紅細胞分布寬度與D-二聚體聯(lián)合檢測對急性胰腺炎嚴重程度的評估價值

劉慧晶，李若梅，李 悅，楊 碩，賀志安

(1.新鄉(xiāng)醫(yī)學院醫(yī)學檢驗學院，河南 新鄉(xiāng) 453003；2.河南省免疫與靶向藥物重點實驗室，河南省分子診斷與醫(yī)學檢驗技術協(xié)同創(chuàng)新中心，河南 新鄉(xiāng) 453003；3.新鄉(xiāng)醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院檢驗科，河南 衛(wèi)輝 453100；4.新鄉(xiāng)醫(yī)學院醫(yī)學檢驗學院科研創(chuàng)新班，河南 新鄉(xiāng) 453003)

急性胰腺炎[1](acute pancreatitis，AP)是臨床常見急腹癥之一。目前，AP發(fā)病率急劇上升，我國AP患者病死率為3.8%～7.0%[2]。盡管輕癥急性胰腺炎(mild acute pancreatitis，MAP)多為自限性，預后較好，但仍有約20%的患者發(fā)展為多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)，甚至死亡，病死率高達7%～42%[3]。因此，盡早診斷重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)、及時采取搶救措施對提高患者預后、降低病死率十分重要。急性生理學和慢性健康評分Ⅱ(acute physiology and chronic health score Ⅱ，APACHEⅡ)在評估AP病情嚴重程度方面具有較高的敏感性和特異性，但因評估過程繁瑣、耗時長，使其臨床應用受限。有研究證實，凝血功能紊亂與AP嚴重程度密切相關[4]。但董文會[5]、田玉玲等[6]研究發(fā)現(xiàn)，MAP患者的各項凝血功能指標與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義。近年來，有研究認為紅細胞分布寬度(red blood cell distribution width，RDW)可作為多種疾病嚴重程度的預測指標[7]。CETINKAYA等[8]研究發(fā)現(xiàn)，RDW可以在入院時作為評估AP患者病死率的重要獨立預測因子。然而，GULEN等[9]研究發(fā)現(xiàn)，RDW在48 h內對非創(chuàng)傷性AP患者的病死率無預測價值。由此可知，RDW及凝血功能在AP嚴重程度的預測方面仍存在爭議。因此，本研究擬探討RDW和D-二聚體(D-dimer)聯(lián)合檢測對AP嚴重程度的評估價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2016年1月至2018年9月新鄉(xiāng)醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院收治的首次發(fā)病的209例AP患者為研究對象，所有患者符合《急性胰腺炎診治指南(2014)》中的診斷標準[1]。納入標準：(1)年齡>18歲；(2)住院時間≥24 h。排除標準：(1)臨床資料不完整者；(2)患有感染性、免疫抑制性疾病、活動性惡性腫瘤及長期使用促紅細胞生成素者；(3)近期有輸血史及嚴重凝血功能障礙者；(4)妊娠、創(chuàng)傷及長期貧血者。根據(jù)修訂后的亞特蘭大分類標準[10]將患者分為MAP組(n=95)、中度急性胰腺炎(moderately severe aeute pancreatitis,MSAP)組(n=73)和SAP組(n=41)。MAP組：男58例，女37例，年齡23～72(45.4±10.2)歲；病因分類：膽源性47例，高脂血癥性32例，酒精性10例，病因不明6例。MSAP組：男39例，女34例，年齡19～73(45.9±11.6)歲；病因分類：膽源性35例，高脂血癥性19例，酒精性11例，原因不明8例。SAP組：男25例，女16例，年齡22～79(46.7±12.9)歲；病因分類：膽源性24例，高脂血癥性12例，酒精性3例，原因不明2例。根據(jù)患者是否出現(xiàn)MODS將患者分為非MODS組和MODS組。非MODS組：男101例，女73例，年齡19～73(45.6±10.8)歲；病因分類：膽源性84例，高脂血癥性53例，酒精性22例，原因不明15例。MODS組：男21例，女14例，年齡24～79(46.9±13.1)歲；病因分類：膽源性22例，高脂血癥性10例，酒精性2例，原因不明1例。另選擇同期于本院體檢健康者60例為對照組，男39例，女21例，年齡24～67(44.8±12.3)歲。對照組、MAP組、MSAP組、SAP組受試者的性別、年齡比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。非MODS組和MODS組患者性別、年齡、病因方面比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 資料收集通過醫(yī)院病例系統(tǒng)收集患者的一般資料及入院后24 h內的實驗室檢測指標信息及APACHEⅡ評分；實驗室檢測指標主要包括RDW、D-dimer、凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶時間(Activated partial thromboplastin time，APTT)、纖維蛋白原(Fibrinogen，F(xiàn)IB)、血清Ca2+。

2 結果

2.1 對照組及AP各組患者實驗室檢測指標及APACHE Ⅱ評分比較結果見表1。SAP組患者RDW、D-dimer、PT、APTT、FIB、APACHE Ⅱ評分高于對照組、MAP組和MSAP組，血清Ca2+水平低于對照組、MAP組和MSAP組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；MSAP組患者RDW、D-dimer、PT、APTT、FIB、APACHE Ⅱ評分均高于對照組和MAP組，血清Ca2+水平低于對照組和MAP組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；MAP組患者RDW、D-dimer、PT、APTT、FIB與對照組比較輕度升高，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，血清Ca2+水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表1 4組受試者RDW、D-dimer、PT、APTT、FIB、血清Ca2+水平及APACHE Ⅱ評分比較

注：與對照組比較aP<0.05；與MAP組比較bP<0.05；與MSAP組比較cP<0.05?！?”：無數(shù)據(jù)。

2.2 MODS組與非MODS組患者實驗室檢測指標及APACHE Ⅱ評分比較結果見表2。MODS組患者RDW、D-dimer、PT、APTT、FIB、APACHE Ⅱ評分高于非MODS組，血清Ca2+水平顯著低于非MODS組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表2 MODS組與非MODS組患者RDW、D-dimer、PT、APTT、FIB、血清鈣水平及APACHE Ⅱ評分比較

2.3 AP患者RDW、D-dimer、PT、APTT、FIB、血清鈣水平與APACHEⅡ評分相關性分析MAP組患者RDW、D-dimer、PT、APTT、FIB、血清Ca2+水平與APACHEⅡ評分無線性相關關系(r=0.041、0.039、0.110、0.139、0.037、-0.069，P>0.05)；MSAP組患者RDW、D-dimer、FIB水平與APACHEⅡ評分呈正相關(r=0.827、0.720、0.760，P<0.01)，血清Ca2+水平與APACHEⅡ評分呈負相關(r=-0.653，P<0.01)；SAP組患者RDW、D-dimer、PT、APTT、FIB水平與APACHEⅡ評分呈正相關(r=0.781、0.717、0.713、0.737、0.688，P<0.01)，血清Ca2+水平與APACHEⅡ評分呈負相關(r=-0.714，P<0.05)。

2.4 各指標對診斷SAP及MODS的ROC曲線分析將RDW、D-dimer、PT、APTT、FIB、血清Ca2+、APACHEⅡ評分納入多因素logistic回歸分析，結果顯示RDW、D-dimer、血清Ca2+、APACHEⅡ評分是預測SAP的獨立危險因素(OR=2.320、13.750、0.002、1.579)；RDW、D-dimer、APACHEⅡ評分是預測MODS的獨立危險因素(OR=2.441、60.973、1.647)。ROC曲線分析RDW、D-dimer、血清Ca2+及APACHEⅡ評分對SAP及MODS的診斷價值，見圖1。RDW診斷SAP及MODS的最佳截斷值分別為16.40%(AUC為0.895，95%可信區(qū)間：0.843～0.948，P<0.05)和15.39%(AUC為0.816，95%可信區(qū)間：0.737～0.895，P<0.05)；D-dimer診斷SAP及MODS的最佳截斷值分別為1.35 mg·L-1(AUC為0.907，95%可信區(qū)間：0.862～0.953，P<0.05)和1.48 mg·L-1(AUC為0.835，95%可信區(qū)間：0.726～0.943，P<0.05)D-dimer診斷SAP的靈敏度和特異度分別為80.5%、88.1%，診斷MODS的靈敏度和特異度分別為68.6%和98.3%；RDW聯(lián)合D-dimer檢測對診斷SAP及MODS的AUC分別為0.932和0.847，P<0.05。

A：RDW、D-dimer、APACHEⅡ評分、血清Ca2+預測SAP的ROC曲線；B：RDW、D-dimer、APACHEⅡ評分預測MODS的ROC曲線。

3 討論

AP的發(fā)病機制尚未明確，目前有“胰腺自身消化”、“微循環(huán)障礙”、“炎性因子釋放”、“腸道細菌異位”、“胰腺腺泡內鈣超載”等[11]假說，其中微循環(huán)障礙貫穿于AP的整個進程。AP患者因大量胰蛋白酶活化，消化、破壞胰腺本身及其周圍器官，致使局部發(fā)生炎癥反應、血管損傷，進而釋放大量炎性介質、組織因子進入血液循環(huán)，一方面，損傷血管內皮細胞，啟動內外源性凝血途徑，使機體在發(fā)病初期處于高凝狀態(tài)，隨后機體啟動纖溶系統(tǒng)，加上大量凝血因子的消耗，使機體由高凝狀態(tài)轉化成了低凝狀態(tài)，出現(xiàn)微循環(huán)障礙[12]；SALOMONE等[13]研究表明，AP患者凝血功能異常的程度取決于炎癥的嚴重程度；另一方面，大量炎性介質的釋放嚴重影響骨髓造血功能[14]，使紅細胞成熟受到抑制，大量未成熟紅細胞釋放入血液循環(huán)中，使代表紅細胞大小異質性的參數(shù)RDW升高。機體的凝血過程分為內、外源性凝血途徑及共同途徑。PT是反應外源性凝血途徑功能狀態(tài)的指標，與凝血因子Ⅲ、Ⅶ、Ⅹ水平密切相關；APTT常用于評估內源性凝血過程是否正常，主要反映凝血因子Ⅻ、Ⅺ、Ⅸ、Ⅷ、Ⅹ的水平。FIB即凝血因子Ⅰ，它是肝臟合成的一種急性時相反應蛋白，在急性炎癥時顯著升高。當機體由高凝狀態(tài)出現(xiàn)繼發(fā)性纖溶亢進時，凝血過程中生成的纖維蛋白經(jīng)纖溶酶降解生成D-dimer，D-dimer雖不具有特異性，但其升高代表機體處于高凝后的繼發(fā)性纖溶亢進期。

本研究結果顯示，入院時SAP組患者D-dimer、PT、APTT、FIB均高于對照組、MAP組及MSAP組，差異有統(tǒng)計學意義，說明在疾病早期階段，SAP患者機體已經(jīng)出現(xiàn)了高凝狀態(tài)及繼發(fā)的纖溶亢進。MAP組患者D-dimer、PT、APTT、FIB與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義，此結果與田玉玲等[6]的研究結果一致，說明MAP患者在疾病早期尚可代償繼發(fā)性的纖溶，未出現(xiàn)出血及纖溶亢進。此外，本研究結果顯示，D-dimer是SAP與MODS的獨立危險因素，ROC曲線分析結果顯示，D-dimer對SAP及MODS輔助診斷的AUC分別為0.907、0.835，通過約登指數(shù)計算D-dimer輔助診斷SAP的最佳截斷值是1.35 mg·L-1，靈敏度、特異度分別為80.5%、88.1%；診斷MODS的最佳截斷值是1.48 mg·L-1，靈敏度、特異度分別為68.6%、98.3%。此外，Pearson線性相關分析顯示，MSAP組和SAP組患者D-dimer與APACHEⅡ評分呈正相關。總之，在凝血功能檢查中，D-dimer更能準確反映AP的嚴重程度，對SAP的早期診斷具有一定的參考價值。

作為一項表示紅細胞大小異質性的參數(shù)，RDW過去被廣泛用于貧血的鑒別診斷。近年來，越來越多的研究證明，RDW與心腦血管疾病、慢性腎衰竭、肝臟疾病、胰腺炎及靜脈血栓栓塞等相關[15]。YAL?IN 等[16]指出疾病的炎癥狀態(tài)可能會改變RDW，炎癥通過促進紅細胞的死亡、抑制紅細胞的成熟，使體積較大的早期網(wǎng)織紅細胞更多的釋放入外周循環(huán)，導致RDW增大，且炎癥本身也會影響紅細胞膜，促進紅細胞形態(tài)變化。疾病狀態(tài)時患者存在營養(yǎng)不良，葉酸、維生素B12缺乏也會導致平均紅細胞體積增高，RDW增大。此外，因SAP患者常存在循環(huán)血容量不足，可導致腎前性急性腎損傷，進而使促紅細胞生成素合成不足，導致機體貧血，RDW增大[17]。本研究結果顯示，SAP組患者RDW顯著高于對照組、MAP組及MSAP組，MODS組患者RDW顯著高于非MODS組患者，差異有統(tǒng)計學意義，多因素logistic回歸分析顯示，RDW是預測SAP及MODS的獨立危險因素，且Pearson線性相關分析顯示，RDW與APACHEⅡ評分呈正相關，說明RDW可以作為評估AP患者嚴重程度的預測指標。同時在本組資料中，MAP組患者RDW與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義，分析可能與疾病的炎癥程度有關，也說明RDW在診斷SAP方面敏感性更高。

本研究中，選擇了RDW、D-dimer、PT、APTT、FIB、血清Ca2+、APACHEⅡ評分共計7項指標，通過統(tǒng)計學分析顯示，SAP組患者的7項指標檢測結果與其他3組比較差異有統(tǒng)計學意義，非MODS組患者7項指標與MODS組比較差異也有統(tǒng)計學意義。多因素logistic回歸分析顯示，D-dimer、RDW、血清Ca2+及APACHEⅡ評分是預測SAP的獨立危險因素，D-dimer、RDW及APACHEⅡ評分是預測MODS的獨立危險因素。利用ROC曲線分析這些獨立危險因素預測SAP及MODS的價值，結果顯示，APACHEⅡ評分在預測SAP及MODS中AUC均最大，其次為RDW和D-dimer；RDW聯(lián)合D-dimer的AUC分別為0.932和0.884。說明聯(lián)合檢測RDW和D-dimer在早期評估AP患者疾病嚴重程度方面可達到同APACHEⅡ評分一樣的效果，尤其是對于需及時采取搶救措施的SAP患者來說更有意義。

綜上所述，RDW及D-dimer可作為評估早期AP嚴重程度的有效實驗室指標。其可幫助臨床醫(yī)師盡早識別SAP患者及可能出現(xiàn)MODS的患者，為及時的搶救提供指導。