巨噬細(xì)胞極化與疾病

馬蕭蕭

【摘 要】近年來(lái)，研究者們注意到，在一些自身免疫性疾病、慢性炎癥性疾病、腫瘤疾病中，巨噬細(xì)胞極化都成了新的藥物靶點(diǎn)。

【關(guān)鍵詞】巨噬細(xì)胞;極化;疾病

巨噬細(xì)胞存在于全身各個(gè)組織器官，巨噬細(xì)胞的極化受到許多信號(hào)通路的調(diào)控，當(dāng)機(jī)體處于感染、腫瘤、損傷修復(fù)等情況下，巨噬細(xì)胞迅速增殖并在各種環(huán)境的刺激下發(fā)生極化。

1.巨噬細(xì)胞的形成

1.1巨噬細(xì)胞的不同來(lái)源

在靜息成人組織中發(fā)現(xiàn)的巨噬細(xì)胞來(lái)自循環(huán)單核細(xì)胞或在出生前建立并獨(dú)立于單核細(xì)胞維持。后一種巨噬細(xì)胞來(lái)源于原始卵黃囊巨噬細(xì)胞或胚胎胎肝單核細(xì)胞。單核細(xì)胞在表型上和功能上是異質(zhì)的，并且可以根據(jù)Ly-6C表達(dá)進(jìn)行分離。Ly-6Clo可分化為特定的組織駐留型巨噬細(xì)胞，如肺泡巨噬細(xì)胞;Ly-6Chi可分化為組織炎癥巨噬細(xì)胞。

1.2不同類型巨噬細(xì)胞的形成

為了離開(kāi)骨髓，Ly-6Chi單核細(xì)胞需要趨化因子受體CCR2識(shí)別MCP-1和MCP-3，這兩種趨化因子由髓質(zhì)間充質(zhì)干細(xì)胞和CAR細(xì)胞產(chǎn)生并分泌在管腔附近。具有不同功能的單核細(xì)胞亞群的選擇性積累形成不同類型的巨噬細(xì)胞。例如，CCR2依賴性Ly-6Chi單核細(xì)胞的募集介導(dǎo)組織炎癥和蛋白水解。這種反應(yīng)是在細(xì)胞內(nèi)病原體感染或組織損傷時(shí)觸發(fā)的。

2.巨噬細(xì)胞極化

2.1巨噬細(xì)胞極化的分類及其表型特點(diǎn)

根據(jù)表型和分泌細(xì)胞因子的差異可將巨噬細(xì)胞分為經(jīng)典活化的巨噬細(xì)胞（M1型）和替代活化的巨噬細(xì)胞（M2型）。在某些微環(huán)境發(fā)生變化時(shí)，巨噬細(xì)胞的表型可以相互轉(zhuǎn)化。細(xì)胞內(nèi)的病原體、脂蛋白類以及體外觸發(fā)物L(fēng)PS和INF-γ可以誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M1型極化，CD86和MHC-II表達(dá)增高，分泌促炎細(xì)胞因子如TNF-α、IL-12等，促進(jìn)炎癥反應(yīng)的進(jìn)行，從而殺傷病原體。體外觸發(fā)物IL-4或IL-13可以誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2型極化，CD206和Arg1等表達(dá)增高，拮抗炎癥反應(yīng)，在創(chuàng)傷愈合中發(fā)揮重要作用。M2型巨噬細(xì)胞又主要包括4個(gè)亞型。M2a在IL-4或IL-13的刺激下產(chǎn)生，高表達(dá)CD206、Arg1和TGF-β，促進(jìn)組織修復(fù)。M2b受免疫復(fù)合物和Toll樣受體聯(lián)合刺激，高表達(dá)IL-10和低表達(dá)IL-12。M2c由IL-10和TGF-β受體或糖皮質(zhì)激素刺激產(chǎn)生，高表達(dá)IL-10和低表達(dá)IL-12，抑制炎癥反應(yīng)。M2d可由TLR激動(dòng)劑刺激產(chǎn)生，高表達(dá)IL-10、低表達(dá)TNF-α、IL-12，促進(jìn)血管生成。

2.2巨噬細(xì)胞極化與疾病的關(guān)系

2.2.1炎癥反應(yīng)中巨噬細(xì)胞的表型及功能調(diào)控

當(dāng)組織細(xì)胞內(nèi)發(fā)生細(xì)菌感染時(shí)，M1型巨噬細(xì)胞首先被大量激活，并釋放大量促炎癥細(xì)胞介質(zhì)產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。致病菌可以通過(guò)干預(yù)巨噬細(xì)胞向M1型的極化，提高自身的生存率、降低組織的炎癥反應(yīng)和殺菌的能力。如腸道病原體弗氏志賀菌在細(xì)胞內(nèi)引起LPS低度乙?；?，導(dǎo)致TLR4受體不能識(shí)別乙酰化的LPS，降低了促炎因子的產(chǎn)生，阻礙了M1型巨噬細(xì)胞的極化。有研究發(fā)現(xiàn)，壞死性結(jié)腸炎患者的滲出液中含有大量M1型巨噬細(xì)胞，使腸上皮細(xì)胞凋亡，促進(jìn)壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)生。而通過(guò)使用肝素結(jié)合性表皮生長(zhǎng)因子，激活信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子STAT3，將M1型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為M2型巨噬細(xì)胞，能夠保護(hù)腸上皮。

2.2.2腫瘤疾病中巨噬細(xì)胞的表型及功能調(diào)控

在腫瘤細(xì)胞之間浸潤(rùn)著的巨噬細(xì)胞被稱做腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（ tumorassociated macrophages，TAM） 。許多研究表明，在腫瘤團(tuán)塊中，巨噬細(xì)胞通過(guò)其M1 /M2的激活狀態(tài)，分別表現(xiàn)為抗腫瘤和促腫瘤的功能。在確定性的腫瘤或早期癌變過(guò)程中，TAM的固有反應(yīng)是M1型巨噬細(xì)胞激活后的抗癌作用。在小鼠或人的腫瘤疾病中，細(xì)胞間的細(xì)胞黏附因子減少，促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞的轉(zhuǎn)換，加速腫瘤生長(zhǎng)，增加血管生成，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。通過(guò)調(diào)控腫瘤微環(huán)境，增加ICAM-1，可以抑制M2型巨噬細(xì)胞的極化，抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。

2.2.3顱腦損傷時(shí)巨噬細(xì)胞的表型及功能調(diào)控

研究表明，當(dāng)發(fā)生顱腦損傷時(shí)，M1型的巨噬細(xì)胞可以分泌神經(jīng)毒害因子，加劇繼發(fā)性損傷的程度;M2型巨噬細(xì)胞可以促進(jìn)組織的再生。在顱腦損傷小鼠模型中移植了人神經(jīng)干細(xì)胞6d后，發(fā)現(xiàn)抗炎癥性IL-4 受體增加、促炎癥型干擾素-γ減少，宿主內(nèi)巨噬細(xì)胞向抗炎癥M2型轉(zhuǎn)化，腦內(nèi)M2 /M1的比例增加;這樣植入的hNSCs 通過(guò)調(diào)節(jié)M1-M2的轉(zhuǎn)換可以部分提高神經(jīng)修復(fù)。

3.總結(jié)

M1/M2巨噬細(xì)胞的相互轉(zhuǎn)化及存在比例精確地調(diào)節(jié)著組織內(nèi)微環(huán)境的改變，在一些自身免疫性疾病、慢性炎癥性疾病、腫瘤疾病中，巨噬細(xì)胞極化都成了新的藥物靶點(diǎn)。通過(guò)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化后的表型，改變組織細(xì)胞之間的微環(huán)境，對(duì)疾病的預(yù)后及轉(zhuǎn)歸起著關(guān)鍵性作用。

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