不同類型抗癲癇藥物對(duì)伴中央顳區(qū)棘波兒童良性癲癇注意網(wǎng)絡(luò)損害及腦電圖癇樣放電的影響

王衛(wèi)星,付淑芳,陳鳳儀,余靜

癲癇(epilepsia)是以腦神經(jīng)元異常放電所致短暫腦功能失調(diào)為主要癥狀的慢性腦部疾病，其典型特征為反復(fù)發(fā)作和年齡依賴性，兒童和青少發(fā)病率較高，尤其好發(fā)于1歲以內(nèi)嬰幼兒，伴中央顳區(qū)棘波的兒童良性癲癇(benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes，BECT)是小兒最常見(jiàn)的良性癲癇， 年齡<15歲兒童中發(fā)病率為15%～24%(7/10萬(wàn)～21/10萬(wàn))，其中約50%以上患兒可出現(xiàn)癲癇發(fā)作，需要長(zhǎng)期服用抗癲癇藥物(antiepileptic drugs，AED)控制發(fā)作[1-3]。研究表明，BECT患兒癲癇發(fā)作可隨年齡增長(zhǎng)逐漸停止，但由于腦電活動(dòng)過(guò)程中頻繁癇樣放電，可有較高風(fēng)險(xiǎn)導(dǎo)致認(rèn)知、思維、記憶及行為等神經(jīng)功能障礙，對(duì)患兒生長(zhǎng)發(fā)育和身心健康造成嚴(yán)重?fù)p害[4]。注意網(wǎng)絡(luò)理論由 Posner等[5]在神經(jīng)解剖和生化機(jī)制基礎(chǔ)上提出，可以較好地解釋BECT患兒注意功能損害機(jī)制，并且已在臨床獲得證實(shí)。本研究觀察不同類型抗癲癇藥物對(duì)BECT患兒注意網(wǎng)絡(luò)損害和腦電圖癇樣放電的影響，為提升兒童癲癇治療水平提供參考依據(jù)，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2015年6月—2018年6月湖北省宜昌市第一人民醫(yī)院兒科診治BECT患兒235例的臨床資料，根據(jù)所用AED類型不同分為丙戊酸(VPA)、奧卡西平(OXC)及左乙拉西坦(LEV)3組。VPA組74例，男39例，女35例，年齡6～14(8.71±2.03)歲；病程1～52(24.65±5.29)個(gè)月；發(fā)作頻率2～6(2.39±0.51)次/月；其中伴熱性驚厥病史10例，伴癲癇家族史18例；發(fā)作位置左腦28例，右腦25例，雙側(cè)21例。OXC組103例，男56例，女47例，年齡6～14(8.47±2.16)歲；病程1～49(25.08±5.42)個(gè)月；發(fā)作次數(shù)2～7(2.43±0.49)次/月；其中伴熱性驚厥病史14例，伴癲癇家族史21例；發(fā)作位置左腦41例，右腦34例，雙側(cè)28例。LEV組58例，男32例，女26例，年齡6～14(8.92±2.07)歲；病程2～54(24.35±5.06)個(gè)月；發(fā)作次數(shù)2～6(2.31±0.54)次/月；其中伴熱性驚厥病史7例，伴癲癇家族史12例；發(fā)作位置左腦19例，右腦23例，雙側(cè)16例。3組患兒臨床基本資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟(international league against epilepsy，ILAE)關(guān)于BECT診斷和分類標(biāo)準(zhǔn)[6]；②經(jīng)頭部CT或MR檢查未見(jiàn)器質(zhì)性病變或損傷且患兒智力發(fā)育正常；③年齡6～14歲；④伴明確癲癇發(fā)作病史且此前6個(gè)月內(nèi)發(fā)作次數(shù)≥2次；⑤此前未服用AED進(jìn)行治療。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①不典型BECT患兒；②代謝異常、中毒等其他原因所致癲癇；③伴其他嚴(yán)重疾病影響治療效果評(píng)估者；④治療期間服用其他AED或未遵醫(yī)囑用藥者；⑤臨床資料不完整或中途失訪病例。

1.3 治療方法 VPA組采用丙戊酸(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn))起始劑量5～10 mg·kg-1·d-1口服，2次/d，每周增加5～10 mg·kg-1·d-1直至達(dá)到理想效果，最高劑量30 mg·kg-1·d-1；OXC組患兒給予奧卡西平(北京四環(huán)制藥有限公司生產(chǎn))起始劑量為5～10 mg·kg-1·d-1口服 ， 2次/d,每隔1周增加劑量5～10 mg·kg-1·d-1,維持劑量20～30 mg·kg-1·d-1，最高劑量≤900 mg/d；LEV組服用左乙拉西坦(珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司中山分公司生產(chǎn))初始劑量20 mg·kg-1·d-1，2次/d，每2周增加劑量10 mg·kg-1·d-1，最終維持治療劑量30～ 40 mg·kg-1·d-1。3組患兒自服藥起隨訪6個(gè)月，其中加量期每2周復(fù)查1次，維持期每個(gè)月復(fù)查1次，隨訪內(nèi)容包括復(fù)查血常規(guī)、尿常規(guī)、血生化及肝腎功能等，并評(píng)估3組患兒臨床療效，腦電圖(EEG)變化。治療期間囑患兒清淡飲食，忌油膩和辛辣食物，注意網(wǎng)絡(luò)效率及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)患兒治療前和治療6個(gè)月時(shí)癥狀變化和癲癇發(fā)作頻率減少百分率進(jìn)行評(píng)估?？刂疲夯純号R床癥狀完全消失，發(fā)作控制率100%；顯效：患兒癥狀顯著改善，癲癇發(fā)作頻率減少>75%；有效：患兒癥狀好轉(zhuǎn)，癲癇發(fā)作頻率減少50%～75%；無(wú)效：患兒癥狀無(wú)明顯變化，癲癇發(fā)作頻率減少<50%?？傆行?(控制+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.5 觀測(cè)指標(biāo)與方法

1.5.1 EEG癇樣放電改善：采用康泰CMS 4000型16導(dǎo)EEG儀監(jiān)測(cè)患兒治療前和隨訪6個(gè)月時(shí)清醒—睡眠EEG，按國(guó)際10/20系統(tǒng)安放電極，采用多導(dǎo)組合方式描記EEG并進(jìn)行分析，以癲癇樣放電指數(shù)評(píng)價(jià)EEG改善效果[7]?？刂?，無(wú)癇樣放電；好轉(zhuǎn)，放電指數(shù)減少≥50%；無(wú)效，放電指數(shù)減少<50%?？傆行?(控制+好轉(zhuǎn))/總例數(shù)×100%。

1.5.2 注意網(wǎng)絡(luò)測(cè)試(ANT)：采用ANT測(cè)試軟件包和同一臺(tái)計(jì)算機(jī)對(duì)患兒治療前和治療6個(gè)月時(shí)注意網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行檢測(cè)，根據(jù)電腦系統(tǒng)收集的注意網(wǎng)絡(luò)各項(xiàng)參數(shù)評(píng)估患兒反應(yīng)時(shí)間(RT)和正確率，其中警覺(jué)網(wǎng)絡(luò)效率=無(wú)提示條件RT-有提示條件RT；定向網(wǎng)絡(luò)效率=中心提示條件RT-空間提示條件RT；執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)效率=雙朝向目標(biāo)RT-方向一致目標(biāo)RT。

1.5.3 認(rèn)知功能：分別于治療前和治療6個(gè)月時(shí)采用韋氏兒童智力量表中國(guó)修訂版(WISC-CR)[8]進(jìn)行評(píng)估，內(nèi)容包括6項(xiàng)語(yǔ)言測(cè)驗(yàn)和5項(xiàng)操作測(cè)驗(yàn)，共11項(xiàng)，其中前6項(xiàng)積分之和為語(yǔ)言智商(VIQ)，后5項(xiàng)積分之和為操作智商(PIQ)，所有項(xiàng)目積分之和為總智商(FIQ)，得分越高，患兒智力水平越高。

1.5.4 記錄不良反應(yīng)：比較2組治療期間AED所致不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 3組臨床療效比較 治療6個(gè)月時(shí)，3組患兒臨床治療總有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

2.2 3組EEG改善情況比較 治療6個(gè)月時(shí)，VPA組EEG癇樣放電改善總有效率明顯低于OXC組和LEV組(P<0.05)，OXC組和LEV組總有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2 。

2.3 3組治療前后注意網(wǎng)絡(luò)變化比較 治療6個(gè)月時(shí)，3組警覺(jué)網(wǎng)絡(luò)、定向網(wǎng)絡(luò)及正確率明顯升高(P<0.01)，平均RT明顯降低(P<0.01)，且VPA組和LEV組警覺(jué)網(wǎng)絡(luò)、定向網(wǎng)絡(luò)及正確率低于OXC組，平均RT高于OXC組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；VPA組與LEV組各指標(biāo)變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。3組執(zhí)行控制比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3 。

2.4 3組治療前后認(rèn)知功能變化比較 治療6個(gè)月時(shí)，3組VIQ、PIQ及FIQ均明顯升高(P<0.05)，且OXC組和LEV組VIQ、PIQ及FIQ均高于VPA組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，OXC組與LEV組各指標(biāo)變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表4。

2.5 3組不良反應(yīng)比較 隨訪6個(gè)月時(shí)，3組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2= 3.165，P=0.075)，見(jiàn)表5。

3 討 論

AED是癲癇治療首選方案，可通過(guò)阻滯鈉、鈣等電解質(zhì)離子通道或增強(qiáng)γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)等神經(jīng)遞質(zhì)活動(dòng)達(dá)到控制癲癇發(fā)作的目的，目前常用AED類型較多且均可獲得良好療效。葉建林等[9]研究表明長(zhǎng)期應(yīng)用AED可能導(dǎo)致患兒認(rèn)知、思維或行為等功能障礙，因此，近年來(lái)臨床選擇AED時(shí)除考慮癲癇控制效果外，對(duì)患兒注意網(wǎng)絡(luò)和腦電圖等神經(jīng)功能損害指標(biāo)重視程度逐漸增加。

VPA、OXC和LEV是BECT一線用藥，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示3種藥物均可有效控制BECT患兒癲癇發(fā)作，臨床療效已獲得廣泛肯定，其中VPA是傳統(tǒng)AED代表藥物，其抗癲癇機(jī)制包括提高腦內(nèi)GABA水平、抑制T通道Ca2+內(nèi)流及提升氨基酸——甘氨酸腦內(nèi)濃度3個(gè)方面，從而可維持神經(jīng)膜穩(wěn)定，減少神經(jīng)元異常放電和癲癇發(fā)作；OXC為卡馬西平酮基衍生物，其抗癲癇機(jī)制尚不清楚，推測(cè)可能通過(guò)阻斷電壓依賴性鈉通道降低神經(jīng)細(xì)胞膜興奮性和突觸興奮傳遞能力，抑制神經(jīng)元反復(fù)放電；LEV抗癲癇藥理機(jī)制較為獨(dú)特，其作用效果與神經(jīng)遞質(zhì)及Na+、Ca2+電流無(wú)明顯關(guān)系，有學(xué)者推測(cè)可能與腦內(nèi)突觸囊泡蛋白SV2A結(jié)合后調(diào)節(jié)囊泡功能并抑制癇性放電有關(guān)，此外還可能與抑制海馬CA1區(qū)N型Ca2+通道和解除負(fù)性變構(gòu)劑對(duì)GABA及氨基酸能神經(jīng)元抑制效果等緊密相關(guān)[10-12]。本研究結(jié)果顯示，治療6個(gè)月時(shí)VPA、OXC和LEV對(duì)BECT患兒癲癇發(fā)作控制效果無(wú)明顯差異，與相關(guān)報(bào)道較為一致[13]。有研究表明，BECT患兒癲癇未發(fā)作時(shí)也常持續(xù)存在中央顳區(qū)棘波等腦電圖異常放電，可導(dǎo)致患兒反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)或反應(yīng)缺失，造成認(rèn)知功能損害，對(duì)患兒生長(zhǎng)發(fā)育極為不利[14-16]。本研究中治療6個(gè)月時(shí)OXC和LEV對(duì)患兒EEG癇樣放電改善效果明顯優(yōu)于VPA，提示OXC和LEV除可有效控制癲癇發(fā)作外，還能更有好地抑制或減少癇性放電，對(duì)改善患兒認(rèn)知功能具有重要意義。

表1 3組患兒臨床療效比較 [例(%)]

表2 3組患兒EEG改善情況比較

表3 3組患兒治療前后注意網(wǎng)絡(luò)變化比較

表4 3組患兒治療前后認(rèn)知功能變化比較分)

表5 3組隨訪期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [例(%)]

BECT又稱良性Rolandic癲癇，隨著神經(jīng)影像學(xué)不斷發(fā)展，研究認(rèn)為BECT患兒神經(jīng)解剖結(jié)構(gòu)和神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)均存在明顯異常，可能是導(dǎo)致患兒Rolandic區(qū)癇樣放電和注意網(wǎng)絡(luò)功能損害的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，目前BECT患兒注意網(wǎng)絡(luò)損害已獲得證實(shí)，其中以定向及警覺(jué)網(wǎng)絡(luò)功能受損較為嚴(yán)重，主要表現(xiàn)為測(cè)試過(guò)程中反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)和正確率降低[17-19]。本研究中治療6個(gè)月時(shí)，3組患兒警覺(jué)網(wǎng)絡(luò)效率、定向網(wǎng)絡(luò)效率及平均正確率均明顯升高，平均RT明顯降低，且OXC組警覺(jué)網(wǎng)絡(luò)效率、定向網(wǎng)絡(luò)效率及正確率明顯高于VPA組和LEV組，平均RT明顯低于VPA組和LEV組，表明VPA、OXC和LEV治療BECT患兒均可有效減輕注意網(wǎng)絡(luò)功能損害程度，但OXC對(duì)患兒注意網(wǎng)絡(luò)保護(hù)效果更好，分析其機(jī)制可能為警覺(jué)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)主要神經(jīng)遞質(zhì)為去甲腎上腺素，定向網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)與膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)作用有關(guān)，執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)則主要由多巴胺調(diào)節(jié)，而VPA藥理作用為提升腦內(nèi)GABA水平，因而對(duì)注意網(wǎng)絡(luò)改善作用較低；LEV控制癲癇和減少EEG癇樣放電與去甲腎上腺素、乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)均無(wú)明顯關(guān)系，因而對(duì)注意網(wǎng)絡(luò)改善作用效果也較為有限，OXC可調(diào)節(jié)Na+、Ca2+電流，減少谷氨酸等興奮性神經(jīng)遞質(zhì)釋放，與去甲腎上腺素結(jié)合α2A受體為同向作用，因而能改善警覺(jué)網(wǎng)絡(luò)功能，進(jìn)而對(duì)定向網(wǎng)絡(luò)功能產(chǎn)生積極影響。Kim等[20]報(bào)道顯示腦電圖檢查可用于判斷BECT患兒預(yù)后，VPA、OXC和LEV治療BECT對(duì)患兒預(yù)后的影響可能存在一定差異，但具體結(jié)果尚需更多研究進(jìn)行證實(shí)。

BECT患兒認(rèn)知功能損害機(jī)制較為復(fù)雜，與中央顳區(qū)癇樣放電、注意網(wǎng)絡(luò)損害、AED不良反應(yīng)及社會(huì)心理因素等均可能緊密相關(guān)，其中AED相關(guān)作用主要與AED選用關(guān)系緊密，是可有效控制的因素[21]。Teixeira等[22]通過(guò)一項(xiàng)回顧性研究顯示BECT可對(duì)患兒語(yǔ)言功能造成明顯不利影響，主要表現(xiàn)為語(yǔ)義、語(yǔ)態(tài)及語(yǔ)音障礙。本研究采用WISC-CR量表對(duì)患兒認(rèn)知功能水平進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示治療6個(gè)月時(shí)，3組患兒VIQ、PIQ及FIQ較治療前均明顯提升，且OXC組和LEV組提升幅度高于VPA組，表明OXC和LEV治療BECT更有利于改善患兒認(rèn)知功能，其原因一方面可能為VPA血藥濃度偏高對(duì)患兒認(rèn)知功能造成損害，另一方面則可能與OXC和LEV均可有效改善EEG癇樣放電，減少神經(jīng)元損傷并減輕認(rèn)知功能損害有關(guān)，但其具體機(jī)制尚需更多基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)行探討。隨訪3組患兒治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況未見(jiàn)明顯差異，表明VPA、OXC和LEV用于治療BECT患兒均具有良好安全性。

綜上所述，VPA、OXC和LEV治療BECT患兒可有效控制癲癇發(fā)作并減少腦電圖異常放電，其中OXC對(duì)注意網(wǎng)絡(luò)損害改善效果優(yōu)于VPA和LEV，OXC和LEV對(duì)腦電圖和認(rèn)知功能改善效果優(yōu)于VPA。

利益沖突：無(wú)

作者貢獻(xiàn)聲明

王衛(wèi)星：提出研究思路，設(shè)計(jì)研究方案，搜集整理資料，論文起草及修訂；付淑芳：提出研究思路，設(shè)計(jì)研究方案，論文修訂；陳鳳儀：資料收集整理，輔助論文修訂；余靜：負(fù)責(zé)資料搜集整理，輔助論文修訂