達(dá)比加群酯治療非瓣膜性心房顫動(dòng)的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性的快速衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估

陳 月，孫楚楓，封宇飛

(北京大學(xué)人民醫(yī)院藥劑科，北京 100044)

衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估(health technology assessment，HTA)是指對(duì)藥品等衛(wèi)生技術(shù)的技術(shù)特性、臨床有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性和社會(huì)屬性進(jìn)行全面系統(tǒng)的評(píng)價(jià)，為各層次的決策者提供合理選擇衛(wèi)生技術(shù)的科學(xué)信息和決策依據(jù)[1]。當(dāng)決策者需要在較短的時(shí)間內(nèi)得到循證證據(jù)時(shí)，需要進(jìn)行快速HTA?？焖貶TA是針對(duì)某一藥品，利用系統(tǒng)評(píng)價(jià)(systematic review，SR)方法，基于當(dāng)前已有的最佳證據(jù)進(jìn)行文獻(xiàn)評(píng)價(jià)，快速合成證據(jù)以滿足決策者需求的方法，其特點(diǎn)是具有高針對(duì)性、時(shí)效性和可轉(zhuǎn)化性。目前，國(guó)際上許多衛(wèi)生行政部門和醫(yī)院等已逐步將快速HTA應(yīng)用于藥品等衛(wèi)生技術(shù)的準(zhǔn)入、支付與引進(jìn)的決策過程中。臨床上已批準(zhǔn)達(dá)比加群酯用于非瓣膜性心房顫動(dòng)患者的抗凝治療[6]，隨著該藥在臨床中的推廣應(yīng)用，為了快速為決策者提供其臨床獲益與風(fēng)險(xiǎn)及經(jīng)濟(jì)性證據(jù)，本研究開展了快速HTA。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 有效性和安全性評(píng)價(jià)：(1)研究對(duì)象為非瓣膜性心房顫動(dòng)患者。(2)干預(yù)措施為達(dá)比加群酯和華法林，由多組病例組成的臨床試驗(yàn)，只選擇所需的兩組。(3)結(jié)局指標(biāo)包括腦卒中發(fā)生率、全因出血發(fā)生率、顱內(nèi)出血發(fā)生率、全因死亡率及動(dòng)脈栓塞發(fā)生率等。(4)研究類型為HTA報(bào)告和SR/文獻(xiàn)薈萃分析(Meta分析)。

1.1.2 經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)：納入評(píng)價(jià)達(dá)比加群酯對(duì)比華法林治療非瓣膜性心房顫動(dòng)的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究；排除會(huì)議摘要。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、EMBase、the Cochrane Library和Web of Science等英文數(shù)據(jù)庫，中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)等中文數(shù)據(jù)庫，同時(shí)檢索國(guó)內(nèi)外HTA機(jī)構(gòu)官方網(wǎng)站及相關(guān)數(shù)據(jù)庫。為全面獲取有關(guān)研究，只用“達(dá)比加群酯”和“dabigatran”作為關(guān)鍵詞進(jìn)行全文檢索或者主題檢索。檢索時(shí)限均為建庫至2019年1月。必要時(shí)限制研究類型。同時(shí)，手工檢索納入研究的參考文獻(xiàn)列表。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2位評(píng)價(jià)者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，共同決定納入的文獻(xiàn)；如遇分歧，通過討論或咨詢第3位評(píng)價(jià)者解決。按預(yù)先設(shè)計(jì)的資料提取表提取資料和數(shù)據(jù)，內(nèi)容包括納入研究的基本特征及研究結(jié)果，如檢索時(shí)間、納入人群、樣本量、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)和結(jié)論等。采用國(guó)際衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估組織協(xié)會(huì)制定的HTA checklist對(duì)HTA報(bào)告進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)；采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)評(píng)估測(cè)量工具(a measurement tool to assess systematic reviews，AMSTAR)量表對(duì)SR/Meta分析進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)；采用綜合衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)評(píng)價(jià)報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)(consolidated health economic evaluation reporting standards，CHEERS)量表對(duì)經(jīng)濟(jì)學(xué)研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.4 數(shù)據(jù)處理

采用定性描述方法，匯總納入研究的結(jié)論，得出研究結(jié)果。統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)水平為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢后獲得2 353 篇文獻(xiàn)，經(jīng)逐層篩選，最終納入9篇文獻(xiàn)，其中Meta分析5篇[7-11]、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究4篇[12-15]。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征與質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的Meta分析和經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的基本特征見表1—2。文獻(xiàn)總體質(zhì)量良好。

表1 納入的Meta分析的基本特征Tab 1 Basic characteristics of the included Meta-analysis

表2 納入的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的基本特征Tab 2 Basic characteristics of the economics research

2.3 安全性及有效性評(píng)價(jià)

2.3.1 腦卒中發(fā)生率：4篇Meta分析[7，9-11]結(jié)果顯示，在非瓣膜性心房顫動(dòng)患者中，達(dá)比加群酯組患者腦卒中發(fā)生率低于華法林組；1篇Meta分析[8]未做報(bào)道。

鼓掛好，敲響之后，祭奠儀式開始。自此，直到喪葬結(jié)束，蘆笙在鼓的配合下，就不能再停息，白天黑夜都要輪班吹（吃飯的時(shí)間有短暫休息）。

2.3.2 出血發(fā)生率：3篇Meta分析[7，9-10]結(jié)果顯示，在非瓣膜性心房顫動(dòng)患者中，達(dá)比加群酯組患者全因出血發(fā)生率低于華法林組；2篇Meta分析[7，10]結(jié)果顯示，達(dá)比加群酯組患者顱內(nèi)出血發(fā)生率明顯低于華法林組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2篇Meta分析[8，11]結(jié)果顯示，達(dá)比加群酯組患者嚴(yán)重出血發(fā)生率低于華法林組，1篇Meta分析[11]結(jié)果顯示，達(dá)比加群酯組與華法林組患者嚴(yán)重出血發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；1篇Meta分析[8]結(jié)果顯示，達(dá)比加群酯組患者消化道出血發(fā)生率明顯高于華法林組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3.3 全因死亡率：2篇Meta分析[7，10]結(jié)果顯示，在非瓣膜性心房顫動(dòng)患者中，達(dá)比加群酯組患者全因死亡率低于華法林組。

2.3.4 動(dòng)脈栓塞發(fā)生率：1篇Meta分析[9]結(jié)果顯示，在非瓣膜性心房顫動(dòng)患者中，達(dá)比加群酯組患者動(dòng)脈栓塞發(fā)生率低于華法林組；1篇Meta分析[7]結(jié)果顯示，達(dá)比加群酯組與華法林組患者動(dòng)脈栓塞發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3.5 非神經(jīng)系統(tǒng)性血栓栓塞情況：1篇Meta分析[7]結(jié)果顯示，在非瓣膜性心房顫動(dòng)患者中，達(dá)比加群酯組與華法林組患者非神經(jīng)系統(tǒng)性血栓栓塞情況的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.4 經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)

2篇經(jīng)濟(jì)學(xué)研究[12，15]結(jié)果顯示，與華法林相比，達(dá)比加群酯150 mg可以延長(zhǎng)患者質(zhì)量調(diào)整生命年(quality-adjusted lifeyear，QALY)，增量成本-效果比(incremental cost-effectiveness ratio，ICER)分別為56 131美元和6 950歐元，低于意愿支付閾值，提示達(dá)比加群酯150 mg更具有成本-效果優(yōu)勢(shì)。1篇經(jīng)濟(jì)學(xué)研究[13]結(jié)果顯示，達(dá)比加群酯150 mg在96.4%的模擬中具有成本-效果優(yōu)勢(shì)，ICER為17 581歐元，低于意愿支付閾值(30 000歐元)。1篇經(jīng)濟(jì)學(xué)研究[14]結(jié)果顯示，達(dá)比加群酯150 mg在94%的模擬中具有成本-效果優(yōu)勢(shì)。

3 討論

通過分析納入的研究，在非瓣膜性心房顫動(dòng)患者中，達(dá)比加群酯組患者腦卒中發(fā)生率低于華法林組，全因出血發(fā)生率及

顱內(nèi)出血發(fā)生率低于華法林組，消化道出血發(fā)生率高于華法林組，全因死亡率低于華法林組；達(dá)比加群酯組與華法林組患者動(dòng)脈栓塞發(fā)生率、非神經(jīng)系統(tǒng)性血栓栓塞情況相近；對(duì)于嚴(yán)重出血發(fā)生率，研究結(jié)果并不一致，可能與研究數(shù)量較少有關(guān)。需要通過大樣本研究進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)價(jià)。

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究結(jié)果顯示，在非瓣膜性心房顫動(dòng)患者中，與華法林相比，達(dá)比加群酯可延長(zhǎng)QALY，并具有良好的成本-效果優(yōu)勢(shì)，對(duì)醫(yī)療開支預(yù)算的影響也較低。

由于本研究未進(jìn)行定量分析，對(duì)研究中存在爭(zhēng)議問題和推薦的解釋存在一定的局限性。同時(shí)，納入的研究發(fā)表時(shí)間均較早且數(shù)量較少；安全性指標(biāo)數(shù)量有限，經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)均來自國(guó)外，未獲得基于我國(guó)數(shù)據(jù)的研究。因此，有必要通過系統(tǒng)檢索隨機(jī)對(duì)照研究并進(jìn)行Meta分析，同時(shí)基于我國(guó)成本-效果數(shù)據(jù)進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，對(duì)達(dá)比加群酯進(jìn)行全面的HTA，獲得其治療非瓣膜性心房顫動(dòng)的最新、最佳證據(jù)，為衛(wèi)生政策制定者提供當(dāng)前可得的最佳決策證據(jù)。

綜上所述，與華法林相比，新型口服抗凝血藥達(dá)比加群酯用于非瓣膜性心房顫動(dòng)具有良好的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性。