雙黃連注射制劑保留灌腸治療小兒秋季腹瀉的系統(tǒng)評(píng)價(jià)Δ

李 亮，陳黎明，潘永泉

(安康市中醫(yī)醫(yī)院兒三科，陜西 安康 725000)

小兒秋季腹瀉常表現(xiàn)為嘔吐、腹瀉等突發(fā)急性胃腸功能紊亂，伴有體溫升高，多發(fā)生于秋季，好發(fā)于6～24個(gè)月的嬰幼兒。該病常見(jiàn)致病病原體為輪狀病毒，可經(jīng)糞-口途徑傳播，也可通過(guò)氣溶膠形式經(jīng)呼吸道感染而致病。臨床上常采用基礎(chǔ)對(duì)癥治療聯(lián)合抗病毒藥?kù)o脈滴注/口服治療小兒秋季腹瀉。目前，雙黃連注射制劑治療小兒秋季腹瀉的臨床應(yīng)用廣泛，主要通過(guò)靜脈滴注方式給藥，也有保留灌腸等方式，臨床研究較多，但缺乏系統(tǒng)的分析和評(píng)價(jià)。本研究基于文獻(xiàn)薈萃分析(Meta分析)方法，系統(tǒng)評(píng)價(jià)雙黃連注射制劑保留灌腸治療小兒秋季腹瀉的臨床療效和安全性，以期為雙黃連注射制劑在臨床上的多種給藥途徑提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型：關(guān)于注射用雙黃連或雙黃連注射液或注射用雙黃連(粉末劑)保留灌腸治療小兒秋季腹瀉的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，無(wú)論是否使用盲法；不限研究地域；文種僅限中英文。

1.1.2 研究對(duì)象：符合小兒秋季腹瀉的診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡0～6歲；性別及疾病嚴(yán)重等級(jí)不限。

1.1.3 干預(yù)措施：觀察組患兒采用雙黃連注射制劑保留灌腸；對(duì)照組患兒采用西藥或常規(guī)治療；對(duì)照類型包括雙黃連注射制劑與西藥對(duì)照、雙黃連注射制劑+常規(guī)治療與常規(guī)治療對(duì)照和雙黃連注射制劑與常規(guī)治療對(duì)照，不限其使用方法。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：臨床療效，主要結(jié)局指標(biāo)為臨床總有效率(有效率+顯效率)；止瀉時(shí)間；體溫降低時(shí)間；大便性狀恢復(fù)正常時(shí)間；輪狀病毒轉(zhuǎn)陰率；不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：觀察組雙黃連注射制劑經(jīng)靜脈、口服給藥的研究；兩組常規(guī)治療不同或描述不清的研究；小兒秋季腹瀉出現(xiàn)嚴(yán)重合并癥的研究；觀察組或?qū)φ战M中存在其他中藥、針灸及推拿等輔助治療手段的研究；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；數(shù)據(jù)缺失或信息不全難以進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析的研究；觀察組或?qū)φ战M使用其他中藥的研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

全面收集以查全為原則，計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、Springer、EMBase和the Cochrane Library。中文檢索詞包括“注射用雙黃連”“雙黃連注射劑”“雙黃連注射液”“雙黃連粉針劑”“腹瀉”“秋季腹瀉”“腸炎”和“灌腸”；英文檢索詞包括“Double Coptis chinensis”“Double Coptis chinensis injection”“Shuang Huang Lian injection”“diarrhea”“enteritis”“dysentery”和“clyster”。檢索時(shí)限為建庫(kù)至2018年10月。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取與方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名人員獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)題目及摘要，初步篩除明顯與研究目的不相關(guān)的文獻(xiàn)，之后通過(guò)閱讀全文，確定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)。采用Excel軟件設(shè)計(jì)資料提取表，提取內(nèi)容包括研究的基本資料(作者、標(biāo)題、發(fā)表年份及期刊等)、患者一般情況(性別、年齡及病程等)、干預(yù)措施(藥物、用法與用量等)及結(jié)局指標(biāo)等。采用Cochrane Handbook 5.3推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)工具評(píng)價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量，包括：(1)是否隨機(jī)分組，隨機(jī)方法是否正確；(2)是否進(jìn)行分配隱藏，分配方法是否正確；(3)對(duì)患者是否使用盲法，盲法方法是否正確；(4)對(duì)結(jié)果評(píng)價(jià)者是否使用盲法，盲法方法是否正確；(5)結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；(6)是否是選擇性報(bào)告結(jié)果；(7)是否有其他方面的偏倚。質(zhì)量評(píng)價(jià)由2名人員獨(dú)立進(jìn)行，分歧之處需進(jìn)行討論或咨詢其他評(píng)價(jià)者。各條目中方法使用正確的為“低風(fēng)險(xiǎn)”，僅提及但未具體描述的為“未知風(fēng)險(xiǎn)”，未提及或方法使用不當(dāng)?shù)臑椤案唢L(fēng)險(xiǎn)”。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Revman 5.3.2軟件進(jìn)行相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，二分類變量指標(biāo)采用RR表示，連續(xù)變量計(jì)量采用MD表示。采用卡方分析檢驗(yàn)各研究間的異質(zhì)性。當(dāng)P>0.1，I2<50%時(shí)，認(rèn)為異質(zhì)性可接受，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；否則，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。如果存在臨床或方法學(xué)異質(zhì)性，以亞組分析或敏感性分析來(lái)處理。當(dāng)納入研究達(dá)到一定數(shù)量時(shí)，可繪制倒漏斗圖評(píng)估潛在的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

按照檢索策略和資料搜集方法，共檢索相關(guān)文獻(xiàn)242篇，其中中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)182篇、維普數(shù)據(jù)庫(kù)22篇、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)0篇、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)38篇、PubMed 0篇、Springe 0篇、EMBase 0篇和the Cochrane Library 0篇；排除重復(fù)文獻(xiàn)115篇，閱讀題目和摘要排除82篇，閱讀全文后排除34篇，最終納入11篇，見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果Fig 1 Literature screening process and results

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

11篇文獻(xiàn)[1-11]共納入1 510例患兒，其中觀察組患兒655例，對(duì)照組1患兒612例、對(duì)照組2患兒243例；年齡0～6歲；觀察組患兒均使用雙黃連注射制劑保留灌腸。納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。

2.3 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

所納入的11篇文獻(xiàn)中，10篇均提及“隨機(jī)”，但未描述具體隨機(jī)方法，評(píng)價(jià)為“未知風(fēng)險(xiǎn)”，1篇提及“就診先后順序隨機(jī)”，評(píng)價(jià)為“低風(fēng)險(xiǎn)”；11篇文獻(xiàn)均未提及分配隱藏，評(píng)價(jià)為“未知風(fēng)險(xiǎn)”；11篇文獻(xiàn)均未提及盲法，評(píng)價(jià)為“未知風(fēng)險(xiǎn)”；11篇文獻(xiàn)均數(shù)據(jù)完整，無(wú)選擇性報(bào)告，評(píng)價(jià)為“低風(fēng)險(xiǎn)”；11篇文獻(xiàn)其他偏倚不清楚，評(píng)價(jià)為“未知風(fēng)險(xiǎn)”。納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)見(jiàn)圖2。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 雙黃連注射制劑保留灌腸 vs. 雙黃連注射制劑靜脈滴注：3篇文獻(xiàn)[3，5-6]比較了雙黃連注射制劑保留灌腸與其靜脈滴注治療小兒秋季腹瀉的療效，采用臨床療效為評(píng)價(jià)指標(biāo)，分為有效(顯效、有效)、無(wú)效兩類。各研究間異質(zhì)性小(P=0.79，I2=0%)，選用固定效應(yīng)模式進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，雙黃連注射制劑保留灌腸的臨床療效明顯優(yōu)于其靜脈滴注，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.33，95%CI=1.23～1.33，P<0.000 01)，見(jiàn)圖3。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab 1 Basic characteristics of the included literature

注：“—”表示未設(shè)對(duì)照組2，無(wú)相關(guān)數(shù)據(jù)

Note：“—”means no control group 2 and no relevant data

圖2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)Fig 2 Risk assessment of bias in the included literature

2.4.2 雙黃連注射制劑保留灌腸 vs. 利巴韋林靜脈滴注：3篇文獻(xiàn)[1，3，6]比較了雙黃連注射制劑保留灌腸與利巴韋林靜脈滴注治療小兒秋季腹瀉的療效，采用臨床療效為評(píng)價(jià)指標(biāo)，分為有效(顯效、有效)、無(wú)效兩類。各研究間異質(zhì)性小(P=0.61，I2=0%)，選用固定效應(yīng)模式進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，雙黃連注射制劑保留灌腸的臨床療效明顯優(yōu)于利巴韋林靜脈滴注，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.96，95%CI=1.71～2.26，P<0.000 01)，見(jiàn)圖4。

2.4.3 雙黃連注射制劑保留灌腸 vs. 蒙脫石散：2篇文獻(xiàn)[9，11]比較了雙黃連注射制劑保留灌腸與蒙脫石散口服/保留灌腸治療小兒秋季腹瀉的療效，采用臨床療效為評(píng)價(jià)指標(biāo)，分為有效(顯效、有效)、無(wú)效兩類。各研究間異質(zhì)性小(P=0.23，I2=30%)，選用固定效應(yīng)模式進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，雙黃連注射制劑保留灌腸的臨床療效明顯優(yōu)于蒙脫石散口服/保留灌腸，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.13，95%CI=1.03～1.25，P=0.01)，見(jiàn)圖5。

2.4.4 雙黃連注射制劑保留灌腸 vs. 其他藥物：4篇文獻(xiàn)[1-2，4，10]比較了雙黃連注射制劑保留灌腸與其他藥物治療小兒秋季腹瀉的療效，采用臨床療效為評(píng)價(jià)指標(biāo)，分為有效(顯效、有效)、無(wú)效兩類。各研究間異質(zhì)性小(P=0.94，I2=0%)，選用固定效應(yīng)模式進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，雙黃連注射制劑保留灌腸的臨床療效明顯優(yōu)于其他藥物，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.23，95%CI=1.11～1.35，P<0.001)，見(jiàn)圖6。

圖3 雙黃連注射制劑保留灌腸與其靜脈滴注臨床療效比較的Meta分析森林圖Fig 3 Meta-analysis forest plot of comparison of clinical efficacy between Shuanghuanglian retention enema and intravenous drip

圖4 雙黃連注射制劑保留灌腸與利巴韋林靜脈滴注臨床療效比較的Meta分析森林圖Fig 4 Meta-analysis forest plot of comparison of clinical efficacy between Shuanghuanglian retention enema and ribavirin intravenous drip

圖5 雙黃連注射制劑保留灌腸與蒙脫石散臨床療效比較的Meta分析森林圖Fig 5 Meta-analysis forest plot of comparison of clinical efficacy between Shuanghuanglian retention enema and montmorillonite dispersion

2.4.5 輪狀病毒轉(zhuǎn)陰率：2篇文獻(xiàn)[1，3]報(bào)告了輪狀病毒轉(zhuǎn)陰率。各研究間異質(zhì)性小(P=0.76，I2=0%)，選用固定效應(yīng)模式進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患兒輪狀病毒轉(zhuǎn)陰率明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.45，95%CI=1.18～1.80，P=0.000 6)，見(jiàn)圖7。

圖6 雙黃連注射制劑保留灌腸與其他藥物臨床療效比較的Meta分析森林圖Fig 6 Meta-analysis forest plot of comparison of clinical efficacy between Shuanghuanglian retention enema and other drug treatment

圖7 觀察組與對(duì)照組患兒輪狀病毒轉(zhuǎn)陰率比較的Meta分析森林圖Fig 7 Meta-analysis forest plot of comparison of Rotavirus negative rate between observation group and control group

2.4.6 止瀉、退熱療效：1篇文獻(xiàn)[7]為雙黃連注射制劑保留灌腸與蒙脫石散保留灌腸的對(duì)比研究，以止瀉、體溫控制情況為結(jié)局指標(biāo)。結(jié)果顯示，觀察組患兒退熱療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患兒止瀉療效的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.4.7 不良反應(yīng)：3篇文獻(xiàn)[3，5-6]報(bào)告了不良反應(yīng)情況，其中，觀察組患兒均未出現(xiàn)不良反應(yīng)；對(duì)照組患兒中，雙黃連注射制劑靜脈滴注發(fā)生輸液反應(yīng)2例、過(guò)敏性休克3例及皮疹5例，雙黃連口服液發(fā)生惡心嘔吐2例，利巴韋林靜脈滴注發(fā)生過(guò)敏性休克1例、過(guò)敏反應(yīng)2例及惡心嘔吐6例。

3 討論

在兒科臨床中，采用保留灌腸的方式對(duì)患兒進(jìn)行治療，藥物有效成分直接作用于腸道，可以避免口服/靜脈給藥給患兒帶來(lái)的不適感以及藥物產(chǎn)生的不良反應(yīng)，保留灌腸在小兒常見(jiàn)病中有著廣泛的臨床應(yīng)用。藥動(dòng)學(xué)研究結(jié)果顯示，黏膜給藥的峰濃度比口服給藥高3～10倍，生物利用度比口服給藥高5～9倍，與靜脈給藥相似[12]。而且，小兒腸道具有特殊性，腸管長(zhǎng)，面積相對(duì)較大，腸壁薄，黏膜血管豐富，通透性高，吸收率明顯較成人高，因而能更好地吸收藥物使其發(fā)揮作用。因此，藥物保留灌腸可以避免靜脈穿刺給患兒帶來(lái)的痛苦。但是，臨床諸多靜脈用藥的藥品說(shuō)明書中并未說(shuō)明可以保留灌腸，因此，導(dǎo)致超說(shuō)明書用藥現(xiàn)象發(fā)生。雙黃連注射制劑在兒科疾病譜中的臨床應(yīng)用廣泛，常規(guī)給藥方式均為靜脈給藥[13-14]，但會(huì)產(chǎn)生惡心、嘔吐及腹瀉等不良反應(yīng)[15]。在兒科藥品超說(shuō)明書使用中均未提及保留灌腸的用法[16]，但臨床醫(yī)師根據(jù)兒童特殊腸道生理構(gòu)造，普遍采用保留灌腸的方法治療小兒秋季腹瀉。因此，本研究基于PRISMA方法[17]，對(duì)雙黃連注射制劑保留灌腸治療小兒秋季腹瀉的臨床療效和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，共納入11篇文獻(xiàn)。結(jié)果顯示，雙黃連注射制劑保留灌腸治療小兒秋季腹瀉具有一定的臨床療效；對(duì)止瀉、退熱等癥狀的改善效果較明顯；未出現(xiàn)雙黃連注射制劑、保留灌腸相關(guān)的不良反應(yīng)，提示安全性較好。受納入原始研究結(jié)局指標(biāo)的限制，本研究只合并分析了臨床療效、輪狀病毒轉(zhuǎn)陰率等結(jié)局指標(biāo)，針對(duì)止瀉時(shí)間、體溫變化等指標(biāo)未有研究報(bào)告，有待進(jìn)一步研究。

本研究的局限性：(1)納入的11篇文獻(xiàn)多為小樣本單中心研究，整體研究質(zhì)量不高，僅1篇文獻(xiàn)描述通過(guò)“就診先后順序隨機(jī)”分組，分配隱藏、盲法等均未提及，存在較高風(fēng)險(xiǎn)偏倚；(2)對(duì)照組采用的常規(guī)治療(補(bǔ)液、抗病毒)或西藥治療(利巴韋林、蒙脫石散等)也存在差異，未進(jìn)行差異分析；(3)納入的文獻(xiàn)僅報(bào)告了臨床癥狀變化，缺乏有效的結(jié)局指標(biāo)；(4)安全性信息缺乏，大部分文獻(xiàn)均未提及不良反應(yīng)或不良事件發(fā)生情況。

綜上所述，數(shù)據(jù)顯示，雙黃連注射制劑保留灌腸治療小兒秋季腹瀉有效，但其臨床有效性和安全性還需大樣本、多中心的臨床隨機(jī)雙盲研究進(jìn)一步驗(yàn)證。