富馬酸替諾福韋酯與恩替卡韋改善乙型肝炎終點事件和遠(yuǎn)期療效的Meta分析

周荃，彭忠田，劉鑫闊

根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)的數(shù)據(jù)，全世界約有20億人感染過HBV[1]，世界上患有肝細(xì)胞癌(HCC)的患者中，由HBV感染所導(dǎo)致的HCC人數(shù)占全部HCC患者的45%，而在中國HCC患者中，由HBV感染所導(dǎo)致的HCC人數(shù)占80%[2]。慢性乙型肝炎作為全球主要的健康問題，已對全世界人民健康造成重要威脅[3]，因此，探討抗HBV方案一直是我國治療慢性乙型肝炎的熱點。

目前，口服類抗HBV藥物主要是核苷(酸)類似物(NAs)，廣泛應(yīng)用的有拉米夫定(LAM)、恩替卡韋(ETV)、替比夫定(LdT)、阿德福韋酯(ADV)、富馬酸替諾福韋酯(TDF)等[4]。根據(jù)2015年中國“慢性乙型肝炎防治指南”，ETV和TDF作為開始治療的優(yōu)先推薦[5]。但二者對于改善終點事件和遠(yuǎn)期療效的差異尚不明確，因此本文通過收集臨床隊列研究(cohort study)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析，進(jìn)一步評估二者在HCC發(fā)病率、肝臟相關(guān)病死率或肝移植率、肝功能失代償率、病毒學(xué)應(yīng)答率、e抗原陰轉(zhuǎn)率、ALT復(fù)常率、食管胃底靜脈曲張破裂出血率方面的差異，以便為日后的臨床工作提供更多的科學(xué)依據(jù)，報道如下。

1 資料與方法

1.1 選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)CHB患者，性別、年齡、國籍、種族不限，無論初治或經(jīng)治；(2)國內(nèi)外公開發(fā)表的臨床隊列研究；(3)試驗組為TDF(245 mg/d或300 mg/d),對照組為ETV(0.5 mg/d)，均為單藥治療；(4)語言限定為中文和英文。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究對象同時合并HCV、HDV、HIV感染；(2)其他原因造成HCC者(酒精性、脂肪性、藥物性、膽汁淤積性、自身免疫性、遺傳代謝性等)；(3)中途停藥、依從性差者；(4)聯(lián)合用藥者；(5)重復(fù)報道；(6)試驗在進(jìn)行中，結(jié)果未公布；(7)數(shù)據(jù)提取不全。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 通過計算機檢索數(shù)據(jù)庫，包括中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang data)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、PubMed、Embase、Cochrane Library，輔以手工檢索。檢索時間為數(shù)據(jù)庫建立起至2019年5月，按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選符合研究要求的臨床隊列研究。以“慢性乙型肝炎、富馬酸替諾福韋酯、恩替卡韋、肝細(xì)胞癌”等中文檢索詞，“chronic hepatitis B、tenofovir、entecavir、hepatocellular carcinoma”等英文檢索詞檢索相應(yīng)數(shù)據(jù)庫。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取 文獻(xiàn)檢索和篩選由2名評價員根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨立進(jìn)行，如遇到分歧協(xié)商解決，觀點不一致時由第3名評價員統(tǒng)一意見。基本信息包括：文獻(xiàn)發(fā)表時間、作者、樣本量等；干預(yù)措施包括試驗組措施、對照組措施、隨訪時間；結(jié)局指標(biāo)包括HCC發(fā)病率、肝臟相關(guān)病死率或肝移植率、肝功能失代償率、病毒學(xué)應(yīng)答率、e抗原陰轉(zhuǎn)率、ALT復(fù)常率、食管胃底靜脈曲張破裂出血率。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 由2名評價員閱讀各篇文獻(xiàn)，獨立進(jìn)行數(shù)據(jù)提取和方法學(xué)質(zhì)量評價并核對，意見不統(tǒng)一時由第3名評價員統(tǒng)一意見。偏倚風(fēng)險評估采用NOS評價標(biāo)準(zhǔn)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 使用RevMan 5.3軟件對被納入定量分析的文獻(xiàn)進(jìn)行分析。采用卡方檢驗和I2檢驗評估各項研究之間的異質(zhì)性，當(dāng)P>0.10 且I2﹤50%時，說明各項研究之間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并分析；否則使用隨機效應(yīng)模型[6]。敏感性分析方法采取依次去除單個研究，重新合并效應(yīng)量，再判斷結(jié)果的可靠程度。本研究均為生存資料數(shù)據(jù)，分類變量采用Peto法比值比(Peto odds ratio,PetoOR),區(qū)間采用95%可信區(qū)間(confidence interval,CI),最后繪制相應(yīng)圖形。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及質(zhì)量評價 共檢索到文獻(xiàn)132篇，去除重復(fù)文獻(xiàn)、排除不符合本研究要求的文獻(xiàn)后進(jìn)行全文瀏覽與篩選，最終納入文獻(xiàn)10篇[7-16]，總計57 003例患者。納入文獻(xiàn)基本情況及質(zhì)量評價見表1。

2.2 HCC發(fā)病率比較 HCC發(fā)病率比較共納入9項獨立研究，異質(zhì)性分析提示I2=54%，P=0.03，異質(zhì)性較大，通過敏感性分析發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性來源于文獻(xiàn)[15]。去除該文獻(xiàn)后異質(zhì)性分析提示I2=37%，P=0.13，異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示PetoOR=2.49，95%CI1.57～3.95，合并效應(yīng)量的檢驗P<0.01，說明TDF治療后的HCC風(fēng)險低于ETV治療，見圖1。

2.3 肝臟相關(guān)病死率或肝移植率比較 肝臟相關(guān)病死率或肝移植率比較共納入4個獨立研究，異質(zhì)性分析提示I2=52%，P=0.10，異質(zhì)性較大，通過敏感性分析發(fā)現(xiàn)，異質(zhì)性來源于文獻(xiàn)[15]。去除該文獻(xiàn)后異質(zhì)性分析提示I2=0%，P=0.72，無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示PetoOR=2.28，95%CI1.00～5.17，合并效應(yīng)量的檢驗P=0.05，說明TDF與ETV在降低肝臟相關(guān)病死率或肝移植率方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見圖2。

2.4 肝功能失代償率比較 肝功能失代償率比較共納入2個獨立研究，異質(zhì)性分析提示I2=0%，P=0.98，無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示PetoOR=7.45，95%CI1.29～42.99，合并效應(yīng)量的檢驗P=0.02，說明TDF與ETV相比更能降低肝功能失代償率，見圖3。

2.5 病毒學(xué)應(yīng)答率比較 病毒學(xué)應(yīng)答率共納入7個獨立研究，異質(zhì)性分析提示I2=47%，P=0.08，異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示PetoOR=1.40，95%CI1.24～1.58，合并效應(yīng)量的檢驗P<0.001，說明TDF與ETV相比病毒學(xué)應(yīng)答率更高，見圖4。

2.6 e抗原陰轉(zhuǎn)率比較 e抗原陰轉(zhuǎn)率比較共納入4個獨立研究，異質(zhì)性分析提示I2=0%，P=0.40，無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示PetoOR=1.20，95%CI0.93～1.55，合并效應(yīng)量的檢驗P=0.15，說明TDF與ETV在e抗原陰轉(zhuǎn)率方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見圖5。

表1 各納入研究的基本情況

注：1.HCC發(fā)病率；2.肝臟相關(guān)病死率或肝移植率；3.肝功能失代償率；4.病毒學(xué)應(yīng)答率；5.e抗原陰轉(zhuǎn)率；6.ALT復(fù)常率；7.食管胃底靜脈曲張破裂出血率

圖1 HCC發(fā)病率比較

圖2 肝臟相關(guān)病死率或肝移植率比較

圖3 肝功能失代償率比較

2.7 ALT復(fù)常率比較 ALT復(fù)常率比較共納入3個獨立研究，異質(zhì)性分析提示I2=55%，P=0.11，異質(zhì)性較大，通過敏感性分析發(fā)現(xiàn)，異質(zhì)性來源于文獻(xiàn)[8]，去除該文獻(xiàn)后異質(zhì)性分析提示I2=0%，P=0.61，無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示PetoOR=1.74，95%CI1.33～2.29，合并效應(yīng)量的檢驗P<0.01，說明TDF與ETV相比ALT復(fù)常率更高，見圖6。

2.8 食管胃底靜脈曲張破裂出血率比較 食管胃底靜脈曲張破裂出血率比較共納入2個獨立研究，異質(zhì)性分析提示I2=0%，P=0.73，無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示PetoOR=1.83，95%CI0.51～6.58，合并效應(yīng)量的檢驗P=0.36，說明TDF與ETV在食管胃底靜脈曲張破裂出血率方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見圖7。

2.9 發(fā)表偏倚分析 以HCC發(fā)病率做漏斗圖分析，漏斗圖顯示趨勢大致對稱，可以認(rèn)為存在發(fā)表偏倚的可能性較小，結(jié)論可靠，見圖8。

3 討 論

CHB抗病毒治療的總體目標(biāo)是延緩和減少HCC及其相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生[17]。TDF和ETV是目前治療HBV的一線用藥，該推薦意見基于已發(fā)表的大量臨床研究。但目前為止關(guān)注不同抗乙肝病毒藥物在改善終點事件和長期療效的研究尚不多，本研究旨在分析TDF和ETV在HCC及相關(guān)并發(fā)癥發(fā)病率和遠(yuǎn)期療效的差異。

圖4 病毒學(xué)應(yīng)答率比較

圖5 e抗原陰轉(zhuǎn)率比較

圖6 ALT復(fù)常率比較

圖7 食管胃底靜脈曲張破裂出血率比較

圖8 HCC發(fā)病率漏斗圖

對納入文獻(xiàn)按照NOS條目進(jìn)行偏倚風(fēng)險評估，若得分≥6分則為高質(zhì)量，本研究納入的文獻(xiàn)均≥6分。根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)入此次研究分析的文獻(xiàn)均為隊列研究，有固定的檔案記錄，資料可靠，不存在回憶偏倚。當(dāng)異質(zhì)性較大時通過敏感性分析篩除異質(zhì)性大的文獻(xiàn)，不納入最終合并。本研究的數(shù)據(jù)為生存資料，采用PetoOR作為效應(yīng)值，是傳統(tǒng)方法(Mantel-Haenszel)的改進(jìn)，對于小概率事件結(jié)局的結(jié)果進(jìn)行匯總時更有效且偏倚更小。與既往研究比較，本研究進(jìn)行的分析隨訪時間更長，更加專注到改善終點事件方面，所以本研究有一定優(yōu)勢存在。

此外，本研究仍然有一定的局限性。首先，肝功能失代償率、ALT復(fù)常率和食管胃底靜脈曲張破裂出血率文獻(xiàn)樣本量較少，最終納入的定量分析數(shù)據(jù)不多，可能需要國內(nèi)外更多大樣本研究證實結(jié)論。其次，由于文獻(xiàn)中提供的數(shù)據(jù)有限，本研究沒有納入骨骼、腎臟方面的潛在風(fēng)險作定量分析。

關(guān)于TDF與ETV在降低HCC發(fā)病率方面的差異，當(dāng)前提出的一種解釋是核苷酸類似物可誘導(dǎo)干擾素-λ3(IFN-λ3)的表達(dá)，而核苷類似物無此作用[18]。IFN-λ直接抑制HBV的復(fù)制并誘導(dǎo)干擾素刺激基因(ISGs)的產(chǎn)生，從而減少乙肝表面抗原的產(chǎn)生。這有助于抑制病毒mRNA的翻譯，以及抑制RNA的降解和細(xì)胞系中的合成。

雖然此次研究沒有納入骨骼、腎臟方面的數(shù)據(jù)，但有報道稱長期使用TDF會造成一定的不良反應(yīng)[19-21]，因此需要注意合理用藥。而2017年歐洲肝病研究協(xié)會(ESAL)乙肝臨床實踐指南中提到了TDF的前體藥物“替諾福韋艾拉酚胺(TAF)”在骨骼、腎臟方面更為安全[22]，但依然需要長期大量的真實世界數(shù)據(jù)支持。

HBV的大量復(fù)制是HCC的促進(jìn)因素，對于有抗病毒治療指征的患者來說盡早選擇有效、合適的抗病毒藥物有利于減少肝硬化、肝細(xì)胞癌的發(fā)生。綜上，對于CHB患者來說，在合理用藥的基礎(chǔ)上長期服用TDF更能降低HCC發(fā)病率、肝功能失代償率，且病毒學(xué)應(yīng)答率、ALT復(fù)常率更高，值得臨床推廣以及應(yīng)用。

利益沖突：無

作者貢獻(xiàn)聲明

周荃：選題、實施研究方法及過程、分析研究數(shù)據(jù)、撰寫論文；彭忠田：提出研究思路、論文修改及終審；劉鑫闊：設(shè)計研究方法、論文審核