子宮內(nèi)膜異位癥不同分期婦女行輔助生殖助孕的結(jié)局分析

鮑玉敏 曾湘暉 王莉云

(青海省人民醫(yī)院生殖中心，青海 西寧 810001)

子宮內(nèi)膜異位癥(EMs)是常見的一種婦科疾病，通常是指子宮內(nèi)膜出現(xiàn)在除宮腔以外的其他部位，并在局部進(jìn)行生長浸潤，其常常引起慢性盆腔疼痛、痛經(jīng)、不孕等癥狀。在EMs患者中約有25%～47%的患者會合并不孕癥，而在不孕癥患者中EMs的發(fā)病率約為35%～61%[1]。EMs雖然是一種良性疾病，但因其復(fù)發(fā)率高，治愈率低，給廣大的育齡期婦女帶來極大的困擾。2014年歐洲人類生殖及胚胎協(xié)會發(fā)布的EMs治療指南[2]中建議EMs不孕患者行輔助生殖技術(shù)助孕，而我國2015年中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)會EMs協(xié)作組發(fā)布的EMs診治指南[3]中也建議重度EMs患者應(yīng)積極尋求輔助生殖技術(shù)助孕。本資料回顧性分析我中心EMs合并不孕癥婦女行輔助生殖技術(shù)助孕治療的相關(guān)結(jié)局，旨在能更好地為臨床治療提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2003年1月至2018年1月因子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕癥于我中心行體外受精/卵泡漿內(nèi)單精子顯微注射技術(shù)(IVF/ICSI)的患者的臨床資料、實(shí)驗(yàn)室檢查及隨訪資料。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)夫妻雙方有生育要求，性生活正常，未避孕未孕一年及以上；(2)根據(jù)美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會1996年第3次修訂的EMs分期標(biāo)準(zhǔn)并行腹腔鏡檢查或手術(shù)診斷為EMs并進(jìn)行分期的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他不孕原因者，如排卵障礙疾病、卵巢早衰、子宮腺肌癥；夫妻雙方任何一方染色體異?；螂m夫妻染色體正常但因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)或既往胎兒染色體異常需行PGD/PGS的患者；女性生殖系統(tǒng)畸形、多囊卵巢綜合征、高泌乳素血癥等其他影響生育的疾?。患韧诚到y(tǒng)良惡性腫瘤手術(shù)及化療史，合并嚴(yán)重心、肺、腦及其他系統(tǒng)疾病不宜妊娠者。

1.2控制性超促排卵及IVF/ICSI-ET過程 患者采用的促排卵方案由醫(yī)生根據(jù)患者情況決定。開始使用重組卵泡刺激素和促性腺激素進(jìn)行超促排卵，其藥物用量根據(jù)患者實(shí)際情況而定，并在促排卵過程中不斷根據(jù)患者體內(nèi)激素水平、B超下患者兩側(cè)卵泡發(fā)育的情況及時(shí)調(diào)整用藥。當(dāng)卵泡發(fā)育合適，即有1～2個(gè)卵泡直徑≥18 mm時(shí)停止使用Gn，并于當(dāng)晚注射人絨毛膜促性腺激素(艾澤)6 500～10 000 u進(jìn)行扳機(jī)。在注射后36～37 h左右安排超聲介導(dǎo)下取卵，并進(jìn)行體外受精。受精后次日觀察受精的情況并在胚胎培養(yǎng)48 h后觀察卵裂情況(我中心于2015年采用Time-Lapse)。參照2011年由Alpha和ESHRE兩個(gè)學(xué)術(shù)團(tuán)體的胚胎專家達(dá)成的伊斯坦布爾共識中胚胎評分標(biāo)準(zhǔn)對胚胎進(jìn)行評分。

1.3隨訪 患者胚胎移植后常規(guī)給予黃體支持，胚胎移植后14 d，檢測hCG水平，確定是否早期妊娠。胚胎移植后四周左右，經(jīng)陰道行超聲檢查，確定是否宮內(nèi)妊娠。臨床妊娠定義為超聲檢查可見妊娠囊或者原始胎心搏動，后續(xù)定期電話隨訪患者一般情況及妊娠分娩情況。

1.4分組及觀察指標(biāo) 將患者按ASRM EMs分期分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期組進(jìn)行比較，分析EMs對于ART中各環(huán)節(jié)的影響。觀察指標(biāo)包括女方年齡、原發(fā)不孕或繼發(fā)不孕、不孕年限、基礎(chǔ)內(nèi)分泌情況、Gn總用量、hCG日內(nèi)膜厚度、獲卵數(shù)、受精率、優(yōu)胚率、移植胚胎數(shù)、周期取消率、臨床妊娠率、種植率、流產(chǎn)率等。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析使用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1各組基本資料分析 本資料納入EMs患者共217周期，分為EMs Ⅰ期共41周期，Ⅱ期共43周期，Ⅲ期共62周期，Ⅳ期共71周期。在女方年齡、不孕年限、基礎(chǔ)FSH和LH及E2水平、體質(zhì)量指數(shù)、原發(fā)不孕(%)、基礎(chǔ)CA125水平各組間無顯著差異(P>0.05)。CA125值在I期組較其他組高，基礎(chǔ)FSH在IV期組較其他組高，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 各組基本情況分析

2.2各分期組促排卵情況的比較 各組獲卵數(shù)、MII卵數(shù)、受精數(shù)、優(yōu)胚數(shù)、移植胚胎數(shù)、未移植周期率(%)、種植率、妊娠率、流產(chǎn)率、宮外孕率、出生率、多胎率、hCG日內(nèi)膜厚度均無明顯差異(P>0.05)。EMs Ⅲ、Ⅳ期組Gn量比EMs Ⅰ、Ⅱ組Gn用量多(P<0.05)。妊娠率、出生率隨分期有下降的趨勢(P<0.05)。妊娠率Ⅰ期組較其他組高；Ⅳ組的流產(chǎn)率較其他組高；Ⅰ期組的出生率較其他組高(P<0.05)。見表2。

表2 各期分組促排卵情況比較

2.3各分期組取消周期率的比較 各分期組因卵巢低反應(yīng)取消周期率(P<0.05)。見表3。

表3 各分期組取消周期情況比較(%)

2.4各期分組凍融周期的比較 各分期組凍融胚胎周期中移植胚胎數(shù)，種植率，妊娠率和多胎率，均無明顯差異(P>0.05)。見表4。凍融胚胎種植率和妊娠率均較新鮮胚胎高。

表4 各分期組凍融周期情況比較

3 討 論

目前關(guān)于EMs的發(fā)病機(jī)制尚未明了，有研究[4]認(rèn)為可能與遺傳因素、免疫因素及炎癥因子作用有關(guān)。由于EMs的病灶能夠引起患者盆腔內(nèi)病變，從而導(dǎo)致盆腔機(jī)械粘連，使其相比于非EMs人群，其妊娠率要低。有研究[5]表明，影響EMs不孕癥患者在ART中的妊娠率是一個(gè)很多因素共同作用的過程。

EMs患者在超排卵過程中，隨EMs分期的升高，病變程度加重，Gn用量逐漸增大，其原因可能與EMs病灶對卵巢組織造成破壞，使患者卵巢儲備下降有關(guān)。有學(xué)者提出EMs對卵子及胚胎的發(fā)育均有一定的影響，而崔陽陽等[6]研究發(fā)現(xiàn)，EMs患者卵巢中顆粒細(xì)胞的芳香化酶活性要普遍低于正常婦女，它的降低會影響到卵子發(fā)育的質(zhì)量；同時(shí)也有實(shí)驗(yàn)研究表明子宮內(nèi)膜異位癥病人顆粒細(xì)胞體外培養(yǎng)中E2水平也較低，影響卵子的成熟和質(zhì)量；而且，EMs患者腹腔液中的巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、細(xì)胞因子等水平異常升高，也可導(dǎo)致患者受精率的下降[7]。本資料結(jié)果顯示，EMs的新鮮胚胎移植后的種植率和妊娠率均低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

在早期的研究[8]中認(rèn)為EMs會增加流產(chǎn)率，其主要原因是患者的黃體功能受損。本資料結(jié)果發(fā)現(xiàn)流產(chǎn)率與分期有關(guān)系，Ⅳ期流產(chǎn)率最高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

對于Ⅰ～Ⅱ期的EMs患者，藥物治療后其自然妊娠結(jié)果常常不佳，腹腔鏡手術(shù)治療有利于患者的恢復(fù)并能在一定程度上增加患者的妊娠機(jī)會。對于早期EMs，在排除合并其他因素導(dǎo)致的不孕后，可首先考慮術(shù)后短時(shí)間內(nèi)自然妊娠，在使用藥物促排卵后行宮腔內(nèi)人工授精，都能獲得不錯(cuò)的妊娠率。

EMs合并不孕患者的IVF結(jié)局主要表現(xiàn)在卵子的受精率低，胚胎發(fā)育潛能差，妊娠率低，種植率降低。EMs患者腹腔液中存在的各種炎性因子的增加，可在一定程度上抑制精子的頂體反應(yīng)從而降低了受精率。EMs患者的子宮內(nèi)膜相比于非EMs患者有著明顯的超微結(jié)構(gòu)的差異，可能會引起內(nèi)膜基因調(diào)控異常，局部免疫功能的改變，從而導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性下降，降低胚胎著床率。此外，EMs患者腹腔液降低了細(xì)胞外信號調(diào)解酶的活性，從而影響了胚胎源性表皮生長因子的信號傳導(dǎo)通路，導(dǎo)致胚胎細(xì)胞調(diào)亡增加，且EMs患者的氧化應(yīng)激會阻斷胚胎發(fā)育而導(dǎo)致胚胎的死亡。