不同劑量丙種球蛋白治療丙種球蛋白無反應(yīng)型川崎病患兒的臨床療效探討

韋海濤 汪希珂 陳林 吳悅

(貴州省人民醫(yī)院兒內(nèi)科，貴州 貴陽 550002)

川崎病是一種原因不明的以全身血管炎為主要病變的發(fā)熱出疹性疾病，多見于5歲以下嬰幼兒，其可對小動脈、中動脈、特別是冠狀動脈造成較大影響，并因此引發(fā)心包炎、心肌炎、缺血性心臟病等并發(fā)癥，嚴(yán)重者甚至可能導(dǎo)致死亡。近年來，川崎病的發(fā)病率逐年遞增，而輸注丙種球蛋白是治療川崎病的標(biāo)準(zhǔn)方案，但大約10%～20%的患兒在單次使用丙種球蛋白后表現(xiàn)出無反應(yīng)，故這部分患兒所患川崎病統(tǒng)稱為丙種球蛋白無反應(yīng)型川崎病[1]。有研究[2]顯示，丙種球蛋白無反應(yīng)型川崎病患兒發(fā)生冠狀動脈損害的風(fēng)險顯著高于丙種球蛋白敏感的患兒。為此，針對丙種球蛋白無反應(yīng)型川崎病患兒采取正確的治療方案，在控制冠狀動脈損害危險性上有著重要意義。目前，關(guān)于丙種球蛋白無反應(yīng)型川崎病患兒的治療方案尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，有學(xué)者[3]認(rèn)為在針對丙種球蛋白無反應(yīng)型川崎病的治療中，應(yīng)當(dāng)適當(dāng)增加丙種球蛋白的給藥劑量，但關(guān)于該論點，在學(xué)界還存在著較大的爭議。為此，本實驗選取丙種球蛋白無反應(yīng)型川崎病患兒64例，為其提供不同劑量丙種球蛋白進行治療，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 所有病例均為我科2018年1—12月收治的丙種球蛋白無反應(yīng)型川崎病患兒。診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)日本川崎病研究委員會2005年所制定的川崎病診斷標(biāo)準(zhǔn)進行確診[4]。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)滿足上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)入院后初次治療均于起病后10 d內(nèi)為其提供丙種球蛋白靜脈輸注聯(lián)合口服用藥；(3)在使用丙種球蛋白干預(yù)后36 h，患兒仍然表現(xiàn)出持續(xù)發(fā)熱，或者在治療2～7 d后，再次出現(xiàn)發(fā)熱同時伴隨有至少1種川崎病臨床癥狀。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)院外初次治療后資料不詳?shù)幕颊撸?2)初始丙種球蛋白的給藥劑量為1 g·kg-1·d-1的患兒；(3)在出院診斷中發(fā)現(xiàn)其他可能對體溫帶來影響的疾病。結(jié)合上述標(biāo)準(zhǔn)，本實驗共納入丙種球蛋白無反應(yīng)型川崎病患兒64例，按照隨機數(shù)字排列法將其分為兩組，對照組32例，女11例，男21例，年齡(27.52±1.57)個月，體質(zhì)量(12.53±2.41) kg；觀察組32例，女15例，男17例，年齡(28.14±1.63)個月，體質(zhì)量(12.61±2.58) kg。兩組患兒基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本實驗經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過。

1.2方法 對兩組患兒再次提供丙種球蛋白治療，兩組均采用同一批號丙種球蛋白(貴州泰邦生物制品有限公司，國藥準(zhǔn)字S20023034，50 mL：2.5 g/支)，同時服用阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準(zhǔn)字J20171021，100 mg/片)。對照組繼續(xù)提供丙種球蛋白小劑量干預(yù)，即給藥劑量為1 g·kg-1，每日1次；觀察組則提供丙種球蛋白大劑量干預(yù)，即給藥劑量為2 g·kg-1，每日1次。兩組均服用相同劑量阿司匹林腸溶片，即每次30～50 mg/kg，每日1次，在退熱3 d后，可將服用劑量減少到3～5 mg/kg，每日1次。

1.3觀察指標(biāo) (1)基本指標(biāo)：對兩組患兒總熱程、熱退時間進行記錄，總熱程指發(fā)熱開始到治療后體溫穩(wěn)定48 h的總天數(shù)，熱退時間指再次為其提供治療當(dāng)天到體溫穩(wěn)定48 h所需的時間。(2)實驗室指標(biāo)：對兩組患兒治療前后炎癥因子變化進行測定，包括血清超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、降鈣素原(PCT)、腫瘤壞死因子(TNF-α)；對兩組患兒治療前后血管內(nèi)皮指標(biāo)進行測定，包括內(nèi)皮一氧化氮合成酶(eNOS)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、內(nèi)皮抑素(ES)。(3)冠脈病變嚴(yán)重程度：運用超聲檢查判斷出院后6個月、12個月冠脈病變情況，包括冠脈擴張、冠脈瘤。(4)不良反應(yīng)：對兩組用藥期間不良反應(yīng)發(fā)生情況進行統(tǒng)計。

2 結(jié) 果

2.1兩組患兒基本指標(biāo)情況比較 兩組患兒總熱程、平均退熱時間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患兒基本指標(biāo)情況比較

注：與對照組比較，#P<0.05。

2.2兩組患兒治療前后炎癥因子變化比較 兩組患兒治療后炎癥因子hs-CRP、PCT、TNF-α表達水平與治療前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組患兒治療后炎癥因子hs-CRP、PCT、TNF-α表達水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患兒炎癥因子變化比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05.

2.3兩組患兒治療前后血管內(nèi)皮指標(biāo)變化比較 兩組患兒治療后血管內(nèi)皮指標(biāo)eNOS、VEGF、ES表達水平與治療前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組患兒治療后血管內(nèi)皮指標(biāo)eNOS、VEGF、ES表達水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

指標(biāo)對照組(n=32)治療前治療后觀察組(n=32)治療前治療后eNOS(U/mL)98.68±18.57114.36±20.42?99.11±20.82128.26±23.95?#VEGF(pg/L)189.63±14.57104.51±10.28?190.41±15.5281.21±5.75?#ES(μg/L)38.12±0.4121.68±0.82?37.61±0.5512.02±0.67?#

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05。

2.4兩組患兒冠脈病變嚴(yán)重程度比較 對兩組患兒進行為期12個月的跟蹤隨訪，兩組出院后6個月、12個月冠脈擴張、冠脈瘤發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患兒冠脈病變嚴(yán)重程度比較[n(%)]

注：與對照組比較，#P<0.05。

2.5兩組患兒不良反應(yīng)情況比較 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組患兒不良反應(yīng)情況比較[n(%)]

3 討 論

川崎病又稱為皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，可引發(fā)全身中小血管表現(xiàn)為非特異性炎性反應(yīng)，其中又以冠狀動脈損害最為嚴(yán)重，可逐漸發(fā)展成為冠狀動脈瘤、冠狀動脈擴張，后期還可出現(xiàn)冠狀動脈狹窄等[5]。目前，針對該病的治療方案以靜脈輸注丙種球蛋白與阿莫西林口服聯(lián)合應(yīng)用為首選方案。但根據(jù)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，川崎病患兒中一部分患兒在采用該方案治療后，表現(xiàn)出治療無反應(yīng)，針對該情況統(tǒng)稱為丙種球蛋白無反應(yīng)型川崎病[6]。研究顯示，無反應(yīng)型川崎病患兒其冠狀動脈發(fā)生病變的風(fēng)險更高，且程度更為嚴(yán)重，為此，加強對該類型患兒的早期干預(yù)，為其提供切實可行的治療方案，對提高其治愈率有著重要意義。

丙種球蛋白其成分是以人體血清中的IgG的免疫活性成分為主，目前多將其應(yīng)用于被動免疫治療[7]。靜脈滴注丙種球蛋白能夠促使機體免疫系統(tǒng)在短時間內(nèi)被激活，從而迅速形成保護狀態(tài)，通過與抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用能夠獲得更為顯著的效果；此外，微生物中的毒素與丙種球蛋白能夠進行相互中和，減輕血管表面的免疫反應(yīng)；再者，丙種球蛋白還可促使細(xì)胞毒素的分泌量迅速下降，緩解免疫異常應(yīng)答及炎癥反應(yīng)[8]。目前針對丙種球蛋白無反應(yīng)型川崎病患兒繼續(xù)治療中應(yīng)當(dāng)采取何種治療方案才能夠更好地實現(xiàn)對免疫異常應(yīng)答以及炎癥反應(yīng)的控制，避免對患兒冠狀動脈造成損傷[9]還有著較大的爭議，有學(xué)者[10]表示針對無反應(yīng)型川崎病患兒，采用大劑量沖擊性治療能夠更好地控制毒性反應(yīng)及炎癥反應(yīng)，同時還有助于增強其免疫功能；但另有學(xué)者[11]則認(rèn)為，若劑量較大可能會導(dǎo)致其血漿滲透壓迅速上升，從而使得機體的內(nèi)循環(huán)穩(wěn)定性受到影響，極易引發(fā)腦梗死。而本資料結(jié)果顯示，使用2 g/kg的觀察組患兒總熱程、熱退時間均低于對照組(P<0.05)，這充分表明大劑量丙種球蛋白的繼續(xù)治療能夠更好地改善患兒的臨床癥狀。

炎癥反應(yīng)是川崎病的特異性表現(xiàn)，hs-CRP、PCT、TNF-α是非常重要的炎性指標(biāo)。本資料中，觀察組患兒在采用大劑量丙種球蛋白治療后，患兒的hs-CRP、PCT、TNF-α表達水平均顯著低于治療前和對照組(P<0.05)，該結(jié)果表明大劑量丙種球蛋白能夠較好地實現(xiàn)對炎癥反應(yīng)的抑制，該結(jié)果與Patel RM等[12]結(jié)果一致，其認(rèn)為丙種球蛋白在進入機體后，能夠迅速激活患兒的免疫系統(tǒng)，迅速實現(xiàn)對炎癥水平的調(diào)控。此外，就血管內(nèi)皮指標(biāo)變化來看，觀察組VEGF、ES表達水平均低于治療前和對照組，eNOS表達水平高于治療前和對照組(P<0.05)，表明大劑量丙種球蛋白能夠更好地控制血管平滑肌，有助血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，使血管通透性得到迅速提升，進而改善內(nèi)皮損傷。跟蹤隨訪結(jié)果顯示，觀察組患兒出院后12個月，冠脈擴張發(fā)生率下降到了3.13%，冠脈瘤發(fā)生率下降到了0.00%，均明顯低于對照組(P<0.05)，該結(jié)果進一步證實大劑量丙種球蛋白對血管內(nèi)皮損傷的控制，促使患兒冠狀動脈病變得到有效改善。兩組患兒的不良反應(yīng)發(fā)生率對比結(jié)果顯示，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為12.50%，對照組為9.38%，兩組無差異(P>0.05)。該結(jié)果與Moon KP等[13]結(jié)果存在出入，其認(rèn)為大劑量使用丙種球蛋白非常容易加劇患兒的不良反應(yīng)，甚至?xí)l(fā)血漿滲透壓上升。出現(xiàn)這種情況，可能與地域、病例選擇標(biāo)準(zhǔn)差異有關(guān)，同時還可能與本資料樣本量較小有關(guān)，故還需要做進一步的研究。

綜上所述，在對丙種球蛋白無反應(yīng)型川崎病患兒治療中，繼續(xù)為其采用大劑量丙種球蛋白治療，能夠有效改善炎癥反應(yīng)及血管內(nèi)皮損傷，降低冠脈病變，且具有較高的應(yīng)用安全性，值得推廣應(yīng)用。