Er:YAG 2 940nm激光與倍頻KTP Nd:YAG激光聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)藥物治療頑固性扁平疣療效分析

李蕊聯(lián) 曾維惠 劉晨越 李曉莉 王梅 劉艷

[摘要]目的：觀察Er：YAG 2 940nm激光及倍頻KTP Nd：YAG激光聯(lián)合口服免疫調(diào)節(jié)藥物治療面頸部、手部頑固性扁平疣的療效和安全性。方法：收集2015年1月-2018年6月筆者科室門診診治的88例難治性多發(fā)性面頸部、手部扁平疣患者，根據(jù)皮損顏色和皮損是否高出皮面分為三組。A組：皮損呈膚色，明顯高出或未高出皮面，Er：YAG 2 940nm激光治療;B組：皮損呈褐色而未高出皮面，倍頻KTP Nd：YAG激光治療;C組：皮損呈褐色且高出皮面，倍頻KTP Nd：YAG激光治療1個月后給予Er：YAG 2 940nm激光治療。激光治療各組同時口服免疫調(diào)節(jié)藥物（轉(zhuǎn)移因子膠囊）4周。另收集30例非激光治療的扁平疣患者為對照組，口服轉(zhuǎn)移因子膠囊，外用干擾素凝膠，療程4周。各組治療后均隨訪6個月。結(jié)果：激光聯(lián)合口服免疫調(diào)節(jié)藥物治療后各組有效率分別為87.88%、79.41%、85.71%，均顯著高于對照組（20.00%，P<0.0001）。結(jié)論：根據(jù)扁平疣皮損的顏色和厚度選擇合理的治療方案，可以取得較好的臨床療效，治療周期短，不良反應(yīng)少，復(fù)發(fā)率低。

[關(guān)鍵詞]扁平疣;頑固性;Er：YAG 2 940nm激光;倍頻KTP Nd：YAG激光;免疫調(diào)節(jié)藥物;療效

[中圖分類號]R752.5+2? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2019）09-0001-04

扁平疣是一種常見的病毒性皮膚病，由人類乳頭瘤病毒（HPV）感染皮膚黏膜引起，兒童發(fā)病率為5%～20%，青少年為發(fā)病的高峰期[1-2]。皮損好發(fā)于面部、手背和小腿，通常無明顯自覺癥狀，病程較長，雖對身體健康無嚴(yán)重危害，但因好發(fā)于外露部位，影響容貌，可對患者的心理健康帶來不良影響。研究顯示扁平疣的發(fā)生、消退與機體的免疫功能密切相關(guān)，而皮膚損傷也是HPV感染的重要因素之一[3]。目前治療扁平疣的口服藥物包括抗病毒藥物、免疫調(diào)節(jié)藥物及維A酸類藥物等，但通常治療時間較長。局部治療如冷凍、咪喹莫特和斑蝥素的治愈率分別為63%～69%，56%和80%[4]。這些治療會出現(xiàn)疼痛不適，療效不佳等，因此有必要尋找更為有效的治療方法[5]。近年來激光基于選擇性光熱作用原理，直接作用于皮損，而不引起周圍正常組織損傷，已經(jīng)越來越廣泛地應(yīng)用于臨床及扁平疣的治療中。筆者于2015年1月-2018年6月應(yīng)用激光聯(lián)合口服免疫調(diào)節(jié)藥物治療扁平疣取得了較好的療效。

1? 資料和方法

1.1 一般資料：激光治療組患者88例，年齡11～59歲，其中A組33例，男8例，女25例; B組34例，男4例，女30例;C組21例，男5例，女16例;D組30例，年齡12～65歲，男9例，女21例。各組患者臨床資料見表1。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理審批，所有患者均來自筆者醫(yī)院皮膚科門診，由皮膚?？漆t(yī)生診斷，充分告知并根據(jù)患者意愿確定治療方案，簽署知情同意書。入選標(biāo)準(zhǔn)：①臨床確診為扁平疣者，病程6個月以上;②皮損累及面部、頸部、手部;③曾接受口服或外用藥物治療2個月以上無效或復(fù)發(fā)者;④近2周內(nèi)未接受局部治療，4周內(nèi)未接受系統(tǒng)治療者。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠或哺乳期女性;②糖尿病、心臟病及有嚴(yán)重肝腎功能損害者;③個人或家族中有瘢痕體質(zhì)者;④疑有或確診為皮膚癌或癌前病變者;⑤近期服用光敏性藥物、食物或接受陽光暴曬者;⑥近3個月口服或近1個月外用維A酸藥物者;⑦治療部位或其附近有病毒性（如HSV）或細(xì)菌性感染（毛囊炎、癤腫）者;⑧近6個月內(nèi)有皮膚磨削、化學(xué)剝脫、激光手術(shù)等面部美容治療者。

1.3 治療方法：激光治療組（A、B、C組）根據(jù)患者皮損顏色和皮損是否高出皮面，分別給予Er：YAG 2 940nm激光或/和倍頻KTP Nd：YAG激光治療。A組：皮損呈膚色，明顯高出或未高出皮面，Er：YAG 2 940nm激光治療;B組：皮損呈褐色而未高出皮面，倍頻KTP Nd：YAG激光治療;C組：皮損呈褐色且高出皮面，倍頻KTP Nd：YAG激光治療1個月后給予Er：YAG 2 940nm激光治療。每組患者激光治療時開始口服轉(zhuǎn)移因子膠囊（成都利爾藥業(yè)有限公司，每粒含6mg（多肽）：200μg（核糖），6mg/次，2～3次/d，共4周，治療結(jié)束后隨訪6個月。C組中KTP Nd：YAG激光治療1個月后給予2 940nm激光，兩次激光治療后各口服轉(zhuǎn)移因子膠囊1個月。

對各組患者治療前皮損區(qū)照相存檔。外敷復(fù)方利多卡因乳膏（每克含丙胺卡因25mg，利多卡因25mg，北京紫光制藥有限公司），涂藥后外敷食品保鮮膜約1h。治療前清潔面部皮膚，常規(guī)消毒。治療參數(shù)：Er：YAG 2 940nm激光（美國Sciton 公司）single spot模式磨削，光斑2mm，剝脫深度10～15μm，頻率5～10Hz;倍頻KTP Nd：YAG激光（Fotona QX MAX），波長532nm，光斑直徑為2～3mm，能量密度為2.0～3.0J/cm2，頻率為2～5Hz，治療時注意患者戴護(hù)目鏡，治療者戴專用激光防護(hù)眼鏡。術(shù)中根據(jù)患者年齡、膚色、皮損的色澤及部位選擇調(diào)整治療參數(shù)。術(shù)后立即冰敷1h以減輕激光治療對周圍組織的熱損傷。外涂抗生素軟膏防止感染，交待患者避免沾水、日曬及搔抓，注意保濕，創(chuàng)面自然結(jié)痂、脫痂。

對照D組：非激光治療組，給予口服轉(zhuǎn)移因子膠囊，6mg/次，2～3次/d，外用重組人干擾素α-2b凝膠（尤靖安，1.0×105IU/克，5g/支，兆科藥業(yè)有限公司），2次/d，共4周。治療后隨訪6個月。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)激光治療前及療程結(jié)束復(fù)診時局部照片判定皮損消退百分率。痊愈：皮損完全消退或消退90%以上;顯效：皮損消退達(dá)60%～89%;有效：皮損消退30%～59%;無效：皮損消退<30%?？傆行?（痊愈+顯效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析：應(yīng)用Excel 2007收集和整理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料采用百分比形式，SPSS 18.0分析數(shù)據(jù)，P<0.01為差異有統(tǒng)計學(xué)差異。

2? 結(jié)果

2.1 臨床療效：激光治療組88例患者，A組33例中有4例患者脫痂后皮損大部分未消退，3～4個月后給予第2次治療，其余患者均治療1次，有效率為87.88%;B組34例均治療1次，有效率為79.41%;C組倍頻KTP Nd：YAG激光治療1～3個月后給予Er：YAG 2 940nm激光治療1次，有效率為85.71%;D組有效率為20%。治療后隨訪6個月療效見表2?；颊咧委熐昂笠妶D1～2。

2.2 不良反應(yīng)：各組激光治療患者治療過程中有輕度疼痛，術(shù)后立即冰敷1h左右可以明顯減輕紅腫疼痛，極少數(shù)患者輕微紅腫疼痛持續(xù)1～2d后完全消失。A組色素沉著3例（9.09%），隨訪3月后逐漸消退;B組色素沉著7例（20.59%），隨訪3～6個月逐漸減淡或完全消退;C組色素沉著1例（7.69%）。無其他不良反應(yīng)發(fā)生。

2.3 隨訪及復(fù)發(fā)： 隨訪6個月，A組2例顯效患者脫痂后2周非原皮疹處出現(xiàn)數(shù)個皮色丘疹（6.06%），其中1例6個月時新出皮疹自行消退;B組復(fù)發(fā)2例（5.88%），于脫痂后1～2個月在非原皮疹部位散在淡褐色扁平皮疹，數(shù)量較少，未繼續(xù)增多;C組復(fù)發(fā)1例（4.76%），在原皮損處出現(xiàn)3個淡褐色斑疹，不高出皮面。其他治愈患者無復(fù)發(fā)。

3? 討論

扁平疣通常由HPV3和HPV10感染所致，皮損表面光滑扁平或略隆起，皮色或褐色，圓形或不規(guī)則形，直徑1～5mm或更大。面部、手背和小腿是好發(fā)部位，數(shù)量從單發(fā)到數(shù)百個不等，可沿抓痕出現(xiàn)線狀排列的連續(xù)皮損（Kobner現(xiàn)象）。組織病理表現(xiàn)：表皮角化過度，顆粒層均勻增厚、棘層肥厚，棘層上部包括顆粒層有空泡化細(xì)胞，部分扁平疣基底層黑素含量增加，真皮層無異常。

頑固性扁平疣往往對多種治療方法包括口服、外用抗病毒藥物，液氮冷凍等療效不佳，或暫時消退后復(fù)發(fā)。近年來美容激光治療扁平疣逐漸受到關(guān)注，取得了一定的療效[6-8]。本組研究根據(jù)激光治療原理和以往臨床研究及治療經(jīng)驗，將不同皮損顏色和厚度的扁平疣患者進(jìn)行分組治療并聯(lián)合口服轉(zhuǎn)移因子膠囊。結(jié)果激光聯(lián)合口服免疫調(diào)節(jié)藥物轉(zhuǎn)移因子膠囊治療各組有效率顯著高于單純藥物治療組，總有效率較高，提示根據(jù)不同皮損顏色和皮損厚度選擇不同的激光治療方案可提高治愈率，縮短療程，激光治療后口服轉(zhuǎn)移因子膠囊1個月可達(dá)到滿意療效，大部分治療有效患者激光治療脫痂后皮損即消退，且不良反應(yīng)少，復(fù)發(fā)率低。

Er：YAG 2 940nm激光是目前唯一能逐層剝脫表皮細(xì)胞的激光，剝脫深度可精確至微米級，治療后出現(xiàn)色素沉著少。2 940nm接近水的吸收峰值，水對鉺激光的吸收系數(shù)要比CO2激光高10倍，因此鉺激光對皮膚組織的汽化深度和部位更精確，對周圍組織的熱損傷更小[9]。Er：YAG 2 940nm 激光可將激光以微束形式作用于皮膚表面，產(chǎn)生顯微氣化區(qū)域（MTZ）[10]，其采用高峰值短脈沖技術(shù)，可在瞬間準(zhǔn)確地氣化靶組織，同時由于脈寬極短（ns級），因此能最大限度地減少組織熱損傷，且輕微剝脫作用未達(dá)到真皮層，在破壞疣體組織的同時不留瘢痕。Q開關(guān)激光治療色素性病變的機制也是基于選擇性光熱作用原理[11]。色素較深的扁平疣疣體基底存在黑素顆粒，倍頻KTP Nd：YAG激光可穿透表皮，瞬間釋放出峰值功率，疣體基底的黑素顆粒吸收能量，驟然受熱而瞬間發(fā)生爆破、氣化，與其下真皮組織出現(xiàn)裂隙，同時可激活局部免疫系統(tǒng)，使機體產(chǎn)生免疫應(yīng)答，導(dǎo)致疣體破壞和直接殺滅HPV，對扁平疣治療有效[12-13]。同時脈寬低于靶目標(biāo)黑素顆粒熱弛豫時間，在去除色素的同時，不會損傷周圍正常組織[13-14]。但532nm激光穿透深度較淺，約0.3mm，對于皮損較厚，高出皮面的扁平疣皮損治療效果不佳。因此對于既有色素沉著，且高出皮面的皮損筆者運用KTP Nd：YAG激光治療1～3個月后再給予2 940nm鉺激光輕微剝脫治療，達(dá)到完全去除皮損并激活局部免疫系統(tǒng)的作用。激光治療可祛除肉眼可見的皮損，同時給患者口服免疫調(diào)節(jié)藥物，改善機體的免疫狀態(tài)，有助于殺滅激光治療未能徹底清除的病毒。轉(zhuǎn)移因子是一種臨床應(yīng)用廣泛的免疫調(diào)節(jié)藥物，是從健康豬或牛脾臟中提取的小分子物質(zhì)，主要含有多肽、氨基酸及多核苷酸等，作為一種非特異性生物免疫調(diào)節(jié)劑，通過將細(xì)胞免疫活性轉(zhuǎn)移至受體細(xì)胞，從而增強機體的體液免疫功能以及細(xì)胞免疫功能，改善患者的免疫狀態(tài)[15]，促進(jìn)干擾素釋放，選擇性激發(fā)和增強機體細(xì)胞免疫反應(yīng)，穩(wěn)定機體內(nèi)環(huán)境，從而抑制和殺滅病毒，對處于休眠期的病毒也可抑制和殺滅[16]。因此激光與轉(zhuǎn)移因子聯(lián)合治療的優(yōu)勢是激光祛除破壞肉眼可見疣體， 激活局部免疫系統(tǒng)后，再聯(lián)合口服轉(zhuǎn)移因子膠囊改善機體的免疫狀態(tài)，進(jìn)一步抑制和殺滅病毒，達(dá)到更為徹底的治療治療扁平疣，減少治療后的復(fù)發(fā)。

本研究針對不同的皮損顏色和厚度選用不同的激光治療方案再聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)藥物治療扁平疣，取得了較好的療效。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Bingol UA，Comert A，Cinar C.The overlapped triple circlepulse technique with Nd：YAG laser for refractory hand warts[J].Photomed Laser Surg，2015，33（6）：338-342.

[2]El-Mohamady Ael S，Mearag I，El-Khalawany M，et al.Pulsed dye laser versus Nd：YAGlaser in the treatment of plantar warts：a comparative study[J].Lasers Med Sci，2014，29（3）：1111-1116.

[3]徐光耀.扁平偶治療方法研究進(jìn)展[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2012，14（11）：

220-222.

[4]Han TY，Lee JH，Lee CK，et al.Long pulsed Nd：YAG laser treatment of warts：report on a series of 369 cases[J].J Korean Med Sci，2009，24（5）：889-893.

[5]Hsu VM，Aldahan AS，Tsatalis JP，et al.Efficacy of Nd：YAG laser therapy for the treatment of verrucae：a literature review[J].Lasers Med Sci，2017，32（5）：1207-1211.

[6]宋文婷，張金娥，景煥，等.2 940nm激光聯(lián)合5-氨基酮戊酸光動力療法治療面部多發(fā)性難治性扁平疣的臨床觀察[J].臨床皮膚科雜志，2018，47（3）：186-188.

[7]夏登梅，李紅林，詹凌，等.調(diào)Q開關(guān)532nm Nd：YAG激光聯(lián)合重組人干擾素ɑ-2b乳膏治療面部扁平疣療效分析[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2018，

27（2）：76-78.

[8]楊鳳元，黃熙，陳德華.調(diào)Q Nd：YAG激光聯(lián)合局部用藥治療扁平疣療效觀察[J].中國皮膚性病學(xué)雜志，2011，25（9）：693-694.

[9]Chrastil B，Glaich AS，Goldberg LH，et al.Fractional photothermolysis：a novel treatment for disseminatedsuperficial actinic porokeratosis[J].Arch Dermatol，2007，143（11）：1450-1452.

[10]周展超，吳余樂.皮膚美容激光[M].南京：東南大學(xué)出版社，2000：64-76.

[11]Anderson RR，Parrish JA.Selective photothermolysis：Precise microsurgery by selective absorption of pulsed radiation[J].Science，1983，220：224.

[12]陳楠，張慧娟，孔祥明，等.Q開關(guān)532nm Nd：YAG激光治療扁平疣療效觀察[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2014，23（3）：223-224.

[13]舒春梅，劉金紅，楊爽.調(diào)Q開關(guān)532nm激光聯(lián)合重組人α-2b干擾素凝膠治療面部扁平疣療效觀察[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2015，24（13）：54-56.

[14]Goldberg DJ.激光與光（上）[M].周展超，譯.北京：人民軍醫(yī)出版社，2007：1-8.

[15]趙思成，夏丹英，趙翠揚，等.云芝胞內(nèi)糖肽膠囊聯(lián)合轉(zhuǎn)移因子治療面部扁平疣的療效觀察[J].醫(yī)學(xué)臨床研究，2016，33（5）：999-1001.

[16]童海濤，張洪波，任艷華.轉(zhuǎn)移因子口服液聯(lián)合5%咪喹莫特治療扁平疣療效觀察[J].中國中西醫(yī)結(jié)合皮膚性病學(xué)雜志，2012，11（1）：46.

[收稿日期]2019-05-15

本文引用格式：李蕊聯(lián)，曾維惠，劉晨越，等.Er：YAG 2 940nm激光與倍頻KTP Nd：YAG激光聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)藥物治療頑固性扁平疣療效分析[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2019，28（9）：1-4.