HBeAg與抗-HBe雙陽性的慢性乙型肝炎患者臨床特征分析

羅琳 張廷超 劉書剛

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染呈全球性分布。我國是慢性乙型肝炎的高發(fā)地區(qū)，2014年世界衛(wèi)生組織發(fā)布中國一般人群的乙肝病毒表面抗原陽性流行率估計(jì)為5.49%，約7 400 萬例乙肝病毒攜帶者［1］。乙型肝炎e 抗原（HBeAg）是人體感染HBV 后出現(xiàn)的第2 個(gè)血清學(xué)抗原標(biāo)志物，提示肝細(xì)胞有較嚴(yán)重的損傷，患者有很強(qiáng)的傳染性?？?HBe 即e 抗體，是繼乙肝核心抗體產(chǎn)生而出現(xiàn)的另一抗體。既往認(rèn)為乙肝五項(xiàng)中的抗原與抗體出現(xiàn)有一定的規(guī)律，一般在急性感染期，表面抗體、e抗體與核心抗體均為陽性時(shí)提示處于乙肝恢復(fù)期；而e 抗體與表面抗原、核心抗體同時(shí)陽性，表明在慢性持續(xù)感染期，患者具有傳染性。既往臨床上較少見到e 抗原與e 抗體同時(shí)陽性的情況，隨著檢測方法敏感性、準(zhǔn)確性的提高，目前臨床上常常會出現(xiàn)乙肝五項(xiàng)陽性與既往不同的規(guī)律，臨床上可出現(xiàn)e抗原與e 抗體同時(shí)陽性的情況，并且有研究認(rèn)為其與肝臟慢性損傷、抗原轉(zhuǎn)換、變異、病毒復(fù)燃等有關(guān)［2］。也有學(xué)者認(rèn)為e 抗原與e 抗體同時(shí)陽性的慢性乙肝患者干擾素治療的最終HBsAg 轉(zhuǎn)陰率以及HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率均高于恩替卡韋治療的患者，對臨床治療有一定的指導(dǎo)意義［3］。隨著e 抗原與e 抗體同時(shí)陽性病例在臨床上的增加，了解此類患者的臨床特征，對臨床診斷、病情判斷、治療方案等均具有重要的臨床意義。本研究分析慢性乙型肝炎患者e 抗原與e 抗體同時(shí)陽性者的臨床特征，以期為臨床診斷及治療提供參考。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年1月至2017年12月在本院診斷治療的慢性乙型肝炎患者500 例為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合慢性乙型肝炎防治指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］；對本次研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：近6 個(gè)月內(nèi)應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑治療者、抗病毒治療者、合并其他病毒感染，肝硬化，肝癌，妊娠，糖尿病血糖控制欠佳，甲亢，其他免疫系統(tǒng)疾病，心肝腎內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，精神疾病史，神經(jīng)疾病史。根據(jù)患者乙肝五項(xiàng)檢測結(jié)果將所有病例分為3 組，其中HBeAg 與抗-HBe 均為陽性122 例納入雙陽性組，抗-HBe 陰性173 例納入e抗原陽性組，205 例納入HBeAg 陰性，抗-HBe 陽性組（e 抗體陽性組）。雙陽性組男69 例，女53 例，年齡22～52 歲，平均（41.4±10.5）歲；e 抗原陽性組男91例，女82 例，年齡20～55 歲，平均（42.1±13.3）歲；e 抗體陽性組男108 例，女97 例，年齡21～58 歲，平均（42.8±14.8）歲。3 組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具可比性。

1.2 檢測指標(biāo)

1.2.1 試劑/儀器

HBsAg、HBeAg、HBeAb 試劑盒由Abbott Ireland Diagnostics Division 提供。AFP 試劑盒由Roche Diagnostics GmbH。檢測儀器為羅氏Elecsys2010 免疫測定分析儀。HBV DNA 試劑盒購自中山大學(xué)達(dá)安基因股份有限公司（單位已經(jīng)換算成拷貝/mL），儀器為Applied Biosystems 實(shí)時(shí)熒光定量PCR 檢測儀。肝功能指標(biāo)采用西門子全自動生化分析儀ADVIA2400 檢測。

1.2.2 檢測方法

HBsAg 檢測采用微粒子化學(xué)發(fā)光法，＞0.05 IU/mL 為陽性（說明書）；HBeAg 與抗-HBe 采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測，參考范圍：HBeAg＞1.0 COI為陽性，抗-HBe＜1.0 COI 為陽性（說明書）。肝功能指標(biāo)檢測：ALT、AST、ALP、GGT、TBIL、DBIL、TBA。AFP 采用流式熒光發(fā)光法檢測。HBV DNA檢測采用PCR 方法檢測。

1.3 分析方法

比較3 組HBeAg 1～10.0 COI、～100.0 COI、以及＞100.0 COI 比例，抗-HBe 0～0.1 COI、0～0.5 COI、0～1.0 COI 的比例；比較各組不同HBV DNA 拷貝水平分布情況；比較各組肝功能指標(biāo)、AFP 結(jié)果異常比例。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)數(shù)資料采用n或%表示，行χ列卡方檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用（）表示，采用F檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 雙陽性組與e 抗原陽性組HBeAg 分布比較

雙陽性組68.0%的患者HBeAg 水平為1～10.0 COI，31.1%的患者為1～100.0 COI，只有0.8%患者為＞100.0 COI，與e 抗原陽性組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 雙陽性組與e 抗原陽性組HBeAg 分布比較［n（%）］Table 1 Comparison of HBeAg distribution in double positive group and HBeAg positive group［n（%）］

2.2 雙陽性組與e 抗體陽性組抗-HBe 分布比較

雙陽性組63.9%的患者抗-HBe 水平為～1.0 COI，23.8%的患者為～0.5 COI，只有12.3%患者為0～0.1 COI，與e 抗原陽性組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 雙陽性組與e 抗體陽性組抗-HBe 分布情況比較［n（%）］Table 2 Comparison of anti-HBe distribution between double positive group and e antibody positive group［n（%）］

2.3 3 組HBV DNA 定量水平構(gòu)成比比較

雙陽組64.8%患者HBV DNA 定量水平在500～1×107拷貝/mL，30.3%的患者＜5×102拷貝/mL，4.9%＞1×107拷貝/mL；e 抗原陽性組18.9%＞1×107拷貝/mL，e 抗體陽性組無＞1×107拷貝/mL 病例，三組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 3 組HBV DNA 定量水平構(gòu)成比比較［n（%），拷貝/mL］Table 3 Comparison of the ratio of HBV DNA quantitative levels in 3 groups［n（%），拷貝/mL］

2.4 各組肝功能指標(biāo)、AFP 異常率

雙陽組ALT 異常率40.2%，TBA 異常率為43.4%，AFP 異常率為32.0%，顯著高于e 抗原陽性組與e 抗體陽性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

3 討論

HBeAg 是HBV 活躍復(fù)制的重要標(biāo)志，抗-HBe常在HBeAg 消失不久后在血清中出現(xiàn)，提示HBV復(fù)制減少，傳染性降低，也可提示病毒有變異［5-6］。感染HBV 后，常于第6 周血清出現(xiàn)HBV DNA，同時(shí)HBsAg、HBeAg 相繼呈現(xiàn)陽性，抗HBcAg 大多于第6～8 周出現(xiàn)［7］。HBeAg 陽性提示病毒復(fù)制活躍，具有較強(qiáng)的傳染性［8-9］。隨著HBsAg、HBeAg效價(jià)下降并消失，抗-HBs 是保護(hù)性抗體，通常意味著疾病趨于康復(fù)，并能防止在感染；抗-HBe 的出現(xiàn)提示HBV 復(fù)制減少，肝臟炎癥趨于消退［10-12］。隨著檢測方法敏感性的提高，目前臨床上常常見到e抗原與e 抗體同時(shí)陽性的情況，給臨床診斷及指導(dǎo)治療造成了一定程度的干擾［13］。王菲等［14］的研究中，雙陽性率為7.16%，本次研究結(jié)果中的陽性率顯著高于上述研究結(jié)果，可能與檢測方法、納入樣本量、納入樣本群體存在差異等有關(guān)。

表4 肝功能指標(biāo)、AFP 異常率［n（%）］Table 4 Liver function index and AFP abnormality rate［n（%）］

在本次研究結(jié)果提示大部分雙陽性患者兩者均處于較低的水平，處于抗原、抗體轉(zhuǎn)換過程中，這個(gè)過程在時(shí)間上有重疊，因此被同時(shí)檢測出［2］。另外HBV 發(fā)生變異，不同免疫的非耐受HBeAg 消長有差異，因此出現(xiàn)抗-HBe 同時(shí)存在的情況［15］。HBV DNA 定量結(jié)果也顯示，雙陽性患者病毒水平在中低水平，但病毒仍然在復(fù)制，有傳染性，有少部分患者病毒水平較高。肝功能指標(biāo)提示肝臟的損傷情況，在本次研究中，雙陽性患者ALT 異常率最高，e 抗體陽性患者異常率最低，提示雙陽性患者雖然已經(jīng)出現(xiàn)e 抗體，處于恢復(fù)期，但是患者仍然存在肝臟的慢性損傷。AFP 的異常提示了肝癌及肝硬化風(fēng)險(xiǎn)，雙陽性患者最高，e 抗體陽性患者最低。e 抗原的血清學(xué)轉(zhuǎn)換是慢性乙肝恢復(fù)的重要目標(biāo)之一［16］。目前臨床上也有通過檢測患者治療過程中出現(xiàn)雙陽性時(shí)HBeAg、HBeAb 時(shí)間、滴度以及ALT 水平來判斷抗病毒治療藥物的效果。有學(xué)者研究顯示對乙二醇干擾素首次出現(xiàn)雙陽性及發(fā)生HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換時(shí)間明顯早于恩替卡韋，認(rèn)為干擾素有恩替卡韋布不具備的免疫調(diào)節(jié)作用［3］。在張健等［17］的研究中，雙陽性患者HBV DNA 陰轉(zhuǎn)率，HBeAg 陰轉(zhuǎn)率以及HBeAg 血清轉(zhuǎn)換率均較高。本次研究除了對雙陽性患者HBV DNA 水平進(jìn)行了分析，還對肝功能、AFP、抗-HBe 水平進(jìn)行分析，探討了雙陽性患者病毒復(fù)制情況、肝臟損害情況、肝癌的風(fēng)險(xiǎn)性等。但本文不足之處是未分析經(jīng)過治療后患者的轉(zhuǎn)歸，以及不同治療方法的效果，期待在今后的研究中收集資料進(jìn)行分析，進(jìn)而能為臨床治療提供參考。

綜上所述，在臨床工作中，部分慢性乙型肝炎患者HBeAg 與抗-HBe 同時(shí)陽性，在這個(gè)過程中，患者仍然有病毒復(fù)制，具有傳染性，也會存在肝臟損傷，并且相較于單純HBeAg 陽性或者抗-HBe 陽性，其AFP 水平更高，應(yīng)引起足夠重視。