早期篩查是防治糖尿病血管并發(fā)癥的關(guān)鍵措施

潘鋒

2017年國際糖尿病聯(lián)盟統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，全球約有4.25億成人糖尿病患者，其中中國糖尿病患者達(dá)1.144億人，占全球的四分之一，居世界首位。5月17日，“中國腦卒中大會2019——糖尿病及代謝綜合征與卒中論壇”在北京舉行，中日友好醫(yī)院內(nèi)分泌科主任邢小燕教授在題為《努力提高糖尿病血管并發(fā)癥防治水平》的主題報告中指出，糖尿病的主要危害是大血管和小血管并發(fā)癥，糖尿病腎?。―KD）、糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）和糖尿病心血管病等血管并發(fā)癥是導(dǎo)致患者致殘致死的主要原因，積極的降糖治療和控制危險因素有助預(yù)防或延緩血管并發(fā)癥發(fā)生，國內(nèi)外指南都建議對糖尿病患者常規(guī)進(jìn)行血管并發(fā)癥篩查，以利早期診斷、早期治療和對患者的綜合管理。

早期篩查延緩DKD進(jìn)展

邢小燕教授介紹，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的一項(xiàng)名為Steno-2的研究顯示，與對照組相比，強(qiáng)化治療組通過強(qiáng)化降糖、降壓、調(diào)脂以及更多地應(yīng)用他汀類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）和阿司匹林治療，糖尿病心血管事件、DKD和DR的發(fā)病風(fēng)險分別下降53%、61%、58%，提示全面控制動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）危險因素可使大血管和微血管獲益。但來自北京大學(xué)人民醫(yī)院的“3B研究”顯示，我國2型糖尿病心血管危險因素控制不佳，以糖化血紅蛋白小于7%為指標(biāo)，血糖達(dá)標(biāo)率僅為47.7%，而血壓達(dá)標(biāo)率只有28.4%，血脂達(dá)標(biāo)率僅為36.1%，三項(xiàng)均達(dá)標(biāo)的僅為5.6%。

邢小燕教授說，DKD是導(dǎo)致糖尿病終末期透析（ESRD）的主要原因之一。目前我國慢性腎?。–KD）患者約1.2億，其中腎小球腎病是ESRD的主要原因，占57.4%，其次是DKD，占16.4%，高血壓腎病占10.5%，而美國、英國等國家ESRD的第一位原因是DKD。2016年發(fā)表的一項(xiàng)大樣本研究顯示，我國2型糖尿病DKD患病率為10%至40%，DKD患者高達(dá)2430萬，已成為CKD的首要病因。一項(xiàng)納入了43項(xiàng)研究，超過100萬病例的薈萃分析顯示，糖尿病增加CKD患者心血管疾?。–VD）風(fēng)險和死亡風(fēng)險。通過分析我國住院患者DKD、腎小球腎炎等相關(guān)慢性腎病流行趨勢發(fā)現(xiàn)，從2011年起，腎小球腎炎住院患者人數(shù)開始下降，而DKD患者住院人數(shù)逐年增加。由于我國糖尿病人群基數(shù)超過1億，預(yù)計(jì)未來DKD將可能成為ESRD的主要人群。

邢小燕教授強(qiáng)調(diào)，早期篩查診斷可顯著減少糖尿病進(jìn)展為終末期腎病可能。一項(xiàng)回顧性研究分析了來自2000年至2009年的18歲以上2型糖尿病患者數(shù)據(jù)，樣本量達(dá)到121395例。研究發(fā)現(xiàn)早期檢測eGFR，早期診斷并采取相應(yīng)防范措施，可使糖尿病患者進(jìn)展為終末期腎病的危險性減少80%。尿白蛋白不是診斷DKD的必備條件，一項(xiàng)來自意大利的研究發(fā)現(xiàn)，約60%的eGFR中重度降低患者，尿白蛋白檢測仍然正常，因此中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會（CDS）指南對DKD診斷做了更新，定義為白蛋白尿大于等于30 mg/g或（和）eGFR下降，同時排除其他CKD，并建議DKD確診后要進(jìn)行腎功能分期。確診為1型糖尿病的DKD患者常合并視網(wǎng)膜病變，但視網(wǎng)膜病變不是診斷2型糖尿病DKD的必備條件。部分2型糖尿病患者起病時即出現(xiàn)腎病，但并不一定伴有視網(wǎng)膜病變，如果存在視網(wǎng)膜病變則發(fā)生DKD風(fēng)險更高。

“1型糖尿病診斷后5年應(yīng)進(jìn)行DKD首次篩查，2型糖尿病一經(jīng)診斷就應(yīng)進(jìn)行篩查，此后應(yīng)每年篩查。”邢小燕教授說。

DKD藥物治療新進(jìn)展

邢小燕教授說，2017年CDS指南在有關(guān)DKD的治療中對ACEI和ARB做了推薦。糖尿病伴高血壓UACR大于300 mg/g，或eGFR小于60 ml/min作為強(qiáng)烈推薦，UACR 30 mg/g至300 mg/g作為推薦首選。糖尿病不伴高血壓但有白蛋白尿者，目前認(rèn)為使用ACEI 和ARB 可以延緩蛋白尿進(jìn)展，但對腎臟終點(diǎn)事件證據(jù)不足。

邢小燕教授介紹，近年來DKD藥物治療研究不斷取得新進(jìn)展，其中腸促胰素、SGLT-2抑制劑獲得了充分的臨床研究證據(jù)，另外鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑、CCR2拮抗劑等也值得期待。研究發(fā)現(xiàn)，腸促胰素的腎臟保護(hù)機(jī)制包括葡萄糖依賴的降糖，減少腎小球高壓，降低循環(huán)高血壓，減輕代謝紊亂和降低炎癥因子水平等。SGLT-2抑制劑對腎臟的潛在保護(hù)機(jī)制可能與其本身的降糖和改善代謝作用相關(guān)，也可能存在獨(dú)立于降糖以外的腎臟獲益。LEADER等多個研究證實(shí)，腸促胰素、SGLT-2抑制劑可降低復(fù)合腎臟事件風(fēng)險，“CREDENCE腎臟結(jié)局研究”首次證實(shí)了降糖藥的腎臟硬終點(diǎn)獲益。2019年美國糖尿病學(xué)會（ADA）指南推薦，對于伴CKD的2型糖尿病無論是否伴有CVD，均可考慮使用已證實(shí)可降低CKD進(jìn)展風(fēng)險及心血管事件發(fā)生風(fēng)險的SGLT-2抑制劑或GLP-1受體激動劑。對于以心衰或CKD為主的，當(dāng)eGFR在恰當(dāng)水平時優(yōu)先選擇心血管結(jié)局試驗(yàn)（CVOT）中，具有延緩心衰或CKD進(jìn)展的SGLT-2抑制劑。

邢小燕教授強(qiáng)調(diào)，DKD需要綜合治療和定期隨訪。綜合治療措施包括改變不良生活方式，加強(qiáng)營養(yǎng)，血糖達(dá)標(biāo)，血壓達(dá)標(biāo)，糾正血脂異常，透析治療和腎移植。所有DKD需每年檢查UACR、血清肌酐和血鉀水平;3期至4期DKD需密切隨訪相關(guān)代謝紊亂指標(biāo)并根據(jù)病情嚴(yán)重程度確定隨訪頻率，當(dāng)DKD進(jìn)展到4期或5期時應(yīng)考慮腎臟替代治療。

高度重視DR篩查

邢小燕教授說，DR是成人新發(fā)失明最常見病因。數(shù)據(jù)顯示，在全球DR患者中，任一視網(wǎng)膜病變占34.6%，增殖性視網(wǎng)膜病變占6.96%，黃斑變性占6.81%。美國40歲以上DR發(fā)病率為40.3%，其中8.2%威脅到視力。中國DR發(fā)病率為24.7%至37.5%，增殖性視網(wǎng)膜病變?yōu)?.3%至7.4%。

邢小燕教授介紹，目前DR的國際臨床分級標(biāo)準(zhǔn)仍延用2002年版分級，包括糖尿病視網(wǎng)膜病變分級和黃斑水腫分級，非增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變（NPDR）和黃斑水腫可能早期無臨床癥狀，隱蔽性大，危害大。高危增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變（PDR）5年內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重視力減退風(fēng)險高達(dá)60%，從有臨床意義的黃斑水腫到中度視力減退風(fēng)險達(dá)30%，及時發(fā)現(xiàn)和治療PDR可將視力嚴(yán)重減退風(fēng)險降至2%以下。有研究顯示，眼底篩查可降低DR嚴(yán)重失明風(fēng)險，2型糖尿病每年1次眼底檢查可使失明發(fā)生率降低94.4%。糖尿病病程長，患者普遍存在數(shù)年隱性糖尿病期，因此在診斷糖尿病時存在DR的風(fēng)險很大，應(yīng)高度重視DR篩查。

中華醫(yī)學(xué)會眼科學(xué)會眼底病學(xué)組2014年發(fā)布的《糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床診療指南》建議，1型糖尿病首次確診時間為青春期前或青春期，可在12歲開始篩查，青春期后發(fā)病一旦確診即要進(jìn)行篩查，隨訪頻率為每年1次。2型糖尿病首次篩查時間為確診時間，隨訪頻率為每年1次。妊娠糖尿病首次篩查時間為妊娠前或妊娠前3個月，隨訪頻率建議NPDR中度者每3個月到12個月1次，NPDR重度者每1個月到3個月1次。DR評估項(xiàng)目包括臨床指標(biāo)和眼部指標(biāo)，臨床指標(biāo)包括糖尿病病程、血糖、糖化血紅蛋白、血壓、血脂、體重、蛋白尿，用藥史和其他病史等，眼部指標(biāo)有視力、眼壓、房角和眼底等。評估內(nèi)容包括DR診斷與分期、周邊視網(wǎng)膜與玻璃體檢查、玻璃體積血、視網(wǎng)膜牽拉、牽拉視網(wǎng)膜脫離以及新生血管和黃斑水腫。

邢小燕教授強(qiáng)調(diào)，DR防治宜在早期，糖尿病診斷后無論是否伴有視網(wǎng)膜病變都應(yīng)積極全程降糖、降壓和調(diào)脂。一旦進(jìn)入NPDR-輕度Ⅰ期和NPDR中度-Ⅱ期，就要進(jìn)行保護(hù)血-視網(wǎng)膜屏障特異性治療，進(jìn)入NPDR重度-Ⅲ期和PDR期后則要進(jìn)行眼科?？浦委?，包括激光光凝、抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）球內(nèi)注射和玻璃體切除等。

全面管理心血管并發(fā)癥危險因素

邢小燕教授說，與非糖尿病人群相比，糖尿病發(fā)生CVD的風(fēng)險增加2倍到4倍，約70% 2型糖尿病患者死于血管并發(fā)癥，心血管并發(fā)癥已成為糖尿病致死的主要原因。有研究顯示，糖尿病發(fā)生心衰風(fēng)險增加2倍到5倍，確診心衰的患者如伴有糖尿病，其發(fā)生CV死亡或全因死亡的概率將增加60%至80%，英國的一項(xiàng)流行病學(xué)研究顯示，2型糖尿病患者合并ASCVD的比例占所有心血管疾病的81.7%，努力降低糖尿病心血管系統(tǒng)總體風(fēng)險已成為糖尿病防控的主要目標(biāo)之一。我國發(fā)布的《糖代謝異常與動脈粥樣硬化性心臟疾病臨床診斷和治療指南》《中國成人2型糖尿病患者動脈粥樣硬化性腦心血管疾病分級預(yù)防指南》等都對糖尿病合并心血管疾病的篩查、診斷和治療給出了指導(dǎo)性建議。

邢小燕教授介紹，ASCVD主要包括冠心病、腦卒中、外周動脈病變等，所有糖尿病都是ASCVD高危患者，糖尿病合并一種或一種以上心血管危險因素或靶器官損害的是ASCVD極高?；颊撸鲜鰞深惾巳壕ㄗh進(jìn)行ASCVD篩查診斷。目前常用的靶器官損傷篩查方法有踝肱指數(shù)、頸動脈內(nèi)中膜厚度和頸動脈斑塊、脈搏波傳導(dǎo)速度評估的動脈僵硬度等，但這些診斷工具的附加預(yù)測價值仍未確定。

冠心病、缺血性腦卒中和外周動脈閉塞性病變的篩查診斷，需根據(jù)臨床癥狀和體征并結(jié)合輔助檢查。臨床推薦對于糖尿病病程超過10年，合并卒中、頸動脈粥樣硬化、周圍動脈粥樣硬化等的ASCVD冠心病患者進(jìn)行心電圖運(yùn)動負(fù)荷試驗(yàn)、動態(tài)心肌顯像或負(fù)荷超聲心動圖檢查，上述檢查提示無癥狀心肌缺血者，可酌情進(jìn)行冠狀動脈CTA檢查并計(jì)算鈣化積分。對于病程較長、高齡以及血糖控制不滿意的糖尿病患者，應(yīng)借助顱內(nèi)外血管超聲、頭顱CT、磁共振及血管成像手段進(jìn)行缺血性腦卒中篩查，以便早期發(fā)現(xiàn)患者是否存在無癥狀性頸動脈病變或無癥狀性腦梗死。伴有外周血管疾病危險因素的患者應(yīng)每年至少篩查2次，旨在潰瘍出現(xiàn)前就能明確診斷，對于已出現(xiàn)足潰瘍、壞疽的患者，不論年齡大小，均應(yīng)進(jìn)行全面動脈病變檢查及評估。

2017年美國ADA指南有關(guān)ASCVD篩查推薦意見認(rèn)為，不推薦對于無癥狀的ASCVD高風(fēng)險患者進(jìn)行常規(guī)篩查，理由是篩查能否使患者獲益的研究證據(jù)不足，而且如果患者接受了很好的強(qiáng)化他汀、阿司匹林等治療，其獲益等同于血管重建術(shù)。但ADA指南同時建議：對有下列情況的應(yīng)該考慮CVD篩查，一是非典型心臟癥狀，如不明原因的呼吸困難、胸部不適;二是存在血管疾病或癥狀，包括頸動脈雜音、一過性腦供血不足、中風(fēng)、間歇性跛行、外周動脈疾病等。對于ASCVD治療指南認(rèn)為除非有禁忌癥都應(yīng)使用他汀、阿司匹林治療，此外ACEI治療可減少心血管事件，心梗后采用β受體阻滯劑治療至少2年，二甲雙胍可用于穩(wěn)定性心衰治療。

邢小燕教授介紹，降壓是預(yù)防糖尿病血管并發(fā)癥的主要措施，對于2型糖尿病血壓控制目標(biāo)及方案，目前國內(nèi)外指南也有不同推薦。

ADA 2018指南將目標(biāo)血壓定為小于140/80mmHg，治療應(yīng)使用包括減少糖尿病心血管事件的藥物，如ACEI、ARB等。為使血壓控制達(dá)標(biāo)常需使用多種藥物，但不聯(lián)用ACEI和ARB，ACEI或ARB也不與腎素抑制劑直接聯(lián)用。AACE 2018指南將目標(biāo)血壓定為小于130/80 mmHg，治療方案推薦以ACEI或ARB為基礎(chǔ)的聯(lián)合降壓方案，包括鈣拮抗劑、小劑量利尿劑和選擇性β受體阻滯劑。CDS 2017年指南將目標(biāo)血壓定為小于130/80 mmHg，建議對老年或伴有嚴(yán)重冠心病的患者可采用相對寬松的降壓目標(biāo)值，推薦以ACEI或ARB為基礎(chǔ)的聯(lián)合降壓方案，包括鈣拮抗劑、小劑量利尿劑和選擇性β受體阻滯劑。2019年ADA指南做了兩點(diǎn)更新，一是建議對合并高血壓的糖尿病患者，強(qiáng)調(diào)以患者為中心共同管理，制定個體化治療目標(biāo)。二是增加了關(guān)于ASCVD風(fēng)險計(jì)算應(yīng)用的相關(guān)討論，納入10年ASCVD風(fēng)險評分作為總體風(fēng)險評估的一部分，以制定最優(yōu)治療方案。

糖尿病合并血脂異常應(yīng)在明確危險分層后進(jìn)行個體化治療，危險分層的依據(jù)是ASCVD病史、LDL-C水平、非HDL-C水平、是否伴有ASCVD危險因素、年齡、糖尿病病史等。治療以降低LDL-C為首要目標(biāo)，起始治療宜直接使用中等劑量他汀并根據(jù)療效和耐受情況適當(dāng)調(diào)整劑量，若膽固醇水平不能達(dá)標(biāo)，應(yīng)與其他調(diào)脂藥聯(lián)合使用。糖尿病合并ASCVD應(yīng)進(jìn)行抗血小板治療，每天75 mg至150 mg阿司匹林作為二級預(yù)防，阿司匹林過敏者可使用每天75 mg氯吡格雷作為二級預(yù)防。每天75 mg至100 mg的阿司匹林作為一級預(yù)防，可用于糖尿病心血管高?；颊撸呶；颊咧改挲g50歲以上合并至少一項(xiàng)主要危險因素，如早發(fā)ASCVD家族史、高血壓、血脂異常、吸煙或蛋白尿。

邢小燕教授說，2型糖尿病和ASCVD患者常合并心力衰竭，對此類患者應(yīng)采取綜合管理策略，在控制血糖的同時全面管理好各種心血管病危險因素，以期最大程度降低心血管事件和死亡風(fēng)險。2017年CDS指南強(qiáng)調(diào)血糖控制目標(biāo)應(yīng)個體化，對于大多數(shù)非妊娠成年糖尿病患者糖化血紅蛋白通常應(yīng)小于7%。對于病程較短，預(yù)期壽命較長，無并發(fā)癥，未合并CVD的患者，在無低血糖或其他不良反應(yīng)的前提下，建議更嚴(yán)格的血糖控制目標(biāo)，糖化血紅蛋白通常應(yīng)小于6.5%。對于有過嚴(yán)重低血糖發(fā)作史，預(yù)期壽命較短，有顯著大血管或微血管并發(fā)癥或有嚴(yán)重合并癥，病程很長，采用各種治療方法仍無法使糖化血紅蛋白達(dá)標(biāo)的患者，糖化血紅蛋白水平可放寬到8%。

邢小燕教授最后說，如何將指南推薦和臨床成功的經(jīng)驗(yàn)植入到現(xiàn)實(shí)糖尿病管理中，還有許多路要走，防治糖尿病血管并發(fā)癥，預(yù)防的意義大于治療。應(yīng)努力探索長期依從性好，有利于促進(jìn)ASCVD危險因素控制達(dá)標(biāo)，減少血管并發(fā)癥的臨床治療方案并進(jìn)行推廣。

專家簡介

邢小燕，女，教授，主任醫(yī)師，研究生導(dǎo)師?，F(xiàn)任中日友好醫(yī)院內(nèi)分泌科主任，中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝分會常委，中國老年保健醫(yī)學(xué)研究會常委等職。長期從事內(nèi)分泌代謝臨床和研究工作，在診斷和治療糖尿病及其血管并發(fā)癥、代謝綜合征等方面具有豐富經(jīng)驗(yàn)。