命體征及心臟指標(biāo)變化 兩組患者轉(zhuǎn)復(fù)前后生命體征及心臟指標(biāo)各指標(biāo)及變化（表2，圖2）。兩組患者復(fù)律前心率、左房內(nèi)徑、左室后壁厚度、左室射血分?jǐn)?shù)、收縮壓、舒張壓均無統(tǒng)計學(xué)差異（P均＞0.05）。兩組患者復(fù)律后與復(fù)律前比較，心率均下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；但兩組患者復(fù)律后心率比較，無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）；觀察組患者復(fù)律后左室后壁厚度較對照組患者薄（P＜0.05）（圖2 I）；觀察組患者復(fù)律后收縮壓較復(fù)律前降低（P＜0.05）。左房內(nèi)徑，左室射血分?jǐn)?shù)，舒張壓三個指標(biāo)，無論同組內(nèi)復(fù)率前后比較還是兩組間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。

表2 兩組患者轉(zhuǎn)復(fù)前后生命體征及心臟指標(biāo)比較

2.3 兩組患者炎癥指標(biāo)變化 兩組各時間段炎癥指標(biāo)見表3。用藥前兩組患者炎癥指標(biāo)CRP和PCT相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組患者用藥后1 d，2 d，3 d CRP與PCT水平同對照組比較，均明顯降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；其中觀察組患者治療后與治療前及治療后2 d、3 d與治療后1 d比較，CRP和PCT水平降低均有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），治療后3 d與治療后2 d比較，CRP和PCT水平差異不明顯（P＜0.05），兩組患者CRP與PCT水平變化趨勢見圖3。

2.4 兩組患者不良反應(yīng) 對照組發(fā)生皮膚過敏反應(yīng)2例，靜脈炎2例，室性期前收縮1例，室性心動過速1例，低血壓2例。觀察組靜脈炎1例，室性期前收縮1例，低血壓2例，兩組間各不良反應(yīng)均無統(tǒng)計學(xué)意義（表4）。

3 討論

房顫患者心房及房室收縮同步性的喪失，以及快速和不規(guī)律的心室率，是其癥狀的兩個主要原因，而心室率控制和節(jié)律控制是其治療的主要措施[8]。竇性心律的維持可以改善患者的心功能狀態(tài)，提高生活質(zhì)量，節(jié)律的控制包括電復(fù)律、藥物復(fù)律和射頻消融，我國常用的方法是前兩種，大量的研究發(fā)現(xiàn)兩種治療在主要心血管事件和總體預(yù)后上并無區(qū)別[9,10]，有研究建議心室率控制常用于并發(fā)癥多及永久性房顫患者，而節(jié)律控制多用于新發(fā)和陣發(fā)性患者[11,12]。但是，考慮電復(fù)律患者早期復(fù)發(fā)的發(fā)生率極高，藥物復(fù)律的方法近年來持續(xù)發(fā)展，其中降低炎癥反應(yīng)更是成為房顫治療策略的新焦點[13]，在此基礎(chǔ)上我們的研究證實了地塞米松可以增加持續(xù)性心房顫動患者藥物轉(zhuǎn)復(fù)的成功率，豐富了持續(xù)性房顫藥物治療方法。

房顫的發(fā)生率和預(yù)后同血清中炎癥因子相關(guān)，且在房顫患者的心房肌中發(fā)現(xiàn)了炎癥浸潤的存在[2]，炎癥反應(yīng)涉及到了房顫的病理生理過程，包括氧化應(yīng)激、心房纖維化和血栓形成[14]。有研究表明，強的松可降低房顫的易損性[15]；糖皮質(zhì)激素降低術(shù)后發(fā)生房顫的風(fēng)險，減少住院時間且不增加感染的發(fā)生率[16]；也有研究表明糖皮質(zhì)激素可降低導(dǎo)管消融術(shù)后3 d房顫的復(fù)發(fā)[17]，我們研究發(fā)現(xiàn)，在藥物轉(zhuǎn)復(fù)前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素觀察組同對照組相比，可以提高胺碘酮的轉(zhuǎn)復(fù)率，且我們的研究同時還發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素組轉(zhuǎn)復(fù)的時間較對照組短的趨勢，但結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)意義。許多研究在房顫患者的血中檢測到炎癥因子，如C反應(yīng)蛋白、白介素6、腫瘤壞死因子-α等，其中C反應(yīng)蛋白的水平同電轉(zhuǎn)復(fù)及導(dǎo)管消融轉(zhuǎn)復(fù)后復(fù)發(fā)相關(guān)[18]，我們的研究團隊以前研究發(fā)現(xiàn)C反應(yīng)蛋白和降鈣素原水平同藥物復(fù)律的成功率相關(guān)，本研究中發(fā)現(xiàn)地塞米松可降低房顫患者C反應(yīng)蛋白和降鈣素原水平，且可增加藥物轉(zhuǎn)復(fù)成功率，因此地塞米松可能是通過降低炎癥反應(yīng)來增加轉(zhuǎn)復(fù)的成功率，但需要進一步研究證實，同時本研究還初步探索了應(yīng)用地塞米松3 d內(nèi)C反應(yīng)蛋白和降鈣素原的動態(tài)變化，2 d內(nèi)C反應(yīng)蛋白和降鈣素原較前明顯降低。最近有研究發(fā)現(xiàn)抑制可溶性環(huán)氧化物水解酶明顯的降低重要的炎癥信號因子，包括NF-κB、絲裂原活化蛋白激酶、轉(zhuǎn)化生長因子-β信號傳導(dǎo)通路[18]，但地塞米松是何種信號途徑來控制炎癥反應(yīng)仍需要進一步研究。有研究表明復(fù)律后心率明顯降低，平均動脈壓無明顯變化[19]，這與我們的研究是一致的，兩組復(fù)律后較復(fù)律前心率明顯降低，同時還發(fā)現(xiàn)觀察組治療前后收縮壓明顯降低，但組間對比無統(tǒng)計學(xué)意義。心臟結(jié)構(gòu)的變化左房內(nèi)徑和射血分?jǐn)?shù)兩組的組內(nèi)和組間比較均無統(tǒng)計學(xué)意義，左室后壁觀察組用藥前較用藥后變薄，結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)意義，

圖2 兩組患者轉(zhuǎn)復(fù)前后生命體征及心臟指標(biāo)變化（A：對照組復(fù)律前后心率變化；B：觀察組復(fù)律前后心率變化；C：兩組復(fù)律前后心率比較結(jié)果；D：對照組復(fù)律前后左房內(nèi)徑變化；E：觀察組復(fù)律前后左房內(nèi)徑變化；F：兩組復(fù)律前后左房內(nèi)徑比較結(jié)果；G：對照組復(fù)律前后左室后壁厚度變化；H：觀察組復(fù)律前后左室后壁厚度變化；I：兩組復(fù)律前后左室后壁厚度比較結(jié)果；J：對照組復(fù)律前后左室射血分?jǐn)?shù)變化；K：觀察組復(fù)律前后左室射血分?jǐn)?shù)變化；L：兩組復(fù)律前后左室射血分?jǐn)?shù)比較結(jié)果；M：對照組復(fù)律前后收縮壓變化；N：觀察組復(fù)律前后收縮壓變化；O：兩組復(fù)律前后收縮壓比較結(jié)果；P：對照組復(fù)律前后舒張壓變化；Q：觀察組復(fù)律前后舒張壓變化；R：兩組復(fù)律前后舒張壓比較結(jié)果）

表3 兩組患者炎癥指標(biāo)

圖3 兩組患者CRP和PCT指標(biāo)動態(tài)變化變化（A：CRP變化趨勢，B：PCT變化趨勢）

表4 兩組患者不良反應(yīng)比較結(jié)果

許多研究已證實炎癥反應(yīng)不僅與慢性房顫相關(guān)，而且還能預(yù)測房顫的復(fù)發(fā)[20,21]，我們的研究以炎癥與房顫存在相關(guān)性為切入點，研究是否可以通過控制炎癥反應(yīng)來提高轉(zhuǎn)復(fù)的成功率，證實小劑量地塞米松降低CRP及PCT濃度，控制炎癥反應(yīng)，增加了房顫的轉(zhuǎn)復(fù)率，并且降低房顫的轉(zhuǎn)復(fù)時間，但是具體是通過何種信號通路，如何控制炎癥反應(yīng)，仍需進一步研究，也是未來研究方向，同時本研究也豐富了房顫藥物轉(zhuǎn)復(fù)的方法。