基于復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)結(jié)合關(guān)聯(lián)規(guī)則的《傅青主女科》用藥規(guī)律探究＊

陳麗平，卞 華，胡久略，邢靜宇，楊淑慧，李 佳

（1.南陽理工學(xué)院/張仲景國醫(yī)國藥學(xué)院/河南省張仲景方藥與免疫調(diào)節(jié)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 南陽 473004；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)/呼吸疾病診療與新藥研發(fā)河南省協(xié)同創(chuàng)新中心 鄭州 450046）

傅山，字青主，明末清初的著名醫(yī)家，學(xué)識淵博，精實(shí)純粹，其所著《傅青主女科》堪稱為中醫(yī)婦科學(xué)的經(jīng)典之作，全書共兩卷，卷上分帶下、調(diào)經(jīng)、種子等5 門，每門分不同證候，共38條、39病證、41方；卷下分妊娠、小產(chǎn)、產(chǎn)后等5門，計(jì)39條、41病證、42方，文成堂刻本中有明確中藥組成的共77 方。本書以藏象學(xué)說為基礎(chǔ)，采用臟腑辨證，以肝、脾、腎三臟立論，治則以培補(bǔ)氣血，調(diào)理脾胃為主，組方以甘溫為主，其理法嚴(yán)謹(jǐn)，用藥簡潔，療效顯著。傅山臨床靈活配藥，注重臟腑交錯(cuò)平衡，講求相互生克，用藥溫和，臨證所需，變化自如[1]。為系統(tǒng)探討傅氏辨治女科疾病的用藥規(guī)律，本文采用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)結(jié)合關(guān)聯(lián)規(guī)則分析對其進(jìn)行挖掘，為其他?？萍膊∮盟幰?guī)律的挖掘提供參考。

1 資料與方法

以文成堂刻本《傅青主女科》[2]為底本，以77 首方和109 味中藥為研究對象，按照其出現(xiàn)的順序錄入Excel表，在表內(nèi)分別建立1組和2組的數(shù)據(jù)庫，其中方號下數(shù)字為77首方的序號，中藥下對應(yīng)方中有此藥則在空格處填“1”，無此藥則填“0”[3]。錄入完成后對其進(jìn)行核對、整理，以保證數(shù)據(jù)的可靠性及可用性。

根據(jù)《中醫(yī)藥學(xué)名詞》[4]對中藥進(jìn)行處理，拆分復(fù)合藥組，去掉中藥的炮制方法及產(chǎn)地，同一中藥的異名規(guī)范為標(biāo)準(zhǔn)詞，個(gè)別無法規(guī)范的數(shù)據(jù)保留原格式。如紫蘇子、紫蘇葉、紫蘇木、紫蘇梗規(guī)范為紫蘇，山萸肉、山萸規(guī)范為山茱萸，淮山藥、炒枳實(shí)分別規(guī)范為山藥、枳實(shí)，鬼臼、柞木枝保留原名等。又因甘草被稱為國之藥老，有“十方九草”之美譽(yù)，大量應(yīng)用于臨床，在《傅青主女科》中應(yīng)用生甘草21次，炙甘草3次，在本次統(tǒng)計(jì)中統(tǒng)一稱為“甘草”，為了保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，在關(guān)聯(lián)規(guī)則統(tǒng)計(jì)中將其剔除。

77 首方中配伍使用的中藥間存在“共同出現(xiàn)”的特點(diǎn)，其“共同出現(xiàn)”的頻數(shù)是中藥的關(guān)聯(lián)頻度，這種“共同出現(xiàn)”的藥對和高頻單味中藥之間存在多種關(guān)系，其共同組成治療用藥的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)[5]。本文從數(shù)據(jù)表中抽出不同關(guān)聯(lián)頻度的“共同出現(xiàn)”藥對，用Pajek5.07工具進(jìn)行可視化處理的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析，以中藥作為結(jié)點(diǎn)構(gòu)建復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖，并將“共同出現(xiàn)”的中藥配伍關(guān)系連成網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。

關(guān)聯(lián)規(guī)則Apriori 算法使用頻繁項(xiàng)集的先驗(yàn)知識，采用逐層搜索的迭代方法[6]。其通過指定支持度（關(guān)聯(lián)的可行性）和置信度（關(guān)聯(lián)的可靠性）來尋找強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則的過程，關(guān)聯(lián)規(guī)則已成為中藥配伍規(guī)律研究最常用的經(jīng)典方法[7]。本文運(yùn)用SPSS Modeler 18.0 軟件對藥-藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則研究。

2 結(jié)果

2.1 頻數(shù)分析

針對書中77 首方，109 味中藥，規(guī)范后為96 味中藥，其中頻次＞20 的有6 味，按照《中藥大辭典》[8]功能主治分為16類（表1）。

表1顯示，傅氏常用的中藥有當(dāng)歸、白術(shù)、人參、白芍、熟地黃、茯苓，常用的中藥功效分類有補(bǔ)虛藥、清熱藥、活血化瘀藥、解表藥。

表1《傅青主女科》中應(yīng)用中藥和功能分類頻數(shù)

2.2 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

以書中所用中藥兩兩“共同出現(xiàn)”的頻數(shù)≥8 為截取點(diǎn)，得到治療相關(guān)的藥對共有44組（表2）。

表2 顯示，傅氏常用的核心中藥有白術(shù)、人參、當(dāng)歸、白芍、熟地黃、茯苓、甘草、黃芪、山茱萸、柴胡、丹皮、川芎、巴戟、山藥，側(cè)重補(bǔ)益氣血、滋陰潛陽。

表2《傅青主女科》中用藥的關(guān)聯(lián)頻度分布

對96 味中藥進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析（圖1），得到6 個(gè)有意義的網(wǎng)絡(luò)聚類組（表3）。

圖1 顯示：白術(shù)、茯苓、白芍、甘草、人參、柴胡、熟地黃、山茱萸處在網(wǎng)絡(luò)中心位置，與其他中藥配伍使用頻繁。赤芍、龜板、蒲黃、荷葉、山楂、麝香、柞木枝、鬼臼、赤石脂、蔥白、荸薺、鱉甲、覆盆子、劉寄奴、王不留行、黃連、石膏處在網(wǎng)絡(luò)的邊緣位置，多為引經(jīng)藥，運(yùn)用較少，其中山茱萸與熟地黃的網(wǎng)絡(luò)路徑最短，關(guān)系最密切，白術(shù)與黃連的網(wǎng)絡(luò)路徑最長，關(guān)系最疏遠(yuǎn)。

表3顯示：C1偏健脾益氣；C2偏養(yǎng)陰清熱；C3偏補(bǔ)益腎陽；C4偏清熱涼血等。

圖1《傅青主女科》中96味中藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)

表3《傅青主女科》中96味中藥網(wǎng)絡(luò)聚類組

2.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則

根據(jù)定義，高頻中藥之間二聯(lián)121組，三聯(lián)513組，四聯(lián)867組（表3）；選取高頻中藥之間二聯(lián)7組，三聯(lián)8組，四聯(lián)8組，五聯(lián)3組（表4-5）。

表4-5顯示：二聯(lián)以人參、當(dāng)歸、熟地黃為核心，三聯(lián)以白術(shù)、當(dāng)歸為核心，三聯(lián)中熟地黃、白術(shù)、人參置信度最高為100%。四聯(lián)以白術(shù)、熟地黃、當(dāng)歸、人參為核心，四聯(lián)中竹葉、石膏、甘草置信度最高為100%，五聯(lián)中熟地黃、人參、白術(shù)、白芍、當(dāng)歸置信度最高為100%。

3 討論

復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)是由數(shù)量巨大的結(jié)點(diǎn)和結(jié)點(diǎn)間錯(cuò)綜復(fù)雜的關(guān)系共同構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，在一定程度上解決了復(fù)雜數(shù)據(jù)的關(guān)聯(lián)性評估問題，利用相應(yīng)的社團(tuán)分析方法實(shí)現(xiàn)核心和一般共性知識的發(fā)現(xiàn)挖掘，特別是對中藥配伍規(guī)律的知識發(fā)現(xiàn)具有相當(dāng)?shù)膬?yōu)勢，能實(shí)現(xiàn)核心中藥配伍規(guī)律挖掘[9]。復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)結(jié)合關(guān)聯(lián)規(guī)則均以網(wǎng)絡(luò)化建模形式探索復(fù)雜的關(guān)聯(lián)關(guān)系，能夠描述組成復(fù)雜系統(tǒng)各元素間的相互關(guān)聯(lián)，是挖掘中醫(yī)治療疾病所用核心藥物及配伍規(guī)律相對成熟的方法之一[10]。本文采用這兩種方法重點(diǎn)挖掘傅氏治療女科疾病常用的核心藥組和方劑配伍規(guī)律，期為臨證提供參考。

表1 資料表明傅氏常用高頻中藥有補(bǔ)虛藥如當(dāng)歸、白術(shù)、人參、白芍、熟地黃、山藥，利尿滲水藥如茯苓，清熱藥如丹皮，收澀藥如山茱萸，活血化瘀藥如荊芥炭、川芎，解表藥如柴胡。其中當(dāng)歸具有活血補(bǔ)血，調(diào)經(jīng)止痛之效，《日華子本草》云：“當(dāng)歸，治一切風(fēng)，一切血，補(bǔ)一切虛勞，破惡血，養(yǎng)新血及主癓癖”[11]。當(dāng)歸選藥靈活，有活血補(bǔ)益、行血之用。白術(shù)具有補(bǔ)脾、益胃、燥濕、和中、安胎的功效，《本草秘錄》曰：“白術(shù)，味甘，氣溫，可升可降，陽中陰也，無毒。入心、脾、胃、腎之經(jīng)。去濕消食，益氣強(qiáng)陰，尤利腰臍之氣”[12]。熟地黃具有滋陰養(yǎng)血、填精補(bǔ)腎之效，為滋補(bǔ)肝腎的臨床要藥?！端幮越狻吩唬骸笆斓匚陡士?，性溫，無毒，入心、肝、腎三經(jīng)。活氣血，封填骨髓，滋腎水，補(bǔ)益真陰，傷寒后脛股最痛，新產(chǎn)后臍腹難禁，利耳目，烏須發(fā)，治五勞七傷，能安魂定魂”[13]。女子以血為本，傅氏認(rèn)為女科月

經(jīng)調(diào)達(dá)則病愈，不調(diào)則百病而生，熟地黃為養(yǎng)血滋陰之要藥。上述中藥配伍可達(dá)到補(bǔ)益氣血，滋陰補(bǔ)腎，健脾滲濕的作用。傅氏以肝脾腎為核心，綜合奇經(jīng)八脈的辨證方法為后人所應(yīng)用。因精血同源，故著重應(yīng)用補(bǔ)血填精健脾的中藥，如熟地黃、荊芥炭、當(dāng)歸、白術(shù)等。

表4《傅青主女科》中藥-藥二聯(lián)和三聯(lián)結(jié)果

表5《傅青主女科》中藥-藥四聯(lián)和五聯(lián)結(jié)果

復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖1 提示白術(shù)、茯苓、白芍、甘草、人參、柴胡、熟地黃、山茱萸處于網(wǎng)絡(luò)的核心地位，表明傅氏治療大多數(shù)婦科疾病的方劑中都選用了這8 味中藥；在上述核心中藥周邊圍繞的是麥冬、五味子、沙參、山藥、巴戟、陳皮、當(dāng)歸、黃芪，處于次核心地位，而其余中藥處于從屬地位。將中藥進(jìn)行功效歸類后，補(bǔ)虛藥占的比例最高，形成以補(bǔ)虛藥為君藥，配伍清熱藥、活血化瘀藥、理氣藥的中醫(yī)藥治療婦科疾病的新思路。補(bǔ)虛藥能扶助正氣，補(bǔ)益精微，因氣虛可發(fā)展為陽虛，陽虛者其氣必虛，故補(bǔ)氣藥常與補(bǔ)陽藥同用；有形之血生于無形之氣，氣虛生化無力，可致血虛，血為氣之母，血虛則氣無所依，血虛亦可導(dǎo)致氣虛，故補(bǔ)氣藥常與補(bǔ)血藥同用。女子的經(jīng)、帶、胎、產(chǎn)多傷血，以虛證居多，故傅氏用藥側(cè)重補(bǔ)益，女子心思縝密，肝氣易郁，導(dǎo)致氣郁化火或氣滯血瘀，通過補(bǔ)腎疏肝解郁，調(diào)和沖任氣血而使臟腑藏瀉有序、經(jīng)脈通達(dá)、陰陽平衡。

表2資料提示44組高頻關(guān)聯(lián)藥對出現(xiàn)頻次較高的依次是白術(shù)-人參，當(dāng)歸-人參，當(dāng)歸-白術(shù)，當(dāng)歸-白芍，白術(shù)-熟地黃，藥味中涉及最多的單味中藥分別是白術(shù)、人參、當(dāng)歸、白芍、熟地黃、山茱萸、柴胡、黃芪，與后面關(guān)聯(lián)規(guī)則中提取的核心中藥吻合。其中山茱萸與熟地黃的網(wǎng)絡(luò)路徑最短，傅氏在運(yùn)用山茱萸治療崩漏時(shí)常將二者配伍，山茱萸味甘酸性溫質(zhì)潤，尤善補(bǔ)益肝腎；熟地黃味甘性微溫質(zhì)膩?zhàn)虧?，?cè)重補(bǔ)血養(yǎng)陰、填精益髓，二者相須配伍，滋陰補(bǔ)腎效果尤佳[14]。

表3 顯示《傅青主女科》書中常用的核心方C1 為異功散，以健脾益氣為主；C2偏養(yǎng)陰清熱，主方為六味地黃丸和沙參麥冬湯；C3 為右歸丸的主要藥組，以補(bǔ)益腎陽為主；C4偏清熱涼血，主方為清經(jīng)散；C5偏清熱瀉火，補(bǔ)益陰津；C6 偏溫經(jīng)補(bǔ)血，理氣化瘀；提示傅氏在中醫(yī)婦科疾病治療中以補(bǔ)為主，側(cè)重補(bǔ)益脾腎，以甘溫扶陽為主，同時(shí)注重補(bǔ)血養(yǎng)血，疏肝理氣。

表4-5提示傅氏常用的核心藥組有當(dāng)歸、熟地黃、山茱萸、白芍、人參、白術(shù)、黃芪，它們組團(tuán)出現(xiàn)的置信度有4 次達(dá)100%，支持度達(dá)10%以上，人參、茯苓、白術(shù)為四君子湯的中藥，病機(jī)為脾胃氣虛，運(yùn)化乏力，宜補(bǔ)益脾胃之氣。方中人參為君，甘溫益氣，健脾養(yǎng)胃；臣以白術(shù)，益氣健脾燥濕；佐以茯苓，健脾滲濕，苓、術(shù)相配，則健脾祛濕之功益著；使以炙甘草，益氣和中，調(diào)和諸藥。四君子湯首載于《太平惠民和劑局方》中，在方中四味藥性平緩，溫而不燥，補(bǔ)而不過[15]。如同君子有淡薄之德、中庸之道，又因女子以氣血為主，該方為補(bǔ)氣代表方。熟地黃、當(dāng)歸、白芍、川芎是四物湯的中藥。方中熟地黃滋陰養(yǎng)血填精，白芍補(bǔ)血斂陰和營，當(dāng)歸補(bǔ)血活血調(diào)經(jīng)，川芎活血行氣開郁。四味藥相配伍，補(bǔ)中有通，滋陰不膩，溫而不燥，陰陽調(diào)和，使?fàn)I血恢復(fù)[16]。此核心藥組主治氣血兩虛證，因黃芪為補(bǔ)氣之要藥，具備益氣固表，升舉陽氣之功效，其與參、術(shù)、苓相伍，則補(bǔ)氣功效倍增。熟地黃、人參、山茱萸和白術(shù)，置信度100%，支持度12.99%，此4 味藥是補(bǔ)火引水湯中的主藥，主藥功效用于產(chǎn)后腎水上泛，嘔吐下利，真陽飛躍。完帶湯是治療脾虛濕盛帶下的常用方劑，所主病證乃由脾虛肝郁、帶脈失約、濕濁下注所致。脾虛生化之源不足，氣血不能上榮于面致面色?白；方中重用白術(shù)、山藥為君，意在補(bǔ)脾祛濕，使脾氣健運(yùn)，濕濁得消；山藥并有固腎止帶之功。臣以人參補(bǔ)中益氣，以助君藥補(bǔ)脾之力；蒼術(shù)燥濕運(yùn)脾，以增祛濕化濁之力；白芍柔肝理脾，使肝木條達(dá)而脾土自強(qiáng)；車前子利濕清熱，令濕濁從小便分利。佐以陳皮之理氣燥濕，既可使補(bǔ)藥補(bǔ)而不滯，又可行氣以化濕；柴胡、荊芥穗之辛散，得白術(shù)則升發(fā)脾胃清陽，配白芍則疏肝解郁。使以甘草調(diào)藥和中，諸藥相配，使脾氣健旺，肝氣條達(dá)，清陽得升，濕濁得化，則帶下自止。

綜上所述，女子以肝為先天，以血為本，經(jīng)、帶、胎、產(chǎn)都與氣血相關(guān)。傅氏在書中以補(bǔ)氣養(yǎng)血、培補(bǔ)正氣為主，補(bǔ)虛藥當(dāng)歸為首，常配伍人參，共32 組，白術(shù)次之，重視補(bǔ)氣健脾化濕。常用的核心中藥有白術(shù)、人參、當(dāng)歸、白芍、熟地黃、山茱萸、柴胡、黃芪，核心方有補(bǔ)氣健脾的異功散，補(bǔ)血活血的四物湯，滋陰清熱調(diào)經(jīng)的清經(jīng)散，溫陽補(bǔ)腎的右歸丸，健脾利濕的完帶湯等。傅山治療女科疾病的主要思想是：“強(qiáng)調(diào)培補(bǔ)氣血，重視肝脾腎三臟”深化了肝腎同源理論和先后天之本的關(guān)系，對后世中醫(yī)婦科學(xué)的發(fā)展影響深遠(yuǎn)，同時(shí)為深入挖掘傅青主的學(xué)術(shù)思想提供數(shù)據(jù)支撐[17]。