國內(nèi)外急性胰腺炎診治指南用藥推薦意見的比較

郭軍，王宇，饒友義，余彬，張歡，馬歡，趙新華

(四川省綿陽市中心醫(yī)院1.兒科；2.藥劑科；3.消化內(nèi)科，綿陽 621000)

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是指多因素誘發(fā)的胰酶非正常途徑激活，繼以胰腺局部或伴有全身炎癥反應(yīng)為主要特征，并可伴有器官功能障礙的疾病[1]。臨床上按病情輕重將其分為輕度急性胰腺炎(mild acute pancreatitis，MAP)，中度急性胰腺炎(mild severe acute pancreatitis，MSAP)及重度急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)。目前國內(nèi)外發(fā)表的AP指南數(shù)量較多，不同指南的異質(zhì)性、評(píng)價(jià)策略不同及質(zhì)量參差不齊。受各種因素(社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平、法律法規(guī)等)的影響，指南中某些推薦意見差異較大。筆者通過整理總結(jié)目前使用的AP指南關(guān)于藥物治療方面內(nèi)容，查找指南之間的異同點(diǎn)，為促進(jìn)臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入2005—2016年的AP綜合診治指南，發(fā)表語言為英語及漢語。同一組織頒布的指南若有更新，則選擇更新版納入和評(píng)價(jià)。排除標(biāo)準(zhǔn)：非英語及非漢語指南，重癥AP指南，AP營養(yǎng)指南，臨床指南的介紹、評(píng)析、應(yīng)用指導(dǎo)、應(yīng)用效果評(píng)價(jià)等。

1.2檢索方法 檢索Pubmed、Cochrane、Elsevier、萬方、中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間限定為2005—2016年12月。檢索詞包括：急性胰腺炎、指南、共識(shí)、guideline、guidelines、acute pancreatitis。共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)344篇，排除指南介紹、解讀及臨床研究等不相關(guān)的內(nèi)容，得到97篇文獻(xiàn)。排除重復(fù)發(fā)表的及非英語漢語發(fā)表的等內(nèi)容，最后共得到10篇目標(biāo)文獻(xiàn)。

1.3數(shù)據(jù)分析 對每個(gè)指南中涉及到的藥物治療相關(guān)信息進(jìn)行梳理、總結(jié)及分析。

2 結(jié)果

本研究共分析了10個(gè)AP指南的用藥推薦。國外指南大多明確推薦意見的證據(jù)級(jí)別及推薦強(qiáng)度，而國內(nèi)指南均缺乏上述內(nèi)容。另外，各指南在初始補(bǔ)液類型、初始速度、疼痛控制、預(yù)防感染、生長抑素及類似物和蛋白酶抑制劑、營養(yǎng)方式等方面用藥推薦存在差異。其中，國外指南及部分國內(nèi)指南推薦使用乳酸鈉林格液，其余國內(nèi)指南則認(rèn)為應(yīng)同時(shí)使用晶體液及膠體液；國外指南推薦使用侵襲性補(bǔ)液法，某些國內(nèi)指南則認(rèn)為可使用“限制性”補(bǔ)液法；國內(nèi)指南大多推薦使用哌替啶鎮(zhèn)痛治療，國外指南大多未推薦具體藥物；目前絕大多數(shù)指南均認(rèn)為無需預(yù)防性使用抗菌藥物；大多數(shù)國外指南未推薦使用生長抑素及其類似物，加貝酯等藥物，而國內(nèi)指南均推薦使用；大多數(shù)指南推薦MAP患者早期進(jìn)食，無需腸內(nèi)外營養(yǎng)治療，SAP患者，盡快恢復(fù)腸內(nèi)營養(yǎng)。對于懷疑感染的患者，大多數(shù)指南推薦應(yīng)當(dāng)行穿刺抽吸(fine needle aspiration，F(xiàn)NA)，各指南推薦抗感染藥物有所不同，但均包含碳青霉烯類藥物；國內(nèi)指南大多推薦抗感染“降階梯”策略，國外指南則未提及。具體結(jié)果見表1。

表1 各指南藥物治療推薦意見

續(xù)表1 各指南藥物治療推薦意見

續(xù)表1 各指南藥物治療推薦意見

證據(jù)等級(jí)：A；推薦級(jí)別：B。

3 討論

3.1液體復(fù)蘇治療藥物種類的選擇 液體復(fù)蘇是目前公認(rèn)的AP治療的重要手段之一，目前認(rèn)為，早期足量補(bǔ)液治療可有效防止某些并發(fā)癥的發(fā)生[11]。各指南對補(bǔ)液治療藥物的推薦并不相同。國外指南多推薦乳酸鈉林格液，且推薦級(jí)別較強(qiáng)，提示從目前來看，患者采用該治療方式獲益較風(fēng)險(xiǎn)更大：幾乎所有國外指南都參考2011年的一項(xiàng)多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)，結(jié)果提示，乳酸鈉林格液可有效減少全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)的發(fā)生，還可降低患者C反應(yīng)蛋白(C reactive protein，CRP)水平。但該研究樣本量小，其結(jié)果可靠性存在一定爭議[12]。其他相關(guān)研究結(jié)果類似[11]，但總體來看，RCT研究較少。另外，美國指南中還引用了乳酸鈉林格液治療其他疾病液體復(fù)蘇的研究。但這些疾病的病因，病理生理可能并不符合AP患者的實(shí)際情況[13-14]。因此，僅有的少量證據(jù)表明，乳酸鈉林格液對AP患者有良好的效果。膠體液方面，目前研究集中于羥乙基淀粉[15-16]，但這些文獻(xiàn)存在某些缺陷，故很難說明羥乙基淀粉對AP的實(shí)際作用。國內(nèi)指南在上述領(lǐng)域觀點(diǎn)與國外指南有不同。理論上，晶體、膠體液之間各有優(yōu)勢。國內(nèi)研究報(bào)道，AP早期給予2：1的晶膠液，可有效恢復(fù)血容量，72 h后再提高膠體液比例，可促進(jìn)體內(nèi)液體再分布，減少液體潴留[17]。但值得注意的是，國內(nèi)指南未給出證據(jù)級(jí)別及推薦強(qiáng)度，在指南的質(zhì)量及可信度方面，遠(yuǎn)不及國外指南。綜上所述，目前國外指南大多推薦晶體液(乳酸鈉林格液)治療，國內(nèi)指南則傾向晶體液及膠體液聯(lián)合治療的方式。相對后一觀點(diǎn)，前一觀點(diǎn)目前的依據(jù)更為充分，且被大多數(shù)國外指南推薦，故應(yīng)優(yōu)先采納。

3.2液體復(fù)蘇補(bǔ)液速度 液體復(fù)蘇治療的輸注速度方面，目前僅3個(gè)國外指南有所提及，均推薦侵襲性的補(bǔ)液方法，推薦強(qiáng)度均較強(qiáng)。但不同指南關(guān)于具體的補(bǔ)液速度略有差異。日本指南推薦的范圍較寬，但認(rèn)為對無脫水狀態(tài)的患者，較少的輸液量更為適宜。由于試驗(yàn)設(shè)計(jì)及納入人種的不同，該結(jié)論與歐美研究存在差異[18]。結(jié)合該推薦證據(jù)強(qiáng)度較低，故對其可信度有一定影響。而美國及國際指南推薦的補(bǔ)液速度較為一致。值得注意的是，上述指南納入的兩項(xiàng)研究中，研究對象均為SAP患者[19]。故上述推薦意見更適合于SAP患者。國內(nèi)指南大多未提及具體的補(bǔ)液速率。同時(shí)，某些指南提到“限制性(控制性)液體復(fù)蘇法”，由于大多數(shù)研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)上存在問題[20-21]，故目前該方法的有效性及安全性研究尚缺乏較可靠的結(jié)論。綜上所述，目前較為明確的補(bǔ)液速度為250～500 mL·h-1或5～10 mL·kg-1·h-1，從循證醫(yī)學(xué)角度看，更適用于SAP患者。

3.3液體復(fù)蘇時(shí)機(jī) 目前認(rèn)為，在死亡率等不良預(yù)后指標(biāo)上，早期補(bǔ)液者要明顯低于延遲復(fù)蘇者。較早的一項(xiàng)研究顯示，雖顯著增加入院24 h后的補(bǔ)液量及總補(bǔ)液量，但患者SIRS、器官功能衰竭率等指標(biāo)顯著高于入院24 h內(nèi)充分補(bǔ)液者。但亞組分析中，除重癥監(jiān)護(hù)室入住率外，早期與晚期補(bǔ)液在其他指標(biāo)上未顯示出差別，提示早期補(bǔ)液在SAP患者中可能不太適用[22]。同時(shí)，該研究并未提到補(bǔ)充液體種類，也沒有提到具體的補(bǔ)液速度，上述結(jié)論可能存在偏倚。美國指南引用了上述結(jié)果，認(rèn)為AP患者入院12～24 h內(nèi)補(bǔ)液為宜。綜上所述，雖然有強(qiáng)烈推薦，但目前的循證證據(jù)可能并不足以說明早期補(bǔ)液對AP患者預(yù)后的影響。

3.4抗菌藥物預(yù)防使用的有效性 抗菌藥物是否能有效預(yù)防AP合并感染，目前的研究幾乎集中在重癥或壞死性AP上。雖然該問題結(jié)論目前存在爭議[23-25]，但總體來講，目前循證醫(yī)學(xué)證據(jù)傾向于不預(yù)防性使用抗菌藥物。但需注意的是，無論支持還是反對，預(yù)防性使用抗菌藥物的相關(guān)研究均存在某些缺陷，故這些推薦意見證據(jù)級(jí)別及強(qiáng)度均不足，隨著更多證據(jù)的出現(xiàn)，結(jié)論可能發(fā)生變化。國內(nèi)某些指南不建議使用抗菌藥物預(yù)防非膽源性AP，對于膽源性AP則建議使用，但何為膽源性AP則未具體說明。另一方面，英國、意大利等指南認(rèn)為可預(yù)防性使用抗菌藥物，但上述結(jié)論目前缺乏直接的、必要的證據(jù)支持。日本指南認(rèn)為SAP及胰腺壞死者應(yīng)早期使用抗菌藥物。其依據(jù)來自一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)，該研究結(jié)果提示，在死亡率及胰腺感染性壞死發(fā)生率方面，預(yù)防用藥組顯著降低。但研究涉及的藥物中包括亞胺培南西司他丁鈉、頭孢呋辛、環(huán)丙沙星，療程和劑量差異較大，作者本身也認(rèn)為該結(jié)論可能需進(jìn)一步研究[26]。因此對于臨床工作的指導(dǎo)意義可能有限。綜上所述，預(yù)防性使用抗菌藥物缺乏強(qiáng)有力證據(jù)支持，目前各指南推薦存在較大爭議。針對特定嚴(yán)重程度的AP使用特定藥物規(guī)范性預(yù)防的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)可作為下一步研究的重點(diǎn)。

3.5胰酶分泌及活性抑制劑 英國指南于2005年提到，大樣本試驗(yàn)并未證實(shí)加貝酯及生長抑素等對AP患者的有效性。此后的國外指南大都未推薦使用上述藥物。國內(nèi)指南則認(rèn)為對AP患者應(yīng)早期使用上述藥物，但是無一例外沒有給出相應(yīng)的循證研究證據(jù)。生長抑素及其類似物可減少胰酶分泌，加貝酯可抑制胰酶的激活，理論上可減少對其對組織的損傷，上述藥物還對Oddis括約肌的運(yùn)動(dòng)及張力有一定影響。同時(shí)，有人認(rèn)為，生長抑素還可減輕AP患者的胰腺微循環(huán)障礙，減少氧自由基的形成，抑制炎癥反應(yīng)的擴(kuò)散，保護(hù)腸道黏膜屏障等[27]。直到現(xiàn)在，尚無大樣本高質(zhì)量的研究提示生長抑素及其類似物、加貝酯等對AP患者有良好的療效。已有的臨床研究結(jié)果多存在爭議，以奧曲肽為例，印度的一項(xiàng)研究認(rèn)為奧曲肽對AP患者預(yù)后無顯著影響[28]，其他兩項(xiàng)研究認(rèn)為其可減少AP并發(fā)癥發(fā)生率等[29-30]。另一研究提示，生長抑素聯(lián)合烏司他丁及加貝酯可能有更好的療效[31]。在系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究方面，爭議仍然存在[32-34]，主要原因?yàn)榧{入樣本量，納入標(biāo)準(zhǔn)及結(jié)局指標(biāo)選擇不同等。從上述研究結(jié)果來看，這些藥物是否能夠用于所有AP患者的治療，還缺乏一致意見。國內(nèi)外指南相關(guān)推薦內(nèi)容幾乎未給與證據(jù)級(jí)別及推薦強(qiáng)度評(píng)價(jià)，嚴(yán)格來說，目前尚不推薦使用上述藥物對所有AP患者進(jìn)行治療。

3.6鎮(zhèn)痛治療的意義及藥物選擇 腹痛是AP患者最常見的癥狀之一，與其他疾病相比，AP患者腹痛往往較為劇烈。鎮(zhèn)痛治療被認(rèn)為有助于緩解患者癥狀，減輕焦慮。幾乎所有國外指南均認(rèn)為應(yīng)行鎮(zhèn)痛治療，某些指南推薦級(jí)別較高。同時(shí)，大多數(shù)國外指南認(rèn)為阿片類藥物有效性及安全性較高，但未指明鎮(zhèn)痛治療的具體藥物。國內(nèi)指南則認(rèn)為嗎啡和阿托品對AP患者有不利影響，推薦哌替啶治療。盡管如此，目前尚沒有相關(guān)循證依據(jù)證明上述觀點(diǎn)。綜上所述，多數(shù)國內(nèi)外指南推薦對AP患者進(jìn)行鎮(zhèn)痛治療，但具體藥物存在爭議，目前尚無高質(zhì)量證據(jù)證明何種鎮(zhèn)痛藥物對AP患者安全有效。

3.7AP的營養(yǎng)方式 美國指南認(rèn)為MAP患者僅需短暫禁食，腹痛緩解無惡心嘔吐時(shí)應(yīng)開始進(jìn)食，但缺乏直接證據(jù)的支持[35]；日本指南則明確提出無需使用腸內(nèi)外營養(yǎng)，與我國內(nèi)科指南及多學(xué)科共識(shí)推薦相似。而英國及加拿大指南甚至認(rèn)為MAP患者無需完全禁食。上述指南中，國外指南的證據(jù)級(jí)別及推薦強(qiáng)度均較高，可信度較好。國內(nèi)指南雖未給出證據(jù)及推薦強(qiáng)度，但其推薦意見也基本類似。因此，目前各指南均傾向于MAP患者早期進(jìn)食而無需腸內(nèi)外營養(yǎng)治療的觀點(diǎn)。對于SAP患者，大多數(shù)指南認(rèn)為，應(yīng)盡快恢復(fù)腸內(nèi)營養(yǎng)。國外指南在該領(lǐng)域的推薦意見證據(jù)較為充分，推薦強(qiáng)度較高。但關(guān)于恢復(fù)進(jìn)食的最佳時(shí)間，目前存在爭議[36-40]。而恢復(fù)腸內(nèi)營養(yǎng)的具體時(shí)機(jī)，不同指南意見不同。日本指南認(rèn)為腹痛減輕及血清胰淀粉酶及脂肪酶等指標(biāo)下降后進(jìn)行，這一觀點(diǎn)也被我國多學(xué)科共識(shí)所采用。部分國外指南則認(rèn)為腹痛緩解且無惡心嘔吐，炎癥指標(biāo)改善后，可開始腸內(nèi)營養(yǎng)，但上述所有意見推薦級(jí)別較弱，提示各學(xué)會(huì)對進(jìn)食后患者病情是否惡化仍存在困惑。國內(nèi)指南大都認(rèn)為腸功能恢復(fù)后可以考慮進(jìn)行，但未給出具體依據(jù)，可信度較差。而國內(nèi)關(guān)于SAP是否需要早期使用腸外營養(yǎng)存在一定爭議。AP患者營養(yǎng)國際共識(shí)指南綜合了國外指南的意見后認(rèn)為SAP患者口服/腸內(nèi)營養(yǎng)不耐受時(shí)，可以考慮進(jìn)行腸外營養(yǎng)[41]，與內(nèi)科指南觀點(diǎn)較為一致。因此，總體來看，目前指南多傾向于針對SAP患者早期進(jìn)食/經(jīng)口營養(yǎng)，同時(shí)應(yīng)當(dāng)在腹痛緩解，腸功能恢復(fù)及炎癥指標(biāo)下降后進(jìn)行，但上述意見大多為弱推薦，提示仍存在一定風(fēng)險(xiǎn)。

關(guān)于腸內(nèi)營養(yǎng)的給藥方式，既往認(rèn)為避免食物對胰腺分泌的刺激，應(yīng)繞過胃及十二指腸，直接行空腸管營養(yǎng)，故較早的指南，如英國指南推薦行空腸管營養(yǎng)。但有研究提示，SAP患者空腸管與胃管營養(yǎng)同樣有效、安全[42]，故后來的美國，國際及日本指南均認(rèn)為可行胃管營養(yǎng)。受制于納入文獻(xiàn)及不同學(xué)會(huì)認(rèn)識(shí)水平的差異，上述指南中該領(lǐng)域觀點(diǎn)在證據(jù)級(jí)別及推薦強(qiáng)度上有所不同。國內(nèi)較新的外科及多學(xué)科共識(shí)指南則認(rèn)為可以考慮使用胃管營養(yǎng)，但仍沒有進(jìn)行證據(jù)及推薦強(qiáng)度的分類。近年來的幾個(gè)系統(tǒng)評(píng)價(jià)進(jìn)一步證實(shí)了兩者在SAP患者中不良預(yù)后無明顯差異[43-44]。因此，多數(shù)指南傾向可對AP患者胃管營養(yǎng)是適宜的。

3.8AP合并感染的治療 AP常見的感染性并發(fā)癥為感染性胰腺液體聚集、假性囊腫伴感染及感染性壞死。疾病早期最常見的是胰腺感染性壞死。研究顯示，約1/4患者發(fā)生時(shí)間可能出現(xiàn)在疾病發(fā)生后1周內(nèi)，同時(shí)，壞死面積越大，其合并感染的概率越高[45]。而感染性胰腺液體聚集和假性囊腫伴感染則往往發(fā)生于疾病的恢復(fù)期。幾乎所有國外指南都認(rèn)為，當(dāng)懷疑感染存在時(shí)，強(qiáng)烈推薦行FNA，但由于其陽性率可能較低，同時(shí)會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)繼發(fā)感染，故目前證據(jù)級(jí)別較低。對于懷疑感染存在的指征，美國指南認(rèn)為住院7～10 d后患者癥狀無改善或加重者，英國指南認(rèn)為有持續(xù)癥狀并且胰腺壞死 >30 %，或胰腺壞死范圍雖小但合并有膿毒血癥者，意大利指南認(rèn)為只要存在膿毒血癥的癥狀及體征者，可使用抗菌藥物進(jìn)行治療。但上述意見缺乏證據(jù)支持，僅僅是考慮到繼發(fā)感染給患者帶來嚴(yán)重不良后果的一種經(jīng)驗(yàn)性治療。另一方面，AP合并感染者，常見的病原體為革蘭陰性菌，同時(shí)還包括某些厭氧菌。在抗感染藥物選擇方面，應(yīng)常規(guī)覆蓋上述病原菌。除此之外，大多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為，抗菌藥物還應(yīng)當(dāng)能夠透過血-胰屏障，并在胰液中達(dá)到有效濃度。目前國外指南認(rèn)為對伴感染的AP患者，可考慮使用亞胺培南類、莫西沙星、環(huán)丙沙星等抗菌藥物，可延遲或避免外科介入，降低并發(fā)癥發(fā)生率和病死率，但受制于研究數(shù)量及質(zhì)量的限制，其證據(jù)顯得較為單薄。國內(nèi)指南則認(rèn)為可使用第3，4代頭孢菌素、喹諾酮類聯(lián)合抗厭氧菌藥物或單獨(dú)使用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合物、碳青霉烯類藥物進(jìn)行治療，但大多缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。因此，目前AP伴感染的治療，具體藥物可能并不明確。僅有的少數(shù)證據(jù)提示亞胺培南等可能有較好的效果。

綜上所述，目前世界各國AP指南關(guān)于藥物治療的推薦意見存在某些差異?？傮w來看，除較早的指南外，國外指南的藥物治療推薦意見大多以循證醫(yī)學(xué)證據(jù)為基礎(chǔ)，盡管目前循證證據(jù)可能存在某些爭議或不足。而國內(nèi)指南中的某些建議雖部分參考了國外指南的內(nèi)容，但存在某些觀點(diǎn)無證據(jù)支持的情況。臨床工作者應(yīng)當(dāng)在工作中結(jié)合具體的實(shí)際情況靈活運(yùn)用上述指南。同時(shí)，AP治療中有許多問題尚未解決，某些推薦意見循證證據(jù)薄弱，應(yīng)當(dāng)在今后的研究中予以重視。