基于真實(shí)世界的注射用丹參多酚酸治療缺血性腦卒中的成本效果分析

陶娌娜 曲曉宇 宋燕青 鮑鋮昕 張永凱

（1 吉林大學(xué)第一醫(yī)院藥學(xué)部 長(zhǎng)春130021；2 吉林大學(xué)藥學(xué)院 長(zhǎng)春130021）

腦卒中具有發(fā)病率高、致殘率高、死亡率高、復(fù)發(fā)率高的特點(diǎn)，是危害中老年人的常見多發(fā)疾病，已成為臨床主要死因之一，并且其發(fā)病年齡呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)[1]。缺血性腦卒中，又稱為腦梗死，約占所有腦卒中亞型的70%，可分為急性期和恢復(fù)期[2]。在我國(guó)，缺血性腦卒中年平均發(fā)病率為145.5/10萬，復(fù)發(fā)率為8.47%[3]。其臨床表現(xiàn)為突發(fā)的偏癱、失語等局部神經(jīng)功能損失癥狀，神經(jīng)功能的損傷降低了患者的自理能力和生活質(zhì)量，給患者和社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)。

注射用丹參多酚酸是中藥注射劑中藥5類新藥，是一種單組分、純度高、特異性治療腦梗死的藥物。其主要成分為丹酚酸 B，不僅對(duì)血腦屏障和內(nèi)皮細(xì)胞有保護(hù)作用，抗氧化、清除自由基，而且抗動(dòng)脈粥樣硬化，抑制細(xì)胞凋亡，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[4]。已有 Meta 分析證實(shí)注射用丹參多酚酸能改善急性腦梗死的神經(jīng)缺損程度和認(rèn)知功能，提高患者的日常生活能力[5]。

注射用丹參多酚酸用于治療缺血性腦卒中的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)尚不充分。本研究從醫(yī)保角度出發(fā)，采用回顧性研究設(shè)計(jì)，對(duì)注射用丹參多酚酸與丁苯酞氯化鈉注射液治療缺血性腦卒中的經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行評(píng)價(jià)，比較二者治療缺血性腦卒中的成本效果分析，以期為臨床決策提供經(jīng)濟(jì)學(xué)參考。

1 資料及方法

1.1 資料來源

本研究為一項(xiàng)回顧性研究，數(shù)據(jù)來自于2016年1月至2017年12月吉林大學(xué)第一醫(yī)院。通過查閱醫(yī)院病歷系統(tǒng)，依據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)收集2016年1月至2017年12月住院治療的缺血性腦卒中患者資料。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>18歲；②符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；③缺血性腦卒中發(fā)病2周內(nèi)（急性期）或2周至6個(gè)月（恢復(fù)期）。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù) CT 或 MRI 診斷伴有出血或其他病理性腦疾病患者；②由腫瘤、腦外傷、腦寄生蟲病、風(fēng)濕性心臟病、房顫引起的腦栓塞患者；③多臟器功能衰竭者。

1.3 干預(yù)措施

根據(jù)具體病情給予血小板抑制劑、降血脂藥、降壓藥、降糖藥、脫水劑及神經(jīng)保護(hù)劑等常規(guī)藥物配合治療。丹參多酚酸組：注射用丹參多酚酸，每次100mg，每日1次。丁苯酞組：丁苯酞氯化鈉注射液，每次100ml，每日2次。

1.4 產(chǎn)出指標(biāo)

1.4.1 效果

神經(jīng)功能缺損評(píng)分（NIHSS 美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表）評(píng)價(jià)神經(jīng)功能缺失情況，依據(jù)治療前后NIHSS 評(píng)分的變化評(píng)定療效：①基本痊愈：神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少91%-100%，病殘程度為0級(jí)；②顯著進(jìn)步：神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少46%-90%，病殘程度為1～3級(jí)；③進(jìn)步：神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少18%-45%；④無變化：神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少或增加17%之內(nèi)；⑤惡化：神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少17%以下或增加在18%以上；⑥死亡。臨床有效率=（基本痊愈+顯著進(jìn)步+進(jìn)步）/總?cè)藬?shù)×100%。

1.4.2 成本

本研究參照中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南進(jìn)行成本確認(rèn)[6]。從醫(yī)保角度研究，考慮數(shù)據(jù)的可獲得性，只計(jì)算直接醫(yī)療成本，包括藥費(fèi)、治療費(fèi)、材料費(fèi)、床位費(fèi)、護(hù)理費(fèi)、檢查費(fèi)及化驗(yàn)費(fèi)。直接醫(yī)療成本費(fèi)用數(shù)據(jù)來自醫(yī)院病歷質(zhì)控系統(tǒng)。

1.5 評(píng)價(jià)方法

本研究為回顧性研究設(shè)計(jì)，屬真實(shí)世界研究，未對(duì)患者進(jìn)行隨機(jī)分組，因此需要考慮患者基線特征的差異。首先，對(duì)兩組患者基線特征進(jìn)行比較，若無顯著差異，可直接進(jìn)行兩組效果比較，若有顯著差異，則采用傾向評(píng)分匹配法控制混雜變量。其次，對(duì)兩組患者治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。若效果無顯著性差異，則采用最小成本分析法進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，即成本最小方案經(jīng)濟(jì)性最優(yōu)；若效果存在顯著性差異，則計(jì)算增量成本效果比（ICER）來判斷其經(jīng)濟(jì)性。

1.6 敏感性分析

本研究在敏感性分析中主要討論兩組患者基線特征影響的不確定性對(duì)結(jié)果的影響。采用 Logistic 回歸模型和多元線性回歸模型控制混雜因素，對(duì)效果和成本進(jìn)行敏感性分析。

對(duì)臨床有效率進(jìn)行 Logistic 回歸模型分析，以治療效果為因變量，包括有效（基本痊愈、顯著進(jìn)步、進(jìn)步）和無效兩種治療結(jié)局，將所有可能的影響因素納入自變量進(jìn)行Logistic 回歸分析，探究對(duì)效果產(chǎn)出有顯著影響的因素。

成本的多元回歸分析，若成本服從正態(tài)分布，則采用多元線性回歸模型，若不服從正態(tài)分布，則采用廣義線性回歸模型。因本研究中成本不服從正態(tài)分布，故采用廣義線性模型對(duì)成本及其影響因素進(jìn)行處理。首先，以成本為因變量，選用 Gamma 分布，分別選用 Identity，Log 和 Power（-1）為連接函數(shù)進(jìn)行廣義線性回歸。然后，以成本的自然對(duì)數(shù)值為因變量，采用正態(tài)分布、逆高斯分布，以 Identity，Log和 Power（-1）為連接函數(shù)進(jìn)行廣義線性回歸，共創(chuàng)建9個(gè)回歸模型。最后，從中選擇擬合優(yōu)度最好的模型對(duì)成本數(shù)據(jù)進(jìn)行敏感性分析。

表1 兩組患者基線特征及傾向性評(píng)分匹配前后各協(xié)變量的均衡性比較

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法

采用 SPSS23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。比較兩組患者基線特征時(shí)，計(jì)量資料，服從正態(tài)分布者采用 t 檢驗(yàn)，不服從正態(tài)分布者采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料。分類無序資料采用χ2檢驗(yàn)，分類有序資料采用秩和檢驗(yàn)。比較兩組效果時(shí)，采用χ2檢驗(yàn)分析兩組有效率是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，采用秩和檢驗(yàn)分析兩組的效果等級(jí)（基本痊愈、顯著進(jìn)步、進(jìn)步、無效）是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。比較兩組成本時(shí)，首先采用 K-S 法檢驗(yàn)各項(xiàng)費(fèi)用是否服從正態(tài)分布，服從正態(tài)分布者采用兩獨(dú)立樣本均值 t 檢驗(yàn)，不服從正態(tài)分布者采用秩和檢驗(yàn)。本研究以 P <0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

此外，本研究采用傾向性評(píng)分匹配法對(duì)兩組患者基線特征進(jìn)行混雜控制，傾向性評(píng)分是一個(gè)代表多個(gè)協(xié)變量的函數(shù)，可綜合研究對(duì)象的所有特征，最大限度地概括所有可觀察到的協(xié)變量共同作用的結(jié)果，利用傾向性評(píng)分值對(duì)兩組進(jìn)行配對(duì)匹配[7]。

2 結(jié)果

2.1 納入患者基本資料

本研究共納入1036例缺血性腦卒中患者，按照治療方案分為丹參多酚酸組（n=536）和丁苯酞組（n=500）。兩組患者的基本資料見表1。兩組患者在年齡構(gòu)成上無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，在性別構(gòu)成上有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，丹參多酚酸組男性患者比例低于丁苯酞組（64.18% vs75.80%，P<0.0001）；在伴發(fā)疾病及入院病情方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但在就診時(shí)間、腦卒中部位上有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.001）。采用傾向性評(píng)分匹配法，按照1:1對(duì)丹參多酚酸組和丁苯酞組在性別、年齡、伴發(fā)疾病、就診時(shí)間、卒中部位、入院病情等協(xié)變量進(jìn)行配對(duì)，成功匹配440對(duì)，匹配后，各協(xié)變量基本均衡可比。

2.2 效果

本研究的效果指標(biāo)為臨床有效率。傾向性評(píng)分匹配前，丹參多酚酸組臨床有效率為89.18%，丁苯酞組臨床有效率為88.80%，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。傾向性評(píng)分匹配后，丹參多酚酸組臨床有效率為89.55%，丁苯酞組臨床有效率為89.77%，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見表2）。

2.3 成本

本研究中成本是由表3中各明細(xì)項(xiàng)目成本費(fèi)用匯總后計(jì)算所得。兩組干預(yù)方案成本均不符合正態(tài)分布，因此采用秩和檢驗(yàn)進(jìn)行比較。結(jié)果顯示，丹參多酚酸組的次均直接醫(yī)療成本顯著低于丁苯酞組（P<0.001），差異主要來自于藥費(fèi)、治療費(fèi)、材料費(fèi)及檢查費(fèi)（見表3）。

2.4 最小成本分析

丹參多酚酸組和丁苯酞組治療效果比較無顯著性差異，因此選用最小成本分析進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。由表3可知，丹參多酚酸組的次均直接醫(yī)療成本顯著低于丁苯酞組。因此，注射用丹參多酚酸比丁苯酞氯化鈉注射液治療缺血性腦卒中更具經(jīng)濟(jì)性。

2.5 敏感性分析

2.5.1 效果的Logistic 回歸分析

以治療效果為因變量，包括有效（基本痊愈、顯著進(jìn)步、進(jìn)步）和無效兩種治療結(jié)局，將所有可能的影響因素納入自變量進(jìn)行 Logistic 回歸分析，結(jié)果如表4所示。由 Logistic 回歸分析可知，絕大多數(shù)影響因素不顯著，有無使用其他中藥、有無使用其他西藥對(duì)治療效果無顯著性影響。主治藥物對(duì)于治療效果不具有顯著性影響（P =0.946），與基礎(chǔ)分析結(jié)果相一致。

2.5.2 成本的廣義線性回歸分析

以成本的自然對(duì)數(shù)值為因變量，選用正態(tài)分布和 Identity 為連接函數(shù)進(jìn)行廣義線性模型成本數(shù)據(jù)的敏感性分析，結(jié)果如表5所示。根據(jù)廣義線性回歸結(jié)果可知，主治藥物對(duì)于藥品費(fèi)用（P<0.001）和直接醫(yī)療成本費(fèi)用（P<0.001）均具有顯著影響，丹參多酚酸組成本顯著低于丁苯酞組，該結(jié)果與基礎(chǔ)分析結(jié)果一致。

表2 丹參多酚酸和丁苯酞治療缺血性腦卒中的效果比較

表3 兩組患者的次均直接醫(yī)療成本 (單位：元)

表4 藥物治療效果的Logistic 回歸分析結(jié)果

3 討論

缺血性腦卒中因其發(fā)病率、死亡率、致殘率高且并發(fā)癥多，社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)增長(zhǎng)較快，是目前藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方面較為關(guān)注的研究領(lǐng)域，而中藥注射劑用于腦卒中具有傳統(tǒng)優(yōu)勢(shì)[8]。

從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度分析，成本-效果分析應(yīng)兼顧成本和效果兩個(gè)方面。本研究中丹參多酚酸組有效率為89.18%，丁苯酞組有效率為88.80%，丹參多酚酸組與丁苯酞組治療效果相當(dāng)；丹參多酚酸組直接醫(yī)療成本24439.82元，丁苯酞組直接醫(yī)療成本33572.79元，丹參多酚酸組成本更低。因此，治療缺血性腦卒中，在常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上，加用注射用丹參多酚酸相比丁苯酞氯化鈉注射液更具經(jīng)濟(jì)性，且敏感性分析提示結(jié)果穩(wěn)健。

表5 成本對(duì)數(shù)值的廣義線性模型回歸分析結(jié)果

為避免丹參多酚酸和丁苯酞兩組患者基線特征帶來的成本和效果比較的偏倚，采用傾向性評(píng)分匹配法控制混雜，并在敏感性分析中采用 Logistic 和多元回歸模型，在控制其他混雜因素的前提下，分析主治藥物（丹參多酚酸和丁苯酞）對(duì)治療效果和成本的影響。敏感性分析結(jié)果與基礎(chǔ)分析相一致，說明結(jié)果穩(wěn)健性較好。

本研究將聯(lián)合用藥情況（有無其他中藥、有無其他西藥）作為混雜因素，納入回歸模型，以區(qū)分主治藥物和聯(lián)合用藥對(duì)治療效果和成本的影響。通過分析顯示，聯(lián)合用藥對(duì)治療效果無顯著影響（見表4）。盡管聯(lián)合用藥（有無其他中藥、有無其他西藥）對(duì)成本（藥品費(fèi)用、直接醫(yī)療成本）有顯著影響，但在控制這些因素后，主治藥物對(duì)成本（藥品費(fèi)用、直接醫(yī)療成本）仍然具有顯著影響（見表5）。

本研究存在的局限性包括：（1）研究的樣本量較小，且僅限于單中心數(shù)據(jù)，來源于三甲醫(yī)院，對(duì)于基層醫(yī)院可能不具有代表性；（2）評(píng)價(jià)方法單一，因回顧性研究難以獲得患者的效用數(shù)據(jù)，本研究?jī)H采用成本-效果分析，未能采用成本-效用分析。有待開展樣本來源廣泛的前瞻性隊(duì)列研究，來進(jìn)行注射用丹參多酚酸治療缺血性腦卒中的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)?！?/p>

深刻認(rèn)識(shí)和準(zhǔn)確把握中國(guó)醫(yī)保高質(zhì)量發(fā)展的基本內(nèi)涵，才能增強(qiáng)奮力推進(jìn)中國(guó)醫(yī)保高質(zhì)量發(fā)展的自覺性、主動(dòng)性，避免盲目性、隨意性。

什么樣的發(fā)展才是高質(zhì)量的發(fā)展？經(jīng)濟(jì)學(xué)上有個(gè)概念，性價(jià)比相當(dāng)才是優(yōu)質(zhì)。換句話說，性價(jià)比相當(dāng)?shù)馁|(zhì)量就是醫(yī)保發(fā)展的高質(zhì)量。對(duì)于廣大消費(fèi)者（參保者）來說，并不是質(zhì)量（品質(zhì)）越高越好，也不是價(jià)格越低越好，而是價(jià)格和品質(zhì)要相當(dāng)（即“物有所值”），成本和收益要相當(dāng)。這才是廣大消費(fèi)者最看重的品質(zhì)。

奮力推進(jìn)中國(guó)醫(yī)保高質(zhì)量發(fā)展的基本立足點(diǎn)和落腳點(diǎn)，是要讓人民群眾獲得性價(jià)比相當(dāng)?shù)尼t(yī)療服務(wù)保障，即得到合理有效而經(jīng)濟(jì)上可承受的醫(yī)療保障服務(wù)（醫(yī)保改革初期，曾經(jīng)提出過要讓老百姓花相對(duì)較少的錢獲得相對(duì)較好的醫(yī)療服務(wù)），醫(yī)?；鸬氖褂脤?shí)現(xiàn)“成本與效益相當(dāng)”（即俗話講的“不花冤枉錢”）。這便是推進(jìn)中國(guó)醫(yī)保高質(zhì)量發(fā)展的價(jià)值取向，并非要追求“質(zhì)量越高越好，價(jià)格越低越好”的不切實(shí)際的、虛幻的“高質(zhì)量”。

——摘自王東進(jìn)《奮力推進(jìn)中國(guó)醫(yī)保高質(zhì)量發(fā)展》（中國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)，2019年第5期）