制藥用水TOC檢測中典型應(yīng)用問題探析

彭小剛

重慶藥友制藥有限責(zé)任公司 重慶 401121

1 制藥用水TOC檢測方法的發(fā)展歷史

1996年，TOC方法被納入美國藥典（USP），與易氧化物測試方法并存，可使用任一方法檢測。1998年，USP23中，易氧化物測試方法被刪除，純化水和注射用水只允許使用TOC方法檢測有機(jī)碳含量。1999年，歐洲藥典EP2000版里采用了TOC方法，同年開始生效執(zhí)行。純化水檢測允許易氧化物測試方法和TOC法并存，任選其一；注射用水檢測只允許使用TOC法。

2005年，中國藥典2005版附錄ⅧR里收錄了TOC法，但未在純化水和注射用水標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)里規(guī)定檢測TOC值。2010年，中國藥典2010版附錄ⅧR收錄了TOC法，純化水檢測允許易氧化物測試方法和TOC法并存，任選其一；注射用水檢測只允許使用TOC法。

2 TOC檢測技術(shù)介紹

TOC測定基本原理，目前都是使用氧化法將有機(jī)物氧化成CO2，進(jìn)而通過檢測器檢測CO2含量，從而計(jì)算TOC值。

2.1 常用氧化技術(shù)

·高溫氧化（高溫爐絲+O2+Pt催化劑）

·加熱（90-130℃）+過硫酸鹽氧化

·紫外線（185nm）氧化+過硫酸鹽氧化

·紫外線（185nm）氧化+TiO2催化劑

·紫外線（185nm）氧化

2.2 氧化原理

2.3 常用檢測技術(shù)

·非分散紅外檢測（NDIR）

·直接電導(dǎo)率檢測

·薄膜分離+電導(dǎo)率檢測

3 制藥用水TOC檢測中典型應(yīng)用問題探析

（1）當(dāng)前TOC檢測技術(shù)有哪些，各種技術(shù)優(yōu)缺點(diǎn)是什么，怎樣選擇合適的分析儀器？

基于TOC測定基本原理，傳統(tǒng)氧化方法分為2大類，即高溫氧化和濕化學(xué)氧化。濕化學(xué)氧化又可細(xì)分為紫外線氧化、過硫酸鹽氧化以及不同組合使用。CO2檢測方法主要使用非分散紅外檢測和電導(dǎo)率檢測[1]。各種氧化技術(shù)、檢測技術(shù)的優(yōu)缺點(diǎn)比較見表1。

對(duì)用戶來說，如何選擇一款合適分析儀器包含但不限于以下考慮：

·水質(zhì)類型：自來水、廢水含TOC值相對(duì)高，且有其它離子如Cl-、SO4

2-影響，應(yīng)優(yōu)選高溫氧化+非分散紅外檢測技術(shù)的分析儀。針對(duì)去離子水或高純水等水質(zhì)，TOC含量低，其它離子影響小，應(yīng)優(yōu)選濕化學(xué)氧化+電導(dǎo)率檢測技術(shù)的分析儀。

·TOC含量：含量較高的優(yōu)選高溫氧化+非分散紅外檢測技術(shù)的分析儀；含量較低的優(yōu)選濕化學(xué)氧化+電導(dǎo)率檢測技術(shù)的分析儀。

·其它考慮：校準(zhǔn)、操作、維護(hù)方便性，運(yùn)行和維護(hù)成本，樣品測試周期時(shí)間，離線或在線檢測方式。

（2）中國藥典中制藥用水TOC限度標(biāo)準(zhǔn)究竟是0．5mg/L還是響應(yīng)值“rs-rw”？

中國藥典2015版第四部“制藥用水總有機(jī)碳測定法”[2]中rs是系統(tǒng)適用性試驗(yàn)中，含碳0．5mg/L蔗糖對(duì)照品溶液響應(yīng)值，rw是總有機(jī)碳檢查用水響應(yīng)值。在藥典中，明確規(guī)定了供試制藥用水的響應(yīng)值rU應(yīng)不大于rs-rw值，方認(rèn)為該水符合藥典標(biāo)準(zhǔn)，因此TOC限度標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)是rs-rw更為準(zhǔn)確。但在實(shí)際應(yīng)用中，特別是對(duì)離線分析來說，系統(tǒng)適用性試驗(yàn)頻次較高，通常為每周1次，每次測試rs-rw值并不固定，以此為限度標(biāo)準(zhǔn)操作性不強(qiáng)，故將理論值0．5mg/L作為制藥用水限度標(biāo)準(zhǔn)更具操作性。企業(yè)可根據(jù)rs-rw的長期統(tǒng)計(jì)值，采取一定安全限度作為企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)[2]。

（3）制藥用水系統(tǒng)中采用了在線TOC監(jiān)測，可以替代離線實(shí)驗(yàn)室檢測嗎？

在中國藥典2015版第四部“制藥用水總有機(jī)碳測定法”[2]指出：采用經(jīng)校正過的儀器對(duì)水系統(tǒng)進(jìn)行在線監(jiān)測或離線實(shí)驗(yàn)室測定。在線監(jiān)測可方便對(duì)水的質(zhì)量進(jìn)行實(shí)時(shí)測定并對(duì)水系統(tǒng)進(jìn)行實(shí)時(shí)流程控制；而離線測定有可能帶來許多問題，如樣品被采樣容器及未受控環(huán)境因素污染。由于水的生產(chǎn)是批量進(jìn)行或連續(xù)生產(chǎn)，究竟選擇離線或在線測定，應(yīng)由水的生產(chǎn)條件和具體情況決定。

此外，在國際制藥工程協(xié)會(huì)頒布的《水和蒸汽系統(tǒng)》指南[3]中也指出：在線TOC測量可用于水質(zhì)的最終質(zhì)量保證測試，從而免除了定期實(shí)驗(yàn)室分析的需要。

由以上闡述可以看出，在線TOC監(jiān)測是可以替代實(shí)驗(yàn)室檢測的，且在線監(jiān)測相對(duì)于離線檢測更具優(yōu)勢(shì)。但是這種替代應(yīng)滿足以下幾個(gè)條件：

表1 各種氧化技術(shù)的分類和優(yōu)缺點(diǎn)比較

·測試期內(nèi)，在線TOC儀器應(yīng)經(jīng)過校準(zhǔn)，且應(yīng)通過系統(tǒng)適用性試驗(yàn)。尤其應(yīng)關(guān)注儀器校準(zhǔn)和系統(tǒng)適用性試驗(yàn)周期，應(yīng)充分保證儀器的準(zhǔn)確度和氧化能力。

·儀器的檢測靈敏度應(yīng)保證檢測限≤0．05mg/L。

·所測水質(zhì)應(yīng)能真實(shí)代表水系統(tǒng)的TOC水平，應(yīng)保證取樣點(diǎn)和取樣水質(zhì)的代表性。

·企業(yè)應(yīng)有明確程序規(guī)定在線TOC監(jiān)測值應(yīng)用于水質(zhì)的最終判定。

此外，當(dāng)用在線TOC檢測替代離線檢測時(shí)，還需考慮儀器發(fā)生故障時(shí)的備用儀器問題。

（4）制藥用水系統(tǒng)中，在線TOC監(jiān)測位點(diǎn)應(yīng)安裝于哪些位置？

通常制藥用水中在線TOC監(jiān)測位點(diǎn)可安裝于：

·進(jìn)水水質(zhì)的變化可能污染樹脂、反滲透膜等，這些單元進(jìn)水處可監(jiān)測TOC。

·活性炭過濾器、反滲透單元的出水可監(jiān)測TOC，從而對(duì)濾料和膜的維護(hù)起到預(yù)警作用。

·純化水最終處理單元和多效蒸餾水機(jī)出水監(jiān)測TOC，從而保證合格水進(jìn)入貯罐。

·貯存/分配系統(tǒng)回路中監(jiān)測TOC，從而控制不合格水排掉，不再返回貯罐中。

（5）TOC檢測可取代微生物和細(xì)菌內(nèi)毒素測試嗎？

微生物、細(xì)菌內(nèi)毒素均屬于有機(jī)物，盡管TOC檢測值在一定程度上可指示微生物污染和細(xì)菌內(nèi)毒素污染，這些污染的增加會(huì)導(dǎo)致TOC值上升，但是這些污染與TOC水平之間不能建立定量線性關(guān)系，故通過TOC檢測并不能定量反映水質(zhì)的微生物水平和細(xì)菌內(nèi)毒素水平，TOC檢測不能替代微生物檢測和細(xì)菌內(nèi)毒素測試。

（6）系統(tǒng)適用性試驗(yàn)和儀器校準(zhǔn)之間有什么關(guān)系？

系統(tǒng)適用性試驗(yàn)主要是考察TOC分析儀器的氧化能力是否符合標(biāo)準(zhǔn)，而儀器校準(zhǔn)主要是針對(duì)檢測器等計(jì)量功能部件，是保證檢測結(jié)果準(zhǔn)確性的基礎(chǔ)。儀器投入使用前，首先要做的是校準(zhǔn)，在校準(zhǔn)合格基礎(chǔ)上才開展系統(tǒng)適用性試驗(yàn)。

（7）系統(tǒng)適用性試驗(yàn)和儀器校準(zhǔn)應(yīng)以什么周期進(jìn)行？

系統(tǒng)適用性試驗(yàn)、儀器校準(zhǔn)周期，取決于儀器采用何種檢測技術(shù)以及功能部件的穩(wěn)定性。

由于系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)主要是考察儀器的氧化能力是否發(fā)生變化，基于紫外燈管性能的穩(wěn)定性（使用壽命通?？蛇_(dá)4000小時(shí)以上，每天連續(xù)使用4小時(shí)，則1支紫外燈管通?？墒褂?年），短期內(nèi)其氧化能力并不易發(fā)生改變。因此，在線TOC分析儀的系統(tǒng)適用性試驗(yàn)每年或半年進(jìn)行1次是可行的。如果在線TOC監(jiān)測完全替代實(shí)驗(yàn)室檢測，為了防止儀器可能出現(xiàn)的不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)的性能故障，此時(shí)可將系統(tǒng)適用性試驗(yàn)縮短至每月1次或更短時(shí)間[3]。對(duì)于離線TOC分析儀的系統(tǒng)適用性試驗(yàn)，通常要求每次測試前進(jìn)行。對(duì)于使用電導(dǎo)率檢測器的分析儀，電導(dǎo)率檢測器性能穩(wěn)定，不易漂移，通常校準(zhǔn)周期為1年。

總之，無論是在制藥用水系統(tǒng)的TOC工程實(shí)踐中或是TOC檢測中，可能會(huì)遇到各種應(yīng)用問題，在分析這些問題原因并尋求解決途徑時(shí)，需基于需求、風(fēng)險(xiǎn)和儀器原理進(jìn)行分析并解決問題。