496例住院患者鹽酸胺碘酮注射液應(yīng)用合理性分析Δ

邱志宏，孫喜龍，曹格溪，袁 靜，馬銀玲

(1.河北省人民醫(yī)院藥學(xué)部，河北 石家莊 050051； 2.河北省人民醫(yī)院骨科，河北 石家莊 050051； 3.河北省人民醫(yī)院心內(nèi)科，河北 石家莊 050051)

胺碘酮屬于Ⅲ類抗心律失常藥，主要電生理效應(yīng)為延長各部心肌組織的動(dòng)作電位時(shí)程及有效不應(yīng)期，減慢傳導(dǎo)，有利于消除折返激動(dòng)；同時(shí)，具有輕度非競爭性的α、β腎上腺素受體拮抗劑和Ⅰ、Ⅳ類抗心律失常藥的性質(zhì)[1]。胺碘酮作為一種廣譜抗心律失常藥，其注射劑型多用于嚴(yán)重心律失常的治療，是目前最常用的抗心律失常藥之一。由于胺碘酮的藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)有諸多復(fù)雜特性，對其臨床應(yīng)用進(jìn)行監(jiān)測與分析尤為重要。本研究對河北省人民醫(yī)院(以下簡稱“該院”)鹽酸胺碘酮注射液的使用情況進(jìn)行回顧性分析，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

利用美康臨床藥學(xué)管理系統(tǒng)，在2015年9月至2018年3月該院住院患者中篩選使用鹽酸胺碘酮注射液治療心律失常的病例，共496例。

1.2 方法

運(yùn)用Excel軟件設(shè)計(jì)鹽酸胺碘酮注射液臨床應(yīng)用調(diào)查表，根據(jù)醫(yī)院信息系統(tǒng)、電子病歷及實(shí)驗(yàn)室信息系統(tǒng)等逐項(xiàng)填寫調(diào)查表內(nèi)容，包括患者基本信息、鹽酸胺碘酮注射液的用法與用量、聯(lián)合用藥情況、禁忌證、轉(zhuǎn)歸及不良反應(yīng)等。

1.3 合理用藥評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

以鹽酸胺碘酮注射液的藥品說明書(生產(chǎn)廠商：Sanofi Winthrop Industrie，2017年4月版)為標(biāo)準(zhǔn)，評價(jià)鹽酸胺碘酮注射液的臨床應(yīng)用是否合理及不良反應(yīng)的甄別。(1)適應(yīng)證：不宜口服給藥應(yīng)用本品治療嚴(yán)重的心律失常。(2)用法與用量：用5%葡萄糖注射液配制，藥液濃度≥2 mg/ml必須使用中央靜脈導(dǎo)管。起始用藥24 h的前10 min給藥150 mg，藥液濃度為1.5 mg/ml，滴注速度為15.0 mg/min；隨后6 h給藥360 mg，藥液濃度為1.8 mg/ml，滴注速度為1.0 mg/min；剩余18 h給藥540 mg，藥液濃度為1.8 mg/ml，以0.5 mg/min的速度維持滴注；第1個(gè)24 h后，給藥720 mg/24 h，藥液濃度控制在1.0～6.0 mg/ml。(3)聯(lián)合用藥：不推薦與地爾硫、氯丙嗪等聯(lián)合應(yīng)用。(4)禁忌證：甲狀腺功能異常；循環(huán)衰竭；嚴(yán)重低血壓。

2 結(jié)果

2.1 患者的一般情況

496例使用鹽酸胺碘酮注射液的患者中，男性302例，女性194例；年齡17～102歲，平均72.65歲，其中>50歲者468例(占94.35%)。全院35個(gè)臨床科室中，使用鹽酸胺碘酮注射液的科室有16個(gè)(占45.71%)。496例患者中，心內(nèi)科患者231例，所占比例最高，為46.57%；其次為重癥醫(yī)學(xué)科，共89例，占17.94%。

2.2 患者的臨床診斷

496例使用鹽酸胺碘酮注射液的患者中，無心律失常相關(guān)診斷者195例(占39.31%)，僅診斷為心律失常者28例(占5.65%)，診斷為房性心動(dòng)過速者192例(占38.71%)，診斷為室性心動(dòng)過速者51例(占10.28%)，診斷為房性心動(dòng)過速合并室性心動(dòng)過速者30例(占6.05%)。

2.3 鹽酸胺碘酮注射液的溶劑使用情況

496例使用鹽酸胺碘酮注射液的患者中，475例選擇5%葡萄糖注射液作為溶劑，溶劑選擇合理率為95.77%；5例(占1.01%)選擇10%葡萄糖注射液作為溶劑，16例(占3.23%)選擇0.9%氯化鈉注射液作為溶劑，均不合理，溶劑選擇不合理率為4.23%。

2.4 鹽酸胺碘酮注射液的藥液濃度情況

475例溶劑為5%葡萄糖注射液的患者中，未使用中心靜脈導(dǎo)管且藥液濃度>3 mg/ml的有136例(占28.63%)；靜脈滴注時(shí)間>1 h、未使用中心靜脈導(dǎo)管且藥液濃度>2 mg/ml的有136例(占28.63%)；根據(jù)藥品說明書，在靜脈滴注的前10 min給藥濃度不適宜者470例(占98.95%)，后6 h給藥濃度不適宜者475例(占100.00%)，剩余18 h給藥濃度不適宜者475例(占100.00%)，第2個(gè)24 h給藥濃度不適宜者438(占92.21%)，見表1。

2.5 鹽酸胺碘酮注射液的滴注速度情況

496例使用鹽酸胺碘酮注射液的患者中，明確標(biāo)明滴注速度的有249例，標(biāo)明視心率整滴注速度的有51例。明確標(biāo)明滴注速度的249例患者中，用藥全過程滴注速度均適宜的患者僅27例(占10.84%)，滴注速度不適宜的患者共222例(占89.16%)。鹽酸胺碘酮注射液的滴注速度情況見表2。

2.6 聯(lián)合用藥情況

496例使用鹽酸胺碘酮注射液的患者中，無聯(lián)合用藥者172例(占34.68%)。324例聯(lián)合用藥的患者中，聯(lián)合應(yīng)用禁止合用藥物莫西沙星的有14例(占4.32%)；聯(lián)合應(yīng)用不推薦合用藥物的共7例(占2.16%)，包括聯(lián)合應(yīng)用地爾硫4例、氯丙嗪3例；不適宜聯(lián)合用藥合計(jì)21例(占6.48%)；存在二聯(lián)以上用藥，見表3。

表1 鹽酸胺碘酮注射液的藥液濃度情況(n=475)Tab 1Concentration of Amiodarone Hydrochloride Injection(n=475)

表2 鹽酸胺碘酮注射液的滴注速度情況(n=249)Tab 2Drip speed of amiodarone hydrochloride injection(n=249)

表3 聯(lián)合用藥情況(n=324)Tab 3 Combined use of drugs(n=324)

2.7 鹽酸胺碘酮注射液的存在禁忌證用藥情況

496例使用鹽酸胺碘酮注射液的患者中，存在禁忌證用藥的共31例(占6.25%)；其中，存在甲狀腺功能異常者22例(占4.44%)，包括甲狀腺功能亢進(jìn)8例、甲狀腺功能減退14例；存在循環(huán)衰竭者9例(占1.81%)，包括感染性休克6例、容量不足休克3例。

2.8 鹽酸胺碘酮注射液的不良反應(yīng)發(fā)生情況

496例使用鹽酸胺碘酮注射液的患者中，14例發(fā)生不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為2.82%。其中，氨基轉(zhuǎn)移酶升高5例(占1.01%)，靜脈炎4例(占0.81%)，均發(fā)生于不合理用藥者中；QT間期改變3例(占0.60%)，竇性心動(dòng)過緩2例(占0.40%)。

2.9 患者的轉(zhuǎn)歸情況

496例使用鹽酸胺碘酮注射液的患者中，治愈5例(占1.01%)，好轉(zhuǎn)232例(占46.77%)，未愈12例(占2.42%)，死亡119例(占23.99%)，另外128例病歷中未記錄轉(zhuǎn)歸情況。

3 討論

3.1 診斷

本調(diào)查中，使用鹽酸胺碘酮注射液而缺少心律失常相關(guān)診斷的病例占39.31%(195例)，只有心律失常診斷的病例占5.65%(28例)，上述病例在病程記錄和心電監(jiān)護(hù)記錄中均有心律失常的描述。依據(jù)《醫(yī)院處方點(diǎn)評管理規(guī)范(試行)》，開具處方未寫臨床診斷或臨床診斷書寫不全的屬于不規(guī)范處方，而非無適應(yīng)證用藥處方。本調(diào)查發(fā)現(xiàn)，缺少診斷的195例患者有3個(gè)特點(diǎn)：(1)重癥醫(yī)學(xué)科患者65例(占33.33%)，即危重癥患者所占比例高；(2)死亡患者多，共49例(占25.13%)；(3)心胸外科、普外科和神經(jīng)外科等外科系統(tǒng)患者共83例(占42.56%)，血液科、腫瘤科等內(nèi)科系統(tǒng)(不包括重癥醫(yī)學(xué)科)患者共46例(占23.59%)，可見臨床使用鹽酸胺碘酮注射液時(shí)心律失常相關(guān)診斷規(guī)范性方面，內(nèi)科優(yōu)于外科，心血管內(nèi)科最為規(guī)范。鹽酸胺碘酮注射液為A類高警示藥品，在臨床使用中更應(yīng)規(guī)范診療行為，應(yīng)有明確的診斷方可用藥。

3.2 用法與用量

3.2.1 溶劑：鹽酸胺碘酮注射液的藥品說明書要求使用5%葡萄糖注射液做為溶劑，禁用0.9%氯化鈉注射液，因?yàn)辂}酸胺碘酮與氯化鈉溶液不相容[2]。胺碘酮為碘取代物，穩(wěn)定性差，易發(fā)生脫碘降解，0.9%氯化鈉注射液中的氯離子可取代碘，生成氯取代物而產(chǎn)生沉淀[3]。文獻(xiàn)報(bào)道，0.9%氯化鈉注射液、10%葡萄糖注射液與鹽酸胺碘酮注射液配伍時(shí)，胺碘酮含量、溶液pH明顯降低[4]。另有研究結(jié)果顯示，鹽酸胺碘酮注射液與5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液及0.9%氯化鈉注射液4種溶劑在室溫下配伍后6 h內(nèi)，胺碘酮含量、溶液PH及外觀無明顯變化，提示體外配伍穩(wěn)定[5]。藥品說明書具有一定的法律地位，因此，建議臨床使用5%葡萄糖注射液作為溶劑。本調(diào)查中，有21例(占4.23%)未遵照藥品說明書的要求，選擇了0.9%氯化鈉注射液、10%葡萄糖注射液作為溶劑，存在一定的安全隱患。0.9%氯化鈉注射液可使胺碘酮降解，導(dǎo)致藥效降低，無法保證治療效果。鹽酸胺碘酮注射液為鹽酸鹽溶液，偏酸性，對外周血管刺激性大，易引起外周靜脈炎；而10%葡萄糖注射液為高滲溶液，使用高滲溶液作為溶劑增加了胺碘酮致外周靜脈炎的發(fā)生概率。

3.2.2 藥液濃度和滴注速度：胺碘酮為難溶性藥物，在水中幾乎不溶解，胺碘酮的制劑中加入了聚山梨酯-80助溶，不同的溶劑和溶劑量可能會(huì)導(dǎo)致輸液中不溶性微粒增加。外周血管輸注胺碘酮的藥液濃度不應(yīng)>2 mg/ml，藥液濃度>3 mg/ml、靜脈滴注時(shí)間>1 h極易發(fā)生靜脈炎。本調(diào)查中，鹽酸胺碘酮注射液的藥液濃度不適宜現(xiàn)象較為普遍。475例溶劑為5%葡萄糖注射液的患者中，采用外周靜脈輸液且藥液濃度>2 mg/ml的有136例(占28.63%)，發(fā)生靜脈炎的4例均在其中；中心靜脈給藥的藥液濃度不宜>6 mg/ml，本調(diào)查發(fā)現(xiàn)，438例(占92.21%)患者的藥液濃度>6 mg/ml。文獻(xiàn)報(bào)道，胺碘酮與溶劑配伍后不溶性微粒數(shù)明顯增加，且不溶性微粒數(shù)隨胺碘酮濃度的增大而增加，溶液的pH也隨胺碘酮濃度的增大而降低，建議按照藥品說明書要求的濃度給藥[6]。由于胺碘酮自身的理化性質(zhì)特點(diǎn)，輸注胺碘酮的風(fēng)險(xiǎn)較其他藥物高，因此，藥品說明書給出了較為嚴(yán)格的配制濃度，醫(yī)師隨意處方的行為可能增加患者的藥品不良反應(yīng)甚至死亡風(fēng)險(xiǎn)。輸液配制濃度和滴注速度決定了患者單位時(shí)間給藥劑量，使用胺碘酮時(shí)，隨著輸液配制濃度的增大，滴注速度應(yīng)降低。因此，藥品說明書針對不同時(shí)間、不同藥物濃度給出了不同的輸注速度，從開始低輸液濃度、較高的輸注速度到24 h后高輸液濃度、低輸注速度。本調(diào)查中的滴注速度問題集中表現(xiàn)為醫(yī)囑不完善和滴注速度不適宜。247例(占49.80%)無滴注速度。249例明確標(biāo)明滴注速度的病例中，滴注速度不適宜率過高，為89.16%；24 h后滴注速度過快的病例占83.53%，24 h后藥液濃度>6 mg/ml的病例占92.21%，表明鹽酸胺碘酮注射液高濃度、高滴注速度給藥的現(xiàn)象較為普遍，即單位時(shí)間內(nèi)給予了超過藥品說明書規(guī)定劑量的鹽酸胺碘酮注射液。胺碘酮過量可致心動(dòng)過緩、室性心律失常，尤其是有導(dǎo)致尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過速和肝損傷的病例報(bào)道。而且，胺碘酮及其代謝物不能被透析。另外，鹽酸胺碘酮注射液偏酸性，對局部血管有較強(qiáng)的刺激作用，滴注速度過快、藥液濃度過高可能加重這種刺激[7]。文獻(xiàn)報(bào)道，胺碘酮的個(gè)體反應(yīng)差異很大，應(yīng)根據(jù)心律失常的發(fā)作情況和患者的其他情況調(diào)節(jié)滴注速度[8]。

3.3 聯(lián)合用藥

496例使用鹽酸胺碘酮注射液的患者中，>50歲的中老年患者有468例，多數(shù)患有其他基礎(chǔ)疾病或伴發(fā)其他嚴(yán)重疾病。324例患者(占65.32%)存在聯(lián)合用藥情況。其中，14例患者聯(lián)合應(yīng)用了禁止合用的藥物莫西沙星。莫西沙星容易導(dǎo)致尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過速，與胺碘酮合用會(huì)增加尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過速的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。7例患者聯(lián)合應(yīng)用了不推薦合用的藥物(地爾硫4例，氯丙嗪3例)。地爾硫有致心動(dòng)過緩和房室傳導(dǎo)阻滯的危險(xiǎn)；吩噻嗪類鎮(zhèn)靜藥氯丙嗪可導(dǎo)致尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過速。上述7例患者都進(jìn)行了持續(xù)的心電監(jiān)測。在需要注意的聯(lián)合用藥種類中，β受體阻斷劑的使用最多，共228例，占聯(lián)合用藥病例數(shù)的70.37%。較多文獻(xiàn)報(bào)道，胺碘酮與β受體阻斷劑聯(lián)合應(yīng)用的效果優(yōu)于單純使用胺碘酮[9-12]。但上述2藥的協(xié)同效應(yīng)伴隨過度心動(dòng)過緩的風(fēng)險(xiǎn)，可使室性心律失常發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，尤其是尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速。196例患者聯(lián)合應(yīng)用呋塞米。呋塞米為排鉀利尿劑，與胺碘酮合用有增加室性心律失常的危險(xiǎn)，特別是尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過速。胺碘酮在肝臟內(nèi)通過肝藥酶CYP代謝，可減少其他通過CYP代謝藥物的代謝與清除，使后者血藥濃度升高、藥理作用增強(qiáng)[13]。胺碘酮通過CYP3A4代謝，故不推薦聯(lián)合應(yīng)用通過CYP3A4代謝的藥物。本調(diào)查發(fā)現(xiàn)，鹽酸胺碘酮注射液與通過CYP3A4代謝藥物的聯(lián)合應(yīng)用較多，其中與利多卡因合用94例，與咪達(dá)唑侖合用75例，與阿托伐他汀合用19例，與辛伐他汀合用7例，與伏立康唑合用12例，與氟康唑合用3例。胺碘酮與阿托伐他汀、辛伐他汀合用，會(huì)增加橫紋肌溶解風(fēng)險(xiǎn)；與利多卡因合用，會(huì)使后者血漿濃度升高，增加神經(jīng)系統(tǒng)和心臟不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。另外，鹽酸胺碘酮注射液與華法林合用24例，會(huì)增加華法林血藥濃度(100%)，需監(jiān)測凝血酶原水平和國際標(biāo)準(zhǔn)化比值；與地高辛合用9例，會(huì)增加地高辛血藥濃度(70%)；與芬太尼合用19例，易使低血壓和心動(dòng)過緩發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。鹽酸胺碘酮注射液與上述藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，需視情況調(diào)整藥物劑量，并定期進(jìn)行臨床和心電圖監(jiān)測。本調(diào)查中，336例住院患者定期進(jìn)行了臨床和心電圖監(jiān)測。但聯(lián)合用藥仍存在較大的不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，在臨床應(yīng)用中需格外注意聯(lián)合用藥的劑量問題。

3.4 禁忌證

胺碘酮的分子結(jié)構(gòu)與甲狀腺激素中的三碘甲狀腺原氨酸、甲狀腺素相似，每個(gè)胺碘酮分子含有2個(gè)碘原子，碘原子占其質(zhì)量的37.5%，其中約10%可解離成游離碘。按藥品說明書推薦用量720～1 050 mg/d，相當(dāng)于攝入20～30 mg/d游離碘。在高碘的暴露下，甲狀腺功能異常者的甲狀腺功能勢必受到影響。胺碘酮可致低血壓、心動(dòng)過緩，加重血流動(dòng)力學(xué)的不穩(wěn)定，降低肺的彌散功能等，這均不利于循環(huán)衰竭患者的治療與恢復(fù)。本調(diào)查發(fā)現(xiàn)，31例患者存在禁忌證用藥，應(yīng)對此提高重視，避免該類現(xiàn)象的發(fā)生，防止患者原發(fā)病或既往病的加重。

綜上所述，該院鹽酸胺碘酮注射液的使用上存在一定的隱患，尤其在藥物濃度、滴注速度和禁忌證等方面。為確保療效、有效避免不良反應(yīng)發(fā)生，針對不同患者，應(yīng)做到個(gè)體化用藥，用藥時(shí)需密切觀察，調(diào)整滴注速度和用法、用量。藥師應(yīng)及時(shí)進(jìn)行綜合分析，實(shí)施藥學(xué)監(jiān)護(hù)，對臨床用藥進(jìn)行干預(yù)，協(xié)助醫(yī)師做好安全用藥工作，保證合理用藥。