豐富環(huán)境改善神經(jīng)病理性疼痛的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

王雪強(qiáng)，鄭依莉，楊正，陳佩杰

1.上海體育學(xué)院運(yùn)動(dòng)康復(fù)學(xué)系，上海市200438；2.上海上體傷骨科醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，上海市200438

神經(jīng)病理性疼痛(neuropathic pain,NP)是由軀體感覺神經(jīng)系統(tǒng)的損傷或疾病引起的疼痛，常表現(xiàn)為自發(fā)性疼痛、痛覺過敏、異常疼痛和感覺異常等[1-2]，在普通人群中發(fā)生率為6.9%～10%[3]。NP原因較多，如機(jī)械損傷、病毒感染、代謝或營養(yǎng)性神經(jīng)病變、缺血性神經(jīng)損害、藥物或放療的神經(jīng)毒性、神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙等。NP致殘性較高，對患者日常生活、心理等產(chǎn)生不利影響，給患者和社會(huì)帶來負(fù)擔(dān)[4-5]。

藥物治療為NP的主要治療方案之一，但不良反應(yīng)使其在臨床應(yīng)用中受到一定限制[6]，非藥物治療成為治療疼痛的重要研究方向，被權(quán)威治療指南推薦[7-8]。豐富環(huán)境干預(yù)NP的研究逐年增多，總結(jié)如下。

1 豐富環(huán)境

1.1 概述

豐富環(huán)境是將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物暴露于比標(biāo)準(zhǔn)飼養(yǎng)條件有更多身體或/和社會(huì)刺激的特殊環(huán)境中，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物可選擇性地進(jìn)行身體運(yùn)動(dòng)、探索、認(rèn)知和社交等，以增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知、感覺和社會(huì)交往能力[9]。

Hebb[10]最早發(fā)現(xiàn)，豐富環(huán)境可顯著改善大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。豐富環(huán)境主要包含4個(gè)方面刺激，社交、自發(fā)性運(yùn)動(dòng)、感覺和認(rèn)知[11]。社交是指動(dòng)物的社會(huì)交往能力。在群體環(huán)境中，動(dòng)物需要學(xué)會(huì)動(dòng)物之間信息傳遞、感情交流，同時(shí)避免出現(xiàn)藏匿或攻擊行為；自發(fā)性運(yùn)動(dòng)是動(dòng)物在探索環(huán)境的過程中出現(xiàn)的追、跑、跳等活動(dòng)；感覺刺激包括視、觸、聽和嗅覺等刺激；認(rèn)知包含學(xué)習(xí)、記憶和解決問題的能力等，如主動(dòng)尋找食物。

豐富環(huán)境可幫助改善許多與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的功能障礙，如阿爾茨海默病、腦卒中、帕金森病、亨廷頓病和與衰老相關(guān)的功能障礙[12-14]；豐富環(huán)境對NP、孤獨(dú)癥、壓力應(yīng)激等也可產(chǎn)生有益的效果[11,15]。豐富環(huán)境能引起動(dòng)物周圍神經(jīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的形態(tài)學(xué)和功能改變，如增加大腦皮質(zhì)厚度、大腦質(zhì)量、海馬體積、膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)和突觸[16-17]，改善周圍和中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)神經(jīng)生長因子(nerve growth factor,NGF)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)、神經(jīng)營養(yǎng)素-3(neurotrophin-3,NT-3)和5-羥色胺等[18-19]，促進(jìn)神經(jīng)再生和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)重塑。

1.2 豐富環(huán)境的構(gòu)建

豐富環(huán)境的構(gòu)建主要包括提供豐富的社交、自發(fā)性運(yùn)動(dòng)、感覺和認(rèn)知刺激4個(gè)方面[20]。豐富環(huán)境的設(shè)置因?qū)嶒?yàn)動(dòng)物而異，通常包括新鮮多變的環(huán)境、更大的自由活動(dòng)空間，以及動(dòng)物間更密切的交往。相比標(biāo)準(zhǔn)環(huán)境，豐富環(huán)境中動(dòng)物居住條件具有復(fù)雜性和新穎性的特征。

1.2.1 社交環(huán)境

常規(guī)飼養(yǎng)籠一般為39.6×21.5×17.2 cm，每籠4～6只；而豐富環(huán)境飼養(yǎng)籠通常為80×70×50 cm的大籠，每籠8～12只。妥善安排動(dòng)物群居環(huán)境，可為動(dòng)物之間信息傳遞、感情交流提供更多機(jī)會(huì)。

1.2.2 自發(fā)性運(yùn)動(dòng)

豐富環(huán)境籠內(nèi)除放置標(biāo)準(zhǔn)飼養(yǎng)環(huán)境的水、食物和墊料外，還放置不同顏色及形狀的物體，如隧洞、斜坡、高架平臺、梯子、平臺、滾輪、秋千、積木、球和小塑像等。豐富環(huán)境籠中擺放的玩具需定期更換，一般每天更換位置，每周更換玩具2～5次。動(dòng)物先天具有探索能力，在探索環(huán)境中，出現(xiàn)追、跑、跳等自發(fā)性運(yùn)動(dòng)，可以增加運(yùn)動(dòng)能力等。

1.2.3 感覺刺激

豐富環(huán)境籠中放置不同顏色、不同質(zhì)地的玩具，刺激動(dòng)物感覺。有些豐富環(huán)境還提供不同的聲音或音樂、香味等聽覺和嗅覺刺激物等。

1.2.4 認(rèn)知刺激

在豐富環(huán)境籠中，食物和水經(jīng)常被轉(zhuǎn)移到不同地方，以鼓勵(lì)動(dòng)物覓食和探索行為；也會(huì)提供一些具有挑戰(zhàn)性運(yùn)動(dòng)的玩具，如隧道、迷宮等，供動(dòng)物藏身和探索之用，以增強(qiáng)動(dòng)物的認(rèn)知能力。

2 NP

2.1 病理生理機(jī)制與臨床表現(xiàn)

NP的病理生理機(jī)制較為復(fù)雜，多數(shù)研究認(rèn)為，NP主要是外周敏化(peripheral sensitization)和中樞敏化(central sensitization)引起疼痛[21-22]。外周敏化是指傷害性感覺神經(jīng)元對傳入信號的敏感性增加，使痛信號產(chǎn)生增多。周圍神經(jīng)損傷后，損傷的細(xì)胞會(huì)釋放出各種化學(xué)物質(zhì)，如緩激肽、前列腺素、去甲腎上腺素、K+、組胺、5-羥色胺、細(xì)胞因子等，這些細(xì)胞物質(zhì)將放大痛覺信號的傳入。中樞敏化是指各級中樞神經(jīng)痛覺相關(guān)神經(jīng)元的興奮性異常升高或突觸傳遞增強(qiáng)，包括神經(jīng)元自發(fā)性放電活動(dòng)增多，對外界刺激閾值降低、感受域擴(kuò)大，對閾上刺激反應(yīng)增強(qiáng)等，從而對疼痛信號產(chǎn)生放大作用。

NP臨床表現(xiàn)各異，主要表現(xiàn)為自發(fā)性疼痛(spontaneous pain)、痛覺超敏(allodynia)、痛覺過敏(hyperalgesia)和繼發(fā)性痛覺過敏(secondary hyperalgesia)[23-24]。自發(fā)性疼痛是指在沒有傷害性刺激情況下，局部出現(xiàn)疼痛，疼痛性質(zhì)為持續(xù)性灼痛、針刺樣痛、電擊樣痛、間歇性痛、跳動(dòng)樣痛等。痛覺超敏是指痛域下降，非傷害性刺激即引起疼痛。痛覺過敏是指疼痛反應(yīng)增強(qiáng)，即輕微的疼痛刺激引起劇烈疼痛。繼發(fā)性痛覺過敏是指疼痛過敏擴(kuò)大到未損傷的組織。

2.2 NP常見動(dòng)物模型

NP的發(fā)病機(jī)制主要是通過動(dòng)物模型研究。盡管動(dòng)物模型存在某些不足，但它為理解人類NP提供了有力的工具。常見的動(dòng)物模型有坐骨神經(jīng)慢性壓迫(chronic constriction injury,CCI)模型、坐骨神經(jīng)分支選擇損傷(spared nerve injury,SNI)模型、背根神經(jīng)節(jié)慢性壓迫(chronic compression of dorsal root ganglion,CCD)模型、坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎(partial sciatic nerve injury,PSNI)模 型 、 脊 神 經(jīng)結(jié)扎(spinal nerve ligation,SNL)模型[25-26]。這些動(dòng)物模型可表現(xiàn)痛覺過敏、痛覺異常以及自發(fā)痛等NP癥狀，主要通過機(jī)械刺激痛、熱刺激痛和冷刺激痛確定模型是否成功。CCI模型在坐骨神經(jīng)干上做4個(gè)輕度結(jié)扎環(huán)，術(shù)后5～7 d開始出現(xiàn)疼痛反應(yīng)，10～14 d到高峰，2個(gè)月后疼痛消失。SNI模型是緊扎和切斷-坐骨神經(jīng)末端3分支中的2支(脛神經(jīng)和腓總神經(jīng))，保留腓腸神經(jīng)，術(shù)后24 h開始出現(xiàn)疼痛，14 d達(dá)高峰，持續(xù)7～8個(gè)月，主要為機(jī)械性疼痛，熱痛無顯著變化。CCD模型是將細(xì)鋼柱插入一側(cè)L5椎間孔，術(shù)后2 d出現(xiàn)疼痛，2周疼痛顯著。PSNI模型是用細(xì)絲線緊緊結(jié)扎坐骨神經(jīng)1/3～1/2，術(shù)后開始出現(xiàn)疼痛，持續(xù)7個(gè)月以上。SNL模型是用細(xì)絲線結(jié)扎L5和L6脊神經(jīng)，或只結(jié)扎L5脊神經(jīng)，術(shù)后1 d出現(xiàn)疼痛，持續(xù)10周以上。

3 豐富環(huán)境對NP的行為學(xué)效果

NP后，隨著時(shí)間推移，環(huán)境因素、軀體感覺、認(rèn)知情緒等因素參與疼痛的轉(zhuǎn)歸。NP臨床發(fā)展是生物-心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)模式[27]，社會(huì)、心理、行為和環(huán)境因素對于NP臨床過程、預(yù)后和發(fā)生條件都有重要影響[28]。豐富環(huán)境干預(yù)充分體現(xiàn)生物-心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)模式。研究表明[29-38]，相比標(biāo)準(zhǔn)環(huán)境，豐富環(huán)境干預(yù)可顯著改善NP鼠的疼痛行為學(xué)變化。見表1。

表1 豐富環(huán)境對NP模型的疼痛行為學(xué)效果

4 豐富環(huán)境改善NP的作用機(jī)制

豐富環(huán)境可調(diào)節(jié)NP周圍神經(jīng)和中樞神經(jīng)的致痛物質(zhì)的釋放和離子通道的改變，從而緩解NP。

4.1 周圍神經(jīng)

NP動(dòng)物模型中，神經(jīng)炎癥反應(yīng)是外周敏化形成的關(guān)鍵，與免疫細(xì)胞激活和炎癥因子釋放密切相關(guān)。NP動(dòng)物模型中坐骨神經(jīng)有大量炎癥因子[34,39]，這些炎癥因子通過直接或間接作用激活或敏化外周傷害性感受神經(jīng)元。Grace等[34]發(fā)現(xiàn)，豐富環(huán)境顯著改善CCI大鼠疼痛行為，同時(shí)降低坐骨神經(jīng)中的炎癥因子。

4.2 背根神經(jīng)節(jié)

背根神經(jīng)節(jié)作為痛覺傳入的第一級神經(jīng)元，在痛覺的外周機(jī)制中起重要作用[40]。NP的痛覺過敏、痛性感覺異常和自發(fā)的持續(xù)性疼痛都由初級傳入神經(jīng)元的變化引起。背根神經(jīng)節(jié)的異位放電是NP的重要機(jī)制，與離子通道、炎癥因子等變化密切相關(guān)[41-42]。NP不僅導(dǎo)致背根神經(jīng)節(jié)離子通道的異常激活，也釋放出一系列炎癥因子、趨化因子、緩激肽、神經(jīng)營養(yǎng)因子等，導(dǎo)致疼痛加重[42]。Grace等[34]證實(shí)，豐富環(huán)境下調(diào)背根神經(jīng)節(jié)的炎癥因子，改善疼痛。Ye等[43]發(fā)現(xiàn)，豐富環(huán)境干預(yù)可緩解NP機(jī)械痛閾，降低背根神經(jīng)節(jié)傷害性神經(jīng)元膜興奮性，減少瞬時(shí)受體電位陽離子通道亞家族V成員1表達(dá)。Ibrahim等[44]證實(shí)，豐富環(huán)境降低疼痛程度，下調(diào)背根神經(jīng)節(jié)鈣離子通道。

4.3 脊髓

從背根神經(jīng)節(jié)傳入的痛覺信號在脊髓初步整合，進(jìn)一步傳入腦中樞，形成有意識的痛覺[45]。中樞敏化是指從脊髓到大腦皮質(zhì)神經(jīng)元的興奮性異常升高，突觸信息傳遞增強(qiáng)。脊髓中的感覺神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、離子通道和受體、酶、細(xì)胞因子等，在NP發(fā)病中發(fā)揮重要作用[46]。NP后，脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞、離子通道和受體、炎癥因子、P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽、趨化因子等異常激活，進(jìn)而引起疼痛[36,46-47]。Grace等[34]證實(shí)，豐富環(huán)境干預(yù)可顯著下調(diào)脊髓多種因子表達(dá)，顯著改善疼痛。Vachon等[36]發(fā)現(xiàn)，豐富環(huán)境改善SNI小鼠的機(jī)械性疼痛和冷痛，下調(diào)脊髓中的P物質(zhì)和降鈣素基因相關(guān)肽。

4.4 腦

腦在NP的發(fā)生、維持和調(diào)控過程中發(fā)揮重要作用，腦神經(jīng)元興奮性異常升高，導(dǎo)致疼痛信號放大[48-49]。脊髓將疼痛信號投遞到丘腦，再投射到大腦不同區(qū)域，如中央前回接受肌肉、關(guān)節(jié)等深部感受器投射，是疼痛空間位置的辨認(rèn)區(qū)。NP后，丘腦、海馬、大腦皮質(zhì)等腦區(qū)炎癥因子、離子通道及受體、趨化因子等異常激活，引起疼痛[29-30,33,50]。Gong等[29]證實(shí)，豐富環(huán)境可顯著下調(diào)SNI大鼠大腦腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-1β，上調(diào)IL-10，同時(shí)改善機(jī)械性疼痛閾值。Wang等[29]證實(shí)，豐富環(huán)境可顯著改善疼痛閾值，減少BDNF。Zheng等[33]發(fā)現(xiàn)，豐富環(huán)境可逆轉(zhuǎn)NP小鼠海馬齒狀回BDNF的降低，緩解疼痛行為。

5 小結(jié)

綜上所述，豐富環(huán)境是NP一種行之有效的干預(yù)方法，充分體現(xiàn)生物-心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)模式。豐富環(huán)境可調(diào)節(jié)周圍神經(jīng)、背根神經(jīng)節(jié)、脊髓和大腦的致痛物質(zhì)、炎癥細(xì)胞因子、趨化因子、緩激肽、神經(jīng)營養(yǎng)因子等釋放、以及離子通道改變，從而緩解疼痛。

目前豐富環(huán)境治療疼痛的臨床研究匱乏。將豐富環(huán)境理念引入NP患者的康復(fù)，并開展臨床研究十分重要。