養(yǎng)陰清熱湯聯(lián)合甲巰咪唑治療初發(fā)彌漫性毒性甲狀腺腫臨床研究*

王府存，劉春紅，覃詩華，陳芝燕，張正陽，陶堅愈

1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)(南寧 530001)；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院(南寧530023)

甲狀腺功能亢進癥(Hyperthyroidism)是內(nèi)分泌常見疾病之一，彌漫性毒性甲狀腺腫(Graves disease)，又稱Graves病，是引起甲狀腺功能亢進癥發(fā)病最常見的原因，占全部甲亢患者的80%以上。隨著現(xiàn)在工作及學(xué)習(xí)壓力增大，加之飲食的改變，現(xiàn)Graves病患病率逐年上升，嚴重影響患者生活和工作質(zhì)量。有研究表明，Graves病每年發(fā)病率約為20～30/100萬[1]。目前，我國西醫(yī)治療本病多以口服抗甲狀腺藥物為主要治療方法[2]，但多伴有白細胞減少、肝損害等毒副作用，且停藥后易復(fù)發(fā)，臨床中發(fā)現(xiàn)，中西醫(yī)結(jié)合治療此病取得了很好的效果。初發(fā)Graves病以心肝火旺型多見，因此本研究通過觀察養(yǎng)陰清熱湯聯(lián)合甲巰咪唑片治療初發(fā) Graves 病患者的臨床療效，為其治療方案的選擇提供依據(jù)。

資料和方法

1 一般資料 選取2016年12月至2018年12月77例在廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的初發(fā)Graves病患者，按照隨機數(shù)字表法分為兩組。其中治療組：38例，男6例，女32例；年齡20-51歲，平均年齡(32.50±7.67)歲。對照組：39例，男8例，女31例；年齡19-48歲，平均年齡(31.97±7.56)歲。兩組間年齡、性別等一般資料經(jīng)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。西醫(yī)診斷標(biāo)準根據(jù)第9版《內(nèi)科學(xué)》[3]中的標(biāo)準制定：①高代謝癥狀和體征；②甲狀腺彌漫性腫大(觸診和B超證實)，部分患者甲狀腺可不腫大；③甲狀腺激素升高，血清TSH降低，一般TSH<0.1 mIU/L；④眼球突出和其他浸潤性眼征；⑤脛前黏液性水腫；⑥TRAb或TSAb陽性。以上標(biāo)準中,①、②、③項為診斷的必要條件,④、⑤、⑥項為診斷的輔助條件。中醫(yī)診斷標(biāo)準參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]所制定。主癥：頸前腫大，眼突目漲，心悸不寧，煩躁易怒，手指震顫，口苦脅痛。次癥：多食消瘦，惡熱多汗，倦怠乏力，少寐多夢，大便溏泄，口渴多飲；舌脈：舌紅、苔薄黃少津，脈弦數(shù)。凡具備以上主癥3項及以上，次癥2項或舌脈者即可診斷。

2 治療方法

2.1 對照組：予甲巰咪唑片(10 mg/片，批準文號：H20120405)，10 mg,3次/d，口服。觀察總療程為12周。甲巰咪唑片從起始量開始服用，治療后4周、8周、12周各測甲功1次，根據(jù)甲功逐漸減少甲巰咪唑藥量，每次約減量5～10 mg，直至減至維持量，維持甲狀腺功能在正常范圍；鹽酸普萘洛爾片待心率平穩(wěn)后可逐漸減藥并停用。

2.2 治療組：在對照組的基礎(chǔ)上予口服養(yǎng)陰清熱湯。方劑組成：麥冬、天冬各20 g，夏枯草、白術(shù)、白芍各15 g，黃芩6 g，連翹、梔子、柴胡、當(dāng)歸、珍珠母各10 g，浙貝母、桔梗各15 g。甲狀腺明顯者，加三棱、莪術(shù)破血消癭；乏力明顯者，加黃芪、白術(shù)補益中氣；夜寐差者，加酸棗仁、柏子仁養(yǎng)心安神；大便次數(shù)多者，加茯苓、薏苡仁健脾滲濕。為避免由于煎煮步驟及時間導(dǎo)致療效的差別以及提高患者的依從性，本研究統(tǒng)一采用農(nóng)本方顆粒劑，囑患者加400 ml溫開水沖服，2次/d，兩組均連續(xù)治療12周。

2.3 預(yù)期不良反應(yīng)及處理方法：因甲巰咪唑片常見不良反應(yīng)有白細胞減少及肝損害，所以如有肝功能輕度異常(低于正常上限2倍)，可加用保肝藥物五酯滴丸 9丸，3次/d，口服；如出現(xiàn)白細胞降低，可加用升白細胞藥物利可君片 20 mg，3次/d,口服；如出現(xiàn)粒細胞缺乏時，應(yīng)立即停用甲巰咪唑片，并予對癥處理。如出現(xiàn)輕微皮疹等過敏反應(yīng)可加用抗過敏藥物氯雷他定片，服用抗過敏藥期間暫不減藥；如出現(xiàn)嚴重皮疹或服用抗過敏藥一段時間后過敏反應(yīng)未見減輕或加重時，則?？辜卓核幬锊⑦M行相應(yīng)處理并剔除觀察。

3 療效評價標(biāo)準 統(tǒng)計治療前后兩組患者中醫(yī)證候積分，分無、輕、中 度、重度級，主要癥狀包括甲狀腺腫、突眼、心悸、煩躁、震顫等，分別計為0、2、4、6分；次要癥狀包括善食多饑、消瘦、惡熱、多汗等，分別0、1、2、3分。甲狀腺功能指標(biāo) 分別于治療前后抽取患者空腹時靜脈血4 ml，檢測血清游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離四碘甲狀腺原氨酸(FT4)、血清促甲狀腺激素(TSH)及促甲狀腺受體抗體(TRAb)。FT3、FT4、TSH采用羅氏化學(xué)發(fā)光法試劑盒檢測，TRAb采用羅氏電化學(xué)發(fā)光法檢測。FT3、FT4、TSH、TRAb的正常參考值分別為：2.63～5.70 pmol/L，9.01～19.05 pmol/L、0.35～4.94 mIU/L、<1.75 IU/ml。

結(jié) 果

1 兩組臨床療效比較 治療后，治療組臨床控制10例，顯效18例，有效8例，無效2例，總有效率為94.74%。對照組臨床控制4例，顯效16例，有效14例，無效5例，總有效率為87.20%。兩組總有效率有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。

2 中醫(yī)證候積分比較 兩組治療前積分比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，治療后兩組積分明顯低于治療前(P<0.05),而治療組積分明顯低于對照組(P<0.01)，說明養(yǎng)陰清熱湯聯(lián)合甲巰咪唑與單純西藥治療相比能在更短時間內(nèi)改善患者煩躁易怒、口渴、少寐及倦怠乏力等臨床癥狀，有利于病情控制。見表1。

表1 兩組中醫(yī)證候積分比較(分)

3 甲狀腺功能比較 兩組治療前比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。治療后兩組甲狀腺功能明顯改善(P<0.05)，治療組TSH改善情況優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表2。

4 TRAb比較 治療組治療后TRAb水平較治療前顯著降低(P<0.05)，但對照組治療前后比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表2 兩組治療前后甲狀腺功能比較(mIU/ml)

表3 兩組治療前后TRAb比較(ng/ml)

5 不良反應(yīng)比較 在治療過程中，發(fā)現(xiàn)肝功能輕度異常者共6例，其中治療組1例，對照組5例，6例患者均經(jīng)保肝治療后痊愈；發(fā)現(xiàn)白細胞輕度降低者共1例，其中治療組0例，對照組1例，經(jīng)升白細胞藥物治療后痊愈；發(fā)現(xiàn)皮疹者共3例，其中治療組1例，對照組2例，經(jīng)抗過敏治療后痊愈。治療組總不良反應(yīng)率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

討 論

Graves病以神經(jīng)、循環(huán)、消化等系統(tǒng)興奮性增高和代謝亢進為主要表現(xiàn)，目前Graves病的病因及發(fā)病機制不是完全明確，通常認為是由遺傳、環(huán)境因素及自身免疫反應(yīng)等方面的共同作用導(dǎo)致該病的發(fā)生[5]TRAb是Graves病特異性抗體，也是Graevs病發(fā)病的主要原因，其動態(tài)變化直接反映了機體免疫恢復(fù)的過程，是判斷Graves病患者是否達到免疫緩解以及能否停用ATD的指標(biāo)，在Graves病的診斷、療效評估、預(yù)后等方面具有重要作用[6-7]。

Graves病屬于中醫(yī)“癭氣”的范疇，主要因憤懣惱怒或思慮日久，致氣機郁滯，脾失健運，津液不得輸布，凝結(jié)成痰，壅于頸前，則成癭病。初發(fā)Graves病多為心肝火旺證，其本為陰虛，陰虛不能制陽則肝火旺盛，一旦情志內(nèi)傷，則肝失條達，氣機郁滯，肝失疏泄，氣機紊亂，氣郁化火，肝火熾盛。根據(jù)此病機結(jié)合臨床經(jīng)驗總結(jié)， 擬定養(yǎng)陰清熱湯[8-9]。此方取《醫(yī)學(xué)心悟》之二冬湯及消瘰丸，在此基礎(chǔ)上加減化裁而成。方中以麥冬、天冬為君，斂肝陰、養(yǎng)心陰、滋胃陰，除心煩；夏枯草、黃芩、連翹、梔子為臣，清肝經(jīng)之熱以助君藥瀉火除煩、清熱解毒；柴胡疏肝解都,理氣暢中，同梔子配伍，可使郁熱外達，解肝經(jīng)之郁滯，白術(shù)益氣以助君藥顧護陰液，燥濕化痰，白芍斂陰瀉熱，養(yǎng)血柔肝，補陰抑陽，當(dāng)歸養(yǎng)血活血，歸芍同用，和血柔肝，增強平肝之效，養(yǎng)血舒筋，同入血分而活血化瘀，珍珠母平肝潛陽、寧心安神，浙貝母、桔梗清熱化痰，消腫散結(jié)，共為佐使，共奏平肝寧心、活血、化痰之功，諸藥合用，滋陰分，泄肝火，寧心神，化痰瘀，共奏滋陰降火、活血化痰之功。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，方中麥冬多糖脂質(zhì)體可促進淋巴細胞增殖，增加T淋巴細胞亞的比例,增強免疫活性；天冬可提高機體內(nèi)CD3+、CD4+/ CD8+的百分比，活化T細胞[10]；白術(shù)提高單核巨噬細胞的吞噬活性,同時增強小鼠的免疫能力[11]；柴胡、黃芩中有效成分胡皂苷D和黃芩苷配伍抑制CCl4誘導(dǎo)的炎癥因子基因、蛋白表達,改善肝纖維化[12]；夏枯草、黃芩、連翹等亦有保肝、護肝的作用[13]。

本次研究結(jié)果表明，養(yǎng)陰清熱湯聯(lián)合甲巰咪唑治療較單純甲巰咪唑治療能更快地緩解患者癥狀；更加理想的改善甲狀腺功能，維持下丘腦-垂體-甲狀腺軸平衡；更快地促進機體免疫緩解，減少TRAb恢復(fù)時間，降低TRAb水平。在治療期間，治療組不良反應(yīng)低于對照組，說明養(yǎng)陰清熱湯聯(lián)合甲巰咪唑較單純甲巰咪唑治療副作用低，安全性更高。