替米沙坦與苯磺酸左旋氨氯地平治療單純空腹血糖受損高血壓患者的療效比較

王小鳳，張紅斌，趙明，趙征，劉飛，張巍

空腹血糖受損(impaired fasting glucose，IFG)是預(yù)測(cè)糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，被認(rèn)為是糖尿病前期狀態(tài)，其發(fā)展為2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于血糖正常者[1]。IFG合并高血壓能增加心肌梗死、腦血管意外及末梢大血管病等心腦血管疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)，加速視網(wǎng)膜病變及腎臟病變的發(fā)生與發(fā)展[2]。胰島素抵抗(insulin resistance，IR)是一種生理狀態(tài)，細(xì)胞不能響應(yīng)胰島素的正常作用，與高血壓的發(fā)生發(fā)展及其預(yù)后密切相關(guān)[3]。單純空腹血糖受損(isolated impaired fasting glucose，i-IFG)伴高血壓患者中IR現(xiàn)象明顯，對(duì)i-IFG高血壓患者進(jìn)行干預(yù)治療可能有助于改善IFG及延緩糖尿病的發(fā)生和發(fā)展，減少心腦血管疾病發(fā)生?，F(xiàn)觀察比較替米沙坦與苯磺酸左旋氨氯地平降壓治療i-IFG高血壓患者對(duì)IR及相關(guān)血生化指標(biāo)的影響，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年9月—2017年1月河北省滄州市中心醫(yī)院心內(nèi)科收治的i-IFG高血壓患者121例作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為A組(n=61)和B組(n=60)。A組：男39例，女22例，年齡37～69 (64.02±3.78)歲；高血壓病程1～10(5.37±1.27)年；體質(zhì)指數(shù)(BMI) 21～30 (27.35±4.17)kg/m2；高血壓1級(jí)25例，2級(jí)24例，3級(jí)12例；合并冠心病21例，高脂血癥16例；吸煙史26例，飲酒史21例，高血壓家族史14例。B組：男39例，女21例，年齡35～68 (63.21±3.52)歲，高血壓病程1～12(5.69±1.59)年； BMI 22～31 (28.13±4.52)kg/m2；高血壓1級(jí)22例，2級(jí)26例，3級(jí)12例；合并冠心病17例；高脂血癥17例，吸煙史22例，飲酒史19例，高血壓家族史9例。2組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：符合IFG診斷標(biāo)準(zhǔn)，6.1 mmol/L≤空腹血糖(FPG)<7.0 mmol/L且口服葡萄糖耐量試驗(yàn)餐后2 h血糖(2 hPG)<7.8 mmol/L。符合《中國(guó)高血壓防治指南》中有關(guān)高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，3次測(cè)量平均值舒張壓(DBP)≥90 mmHg和/或收縮壓(SBP)≥140 mmHg為高血壓。(2)納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者年齡18～70歲；②患者6個(gè)月內(nèi)未使用過(guò)鈣離子拮抗劑或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(angiotensin Ⅱ receptor blockers，ARB)類(lèi)藥物；③近4周內(nèi)未使用過(guò)抗凝藥物、調(diào)脂藥和胰島素增敏劑；④患者自愿參加本研究，且依從性好。(3)排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性高血壓患者；②伴有嚴(yán)重心臟、腦、肝臟、腎臟疾病，惡性腫瘤及血液系統(tǒng)疾病者；③伴有全身或尿路感染者；④妊娠或哺乳期婦女；⑤對(duì)替米沙坦和苯磺酸左旋氨氯地平過(guò)敏者； ⑥中途退出治療者。

1.3 治療方法 2組患者均給予健康生活方式指導(dǎo)：飲食控制與適量運(yùn)動(dòng)。A組患者口服替米沙坦(江蘇萬(wàn)邦生化集團(tuán)有限責(zé)任公司生產(chǎn))40～80 mg/次，1次/d。B組口服苯磺酸左旋氨氯地平(施慧達(dá)藥業(yè)集團(tuán)吉林有限公司生產(chǎn))2.5～5.0 mg/次，1次/d，均于每日早餐時(shí)服用。若降壓效果不佳，則適當(dāng)調(diào)整藥物劑量,療程為24個(gè)月。分別于治療12個(gè)月、24個(gè)月后評(píng)估效果。

1.4 觀察指標(biāo)與方法

1.4.1 血壓水平測(cè)量：應(yīng)用臺(tái)式水銀血壓計(jì)于治療前及治療12、24個(gè)月后測(cè)量患者血壓。以患者坐位右臂血壓為基準(zhǔn)，檢測(cè)早晨血壓取平均數(shù)。

1.4.2 血糖及IR檢測(cè)： 于治療前，治療12、24個(gè)月后采集2組患者空腹肘靜脈血8～10 ml，抗凝、離心取上清液，置于-70℃冰箱中待測(cè)。應(yīng)用TBA-120FR全自動(dòng)生化分析儀(日本東芝公司生產(chǎn))檢測(cè)FPG、2 h PG、糖化血紅蛋白(HbA1c), 放射免疫方法檢測(cè)空腹胰島素(FINS)、餐后2 h胰島素(2 h INS)，計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)[6]：HOMA-IR=[FPG(mmol/L)×FINS(mU/L)]/22.5。

1.4.3 血脂檢測(cè)：取上述血清，以TBA-120FR全自動(dòng)生化分析儀(日本東芝公司生產(chǎn))檢測(cè)三酰甘油 (TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。

1.4.4 記錄不良反應(yīng)：記錄患者神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 2組血壓比較 與治療前比較，2組治療后12、24個(gè)月血壓均降低(P<0.01 )；治療12個(gè)月后,A組SBP低于B組(P<0.01)，2組DBP比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療24個(gè)月后，2組血壓比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 2組患者治療前后血壓比較

2.2 2組胰島素、IR及血糖比較 與治療前比較，2組治療12、24個(gè)月后FINS、2 h INS、HOMA-IR、HbA1c水平降低(P<0.01)，且治療12個(gè)月后A組FINS、2 h INS 、HOMA-IR低于B組(P<0.05)，2組患者治療24個(gè)月后FINS、2 h INS、HOMA-IR、FPG、2 hPG、HbA1c比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

2.3 2組血脂指標(biāo)比較 與治療前比較，2組患者治療12、24個(gè)月后HDL-C水平升高(P<0.05)，2組患者治療前，治療12、24個(gè)月后TG、TC、LDL-C水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

2.4 2組不良反應(yīng)比較 A組出現(xiàn)眩暈2例，消化不良2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.56%(4/61)；B組出現(xiàn)頭暈乏力2例，失眠1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.00%(3/60)，2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.001，P=0.982)。A組進(jìn)展為糖尿病1例(1.64%)，B組進(jìn)展為糖尿病2例(3.33%)，2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.000，P=0.988)。

3 討 論

高血壓合并糖尿病加重了對(duì)患者靶器官的損害程度，提高了患者的病死率，具有較大的危害[7-8]?？垢哐獕核幬镏委熓亲罹哂谐杀拘б娴姆椒ㄖ?，有效的血壓控制可減少靶器官損傷，減少大動(dòng)脈彈性，有利于延緩心腦血管疾病進(jìn)展，改善患者生活質(zhì)量[9]。苯磺酸左旋氨氯地平為鈣離子拮抗劑，在苯磺酸氨氯地平的消旋體分子中去掉沒(méi)有降壓作用的右旋體，保留有降壓作用的左旋體，有效地抑制鈣離子跨膜進(jìn)入血管平滑肌與心肌組織中，與受體結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合、分解，降低交感神經(jīng)活性和去甲腎上腺素水平，選擇性改善心肌與平滑肌收縮情況，降低外周血管阻力，發(fā)揮降壓效果，改善臨床癥狀[10-12]。具有長(zhǎng)效、高效和不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，故在高血壓病的治療中應(yīng)用廣泛。

表2 2組患者治療前后胰島素、IR及血糖比較

表3 2組患者治療前后血脂指標(biāo)比較

替米沙坦是新型的ARB類(lèi)藥物，通過(guò)阻斷血管緊張素(angiotensin，Ang)Ⅰ的轉(zhuǎn)化過(guò)程而抑制AngⅡ的合成，降低血漿醛固酮，從而起到降血壓作用。通過(guò)替代Ang Ⅱ與AT1R高親和性結(jié)合而發(fā)揮藥理作用，具有強(qiáng)效、長(zhǎng)效、安全等特點(diǎn)[13-15]。研究顯示，替米沙坦治療4～8周后降壓效果最顯著，并且在之后的治療中能繼續(xù)維持[16]。我國(guó)高血壓合理用藥指南將鈣離子通道拮抗劑(苯磺酸左旋氨氯地平)和AngⅡ受體拮抗劑(替米沙坦)作為一線的降壓藥物[17]。IR與高血壓的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，高血壓患者常發(fā)生腎素—血管緊張素系統(tǒng)及交感神經(jīng)的異常，最終導(dǎo)致IR的產(chǎn)生，增加糖尿病和心血管疾病發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)[18-20]。改善高血壓患者IR是緩解病情發(fā)展、減少并發(fā)癥發(fā)生、提高患者生活質(zhì)量的關(guān)鍵。

本結(jié)果表明2種降壓藥均能有效調(diào)控患者的血壓、糖脂代謝，改善患者的IR及胰島功能，阻止新發(fā)糖尿病，有研究顯示替米沙坦在獨(dú)立于降壓之外有改善IR的作用[21]，替米沙坦通過(guò)激活過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體促進(jìn)體內(nèi)葡萄糖的分解，增加胰島素敏感性，而對(duì)坎地沙坦、氯沙坦等其他Ang Ⅱ受體拮抗的研究中未發(fā)現(xiàn)改善IR的效果，與其他Ang Ⅱ受體拮抗藥物相比，替米沙坦更適合于高血壓并發(fā)IR的患者[22]。楊志等[23]研究認(rèn)為替米沙坦能有效改善單純收縮期高血壓患者血壓、胰島素敏感性及血脂。既往研究認(rèn)為苯磺酸左旋氨氯地平不影響血糖、血脂及IR，隨著對(duì)苯磺酸左旋氨氯地平研究的深入，發(fā)現(xiàn)該藥在有效控制血壓的同時(shí)，增加骨骼肌血流量及Ⅰ型肌纖維與胰島素的接觸，減少胰島素分泌，降低血胰島素，改善周?chē)M織對(duì)葡萄糖的利用，減輕IR，從而提高機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性[24-26]。目前聯(lián)合用藥的治療方案也逐漸開(kāi)始興起，姜秀鳳等[27]研究證明，替米沙坦和苯磺酸左旋氨氯地平片聯(lián)用治療高血壓合并2型糖尿病患者，既能很好地控制血壓，又能有效地改善血糖血脂。徐醇芳等[28]研究認(rèn)為，相比于苯磺酸左旋氨氯地平，氯沙坦對(duì)改善患者IR更有效，與本研究結(jié)果有所差異，可能是由于本研究樣本量偏少，導(dǎo)致結(jié)果有所不同。在本研究中，2組患者在治療12個(gè)月后，A組SBP低于B組患者，F(xiàn)IN、2 h INS、HOMA-IR低于B組患者，但在治療24個(gè)月后，2組患者的SBP、FIN、2 h INS、HOMA-IR差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。替米沙坦在短期內(nèi)降壓效果更顯著，改善IR及胰島功能改善更快速，但隨著時(shí)間的推移，2組患者血壓控制穩(wěn)定，胰島功能改善無(wú)明顯差異，并且2組患者進(jìn)展為糖尿病的比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，推測(cè)有可能是由于i-IFG高血壓患者IR及胰島功能改善來(lái)源于降壓效應(yīng)，因此，i-IFG高血壓患者治療兼顧血壓控制和改善代謝紊亂，最終可達(dá)到改善預(yù)后的目的[29]，但具體機(jī)制尚不十分清楚。對(duì)于i-IFG高血壓患者而言，替米沙坦和苯磺酸左旋氨氯地平單獨(dú)治療對(duì)IR及胰島功能的影響并不十分顯著，長(zhǎng)期的血壓控制達(dá)標(biāo)是主要的的治療原則，醫(yī)生可根據(jù)患者的病情、經(jīng)濟(jì)狀況制訂治療方案。2組藥物治療期間不良反應(yīng)少且輕微，表明安全性較為可靠。

綜上所述，替米沙坦和苯磺酸左旋氨氯地平單獨(dú)降壓治療對(duì)i-IFG高血壓患者療效確切，血壓控制在正常范圍可改善患者的IR，防止糖尿病的發(fā)生發(fā)展，但替米沙坦在短時(shí)間內(nèi)改善i-IFG高血壓患者SBP、FINS、HOMA-IR的效果更顯著，長(zhǎng)期的血壓控制達(dá)標(biāo)有助改善i-IFG高血壓患者的IR，但具體機(jī)制尚不清楚，還需要大規(guī)模、前瞻性的試驗(yàn)支持本論點(diǎn)。

利益沖突：無(wú)

作者貢獻(xiàn)聲明

王小鳳、張紅斌：設(shè)計(jì)研究方案，實(shí)施研究過(guò)程，課題設(shè)計(jì)，論文撰寫(xiě)和修改；趙明、張?。禾岢鲅芯克悸?，分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)，論文審核；趙征：實(shí)施研究過(guò)程，資料搜集整理；劉飛：進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析