Meta分析回生口服液聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌療效

陳建建，尉澤鵬，姚 遠(yuǎn)，焦德超，韓新巍

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院介入放射科，河南 鄭州 450052)

原發(fā)性肝癌(primary hepatic carcinoma, PHC)是全球第5、中國第4的常見腫瘤，也是全球位列第3位的腫瘤致死病因[1-3]。按照最新歐洲PHC管理指南[4]，對于難以手術(shù)的中晚期PHC患者，TACE是主要姑息性療法并被廣泛應(yīng)用[5-6]，但單純TACE療效有限；且PHC易進(jìn)展，還存在一些抗腫瘤治療后的不良反應(yīng)?；厣诜褐饕苫钛鲱愃幬锝M成，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)其可抑制腫瘤細(xì)胞增殖，增強免疫功能，提高患者生存質(zhì)量[7]。近年來，有關(guān)回生口服液聯(lián)合TACE治療報道逐漸增多，但對其確切療效存在一定爭議。本研究對回生口服液聯(lián)合TACE治療PHC的相關(guān)研究進(jìn)行Meta分析，為其在PHC中的合理應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 計算機輔助檢索中外文數(shù)據(jù)庫，中文數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)、萬方、維普，外文數(shù)據(jù)庫包括Pubmed、EMbase和Cochrane Library。采用主題詞與自由詞結(jié)合的檢索方式。中文檢索詞包括原發(fā)性肝癌、肝細(xì)胞癌、肝腫瘤、回生口服液。英文檢索詞包括primary hepatic carcinoma、hepatocellular carcinoma、HCC、huisheng oral liquid、huishengkoufuye。檢索期限為自建庫至2018年10月。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型為臨床隨機對照試驗(randomized controlled trial, RCT)；②所有研究對象為經(jīng)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)診斷、細(xì)胞學(xué)檢查或病理學(xué)等確診為中晚期PHC的患者；③試驗組治療方案為回生口服液聯(lián)合TACE，對照組治療方案為單純TACE治療，2組基線資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義；④觀察指標(biāo)：近期療效參照WHO實體腫瘤近期客觀療效評價標(biāo)準(zhǔn)或改良實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(modified response evaluation criteria in solid tumours, mRECIST)[8-9]，包括完全緩解(complete response, CR)、部分緩解(partial response, PR)、穩(wěn)定(stable disease, SD)和進(jìn)展(progressive disease, PD)，客觀有效率(objective response ratio, ORR)為CR與PR之和，疾病緩解率(disease control ratio, DCR)為CR、PR和SD之和[10]；生存質(zhì)量比較則根據(jù)Karnofsky功能狀態(tài)(Karnofsky performance status, KPS)評分判斷，治療后KPS評分升高≥10分為改善，減低≥10分為降低，變化幅度<10分為穩(wěn)定[9]，以KPS評分改善率作為研究指標(biāo)。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型為單臂研究、病例報道、隊列研究等非RCT；②綜述、摘要、會議投稿、個案報道等；③重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；④動物及細(xì)胞實驗等基礎(chǔ)研究；⑤研究數(shù)據(jù)報道模糊難以提取[9-10]。

1.4 文獻(xiàn)篩選 按照文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)，由2名研究者獨立進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，排除重復(fù)文獻(xiàn)后對標(biāo)題和摘要進(jìn)行初步篩選。如難以做出判斷，則閱讀全文。如2名研究者意見不一致，則經(jīng)討論決定[11]。

1.5 資料提取 由2名研究者獨立進(jìn)行資料提取，任何分歧及問題均通過協(xié)商解決。提取的一般資料包括第一作者姓名、出版年、研究類型、樣本量、性別分布、干預(yù)措施、療效指標(biāo)、術(shù)前和術(shù)后KPS評分等[9]。

1.6 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險評估方法，采用Review manager中的偏倚風(fēng)險表進(jìn)行評估。具體條目包括：①隨機方案的產(chǎn)生；②隱蔽分組；③對患者和醫(yī)師實施盲法；④對結(jié)果評價實施盲法；⑤不完整的結(jié)果數(shù)據(jù)；⑥選擇性的結(jié)果報告；⑦其他偏倚。

1.7 統(tǒng)計學(xué)分析 采用Stata 15.0統(tǒng)計分析軟件。首先行異質(zhì)性檢驗，若各研究間異質(zhì)性較低(I2<50%)，則采用固定效應(yīng)模型，反之采用隨機效應(yīng)模型。計算各效應(yīng)量危險比(risk ratio,RR)以及95%CI，并生成森林圖；通過對ORR的敏感度和漏斗圖分析，評價Meta分析的穩(wěn)定性和發(fā)表偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索與篩選 初步檢索到33篇文獻(xiàn)，查重后排除19篇，閱讀標(biāo)題、摘要后排除不相關(guān)文獻(xiàn)3篇，閱讀全文后排除3篇，最終納入8篇文獻(xiàn)[12-19]，見圖1。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

圖1 文獻(xiàn)檢索及篩選流程圖

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 所有納入的文獻(xiàn)均為RCT，但未提及隨機分配方案的產(chǎn)生、是否隱蔽分組以及盲法實施的具體細(xì)節(jié)，未見明顯結(jié)果數(shù)據(jù)不完整、選擇性結(jié)果報告，文獻(xiàn)質(zhì)量較好；見圖2。

圖2 Cochrane偏倚風(fēng)險圖

2.3 近期療效 8 篇文獻(xiàn)[12-19]中包括535例患者，其中試驗組270例，對照組265例，均報道了近期療效指標(biāo)。經(jīng)異質(zhì)性檢驗，各研究ORR和DCR均無異質(zhì)性(I2=0、13.8%，P=0.818、0.325)，均選用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示與對照組比較，試驗組可顯著提高ORR[RR=1.39，95%CI(1.19，1.63)，P<0.01]和DCR[RR=1.13，95%CI(1.04，1.23)，P<0.01]，見圖3、4。

2.4 生活質(zhì)量評估 8篇文獻(xiàn)[12-19]均報道了術(shù)后KPS評分變化。異質(zhì)性檢驗發(fā)現(xiàn)各研究間無異質(zhì)性(I2=0，P=0.574)，選用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示與對照組比較，試驗組KPS評分改善率顯著提高[RR=1.64，95%CI(1.36，1.98)，P<0.01]，見圖5。

2.5 敏感度分析 對納入文獻(xiàn)的ORR行敏感度分析，結(jié)果顯示剔除8篇文獻(xiàn)中的任何一篇，將剩余研究合并，合并效應(yīng)量RR無明顯改變，表明本次Meta分析的穩(wěn)定性較好。

2.6 發(fā)表偏倚 采用漏斗圖對文獻(xiàn)ORR的潛在偏倚進(jìn)行定性判斷，未見明顯不對稱(圖6)。

3 討論

近年來PHC發(fā)病率、死亡率居高不下[2-4]。外科手術(shù)和肝移植是該病的首選治療方法，但僅約20%～30%患者能獲得手術(shù)切除機會，對晚期患者則多以姑息性治療為主[4]。對于中晚期PHC患者，TACE已經(jīng)成為主要的姑息性療法[4]，但也會產(chǎn)生如腹痛、胃腸道不適、肝腎功能損傷、骨髓抑制等一系列不良反應(yīng)，且PHC患者免疫力低下，提高機體免疫應(yīng)激能力、降低不良反應(yīng)成為治療中晚期PHC的不可忽視的重要環(huán)節(jié)[17]。

在腫瘤治療過程中，中醫(yī)藥治療可提高患者機體免疫力、減輕不良反應(yīng)，提高生活質(zhì)量等[2]?；厣诜簩儆谖覈鴤鹘y(tǒng)抗腫瘤經(jīng)典藥方，對肺癌、食管癌、胃癌、肝癌等惡性腫瘤效果明顯[20]，其主要成分包括人參、香附、當(dāng)歸、益母草、三棱、五靈脂、鱉甲、乳香、紅花、川芎、桃仁、大黃、水蛭和丁香等34味中藥材[7,19]?；厣诜褐械募t花、益母草可增強NK細(xì)胞及LAK細(xì)胞活性，五靈脂可增強T淋巴細(xì)胞活性，從而提高腫瘤患者免疫力[13,19]，并可通過損傷癌細(xì)胞DNA模板，干預(yù)癌細(xì)胞DNA合成，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡[21]；還可預(yù)防血液高凝狀態(tài)，改善患者便秘以及緩解癌痛[21]。

目前已有多項研究[16-17]報道回生口服液聯(lián)合TACE治療中晚期PHC的臨床應(yīng)用，且近期療效安全、有效。周曉琳等[17]采用回生口服液聯(lián)合TACE和單純TACE，對比分析100例中晚期肝癌患者的療效，發(fā)現(xiàn)前者ORR優(yōu)于后者[RR=1.44，95%CI(1.04，2.00)，P=0.029]，提示回生口服液聯(lián)合TACE可提高中晚期肝癌患者的療效。張章等[16]采用回生口服液聯(lián)合TACE和單純TACE，對86例中晚期肝癌的療效進(jìn)行對比分析，發(fā)現(xiàn)二者的療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.45，95%CI(0.77，2.76)，P=0.252]。目前各項研究對于回生口服液聯(lián)合TACE能否提高中晚期HPC患者的療效仍存在較大爭議。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

圖3 試驗組與對照組ORR森林圖 圖4 試驗組與對照組DCR森林圖 圖5 試驗組與對照組KPS改善率森林圖

本研究Meta分析結(jié)果顯示，試驗組與對照組ORR[RR=1.39，95%CI(1.19，1.63)，P<0.01]、DCR[RR=1.13，95%CI(1.04，1.23)，P<0.01]、KPS評分改善率[RR=1.64，95%CI(1.36，1.98)，P<0.01]差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，提示對于中晚期PHC患者，回生口服液聯(lián)合TACE治療可提高ORR、DCR，安全且有效。納入文獻(xiàn)中對觀察指標(biāo)ORR、DCR、KPS評分改善率行異質(zhì)性檢驗，結(jié)果表明納入研究間異質(zhì)性小，可信度較高；敏感度分析結(jié)果亦表明本次Meta分析的穩(wěn)定性較好。

圖6 試驗組與對照組ORR漏斗圖

本研究的不足：①隨機分配、盲法是避免選擇偏倚的有效方法[22]，本研究納入文獻(xiàn)雖均為RCT，但未詳細(xì)說明隨機分配方法、盲法等，屬于非完全RCT，可能對結(jié)果的可靠性有一定影響；②未納入外文文獻(xiàn)，可能因回生口服液為我國傳統(tǒng)中藥，國外臨床研究較少；③納入的中文文獻(xiàn)雖然較少，但鑒于目前鮮見關(guān)于回生口服液聯(lián)合TACE治療PHC療效及安全性的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，且相關(guān)原始研究報道較少，本次Meta分析仍具有一定臨床意義；④存在臨床異質(zhì)性，納入文獻(xiàn)中，7篇[12,14-19]報道了TACE治療方案，盡管化療藥物大部分相同，但存在配伍差異，表明仍有一定潛在臨床異質(zhì)性；回生口服液的給藥劑量均相同，給藥時間7篇文獻(xiàn)[12,14-19]為1～3個月，僅1篇文獻(xiàn)[13]約6個月，表明回生口服液的劑量及持續(xù)時間所造成的臨床異質(zhì)性較?。虎菁{入研究的隨訪時間較短，未進(jìn)一步分析2組中遠(yuǎn)期療效如生存資料等。

綜上所述，回生口服液聯(lián)合TACE可在一定程度上提高對于中晚期PHC的療效，改善患者生活質(zhì)量，為臨床治療中晚期PHC提供參考。