以代謝因子為抑郁癥治療靶點(diǎn)在中藥抗抑郁單體開發(fā)中的應(yīng)用*

高充，沈劍剛

(香港大學(xué)李嘉誠(chéng)醫(yī)學(xué)院中醫(yī)藥學(xué)院，香港)

現(xiàn)代社會(huì)的生活與工作節(jié)奏日益加快，以抑郁癥為代表的神經(jīng)精神類疾病發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。統(tǒng)計(jì)顯示，我國(guó)重度抑郁癥發(fā)病率約為3.5%[1]。抑郁癥也是目前致死致殘的主要疾病之一。所以，針對(duì)抑郁癥治療及預(yù)防的藥物開發(fā)是目前我國(guó)乃至整個(gè)世界神經(jīng)科學(xué)界急需解決的關(guān)鍵問題。

由于抑郁癥的相關(guān)發(fā)病機(jī)制尚不清楚，故目前所采取的治療策略均以緩解患者臨床癥狀為主?？挂钟羲幬镏饕ㄟ^影響腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)含量從而緩解抑郁焦慮癥狀[2]。而常規(guī)抗抑郁藥物常會(huì)引起各類不良反應(yīng)，如藥物依賴、停藥后癥狀復(fù)發(fā)及睡眠障礙等[3]。所以，尋找抗抑郁靶點(diǎn)及其神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制能夠?yàn)殚_發(fā)新型抗抑郁藥物提供新的思路。

海馬神經(jīng)新生(hippocampal neurogenesis)的失調(diào)是抑郁癥相關(guān)的主要特征之一。海馬神經(jīng)新生是一種存在于成年海馬內(nèi)的神經(jīng)組織可塑性。在海馬顆粒細(xì)胞區(qū) (dentate gyrus，DG)中，神經(jīng)干細(xì)胞(neural stem cell，NSCs)通過增殖與分化產(chǎn)生新的神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。在神經(jīng)新生過程中，NSCs分化成為中間態(tài)神經(jīng)前體細(xì)胞 (intermediate progenitor cells，IPCs)，隨后分化成為成神經(jīng)細(xì)胞 (neuroblasts，NBs)并最終成熟形成成熟神經(jīng)元。這種神經(jīng)細(xì)胞數(shù)目的增加是一種重要的神經(jīng)組織結(jié)構(gòu)可塑性 (structural plasticity)，神經(jīng)新生在很大程度上影響了哺乳動(dòng)物對(duì)環(huán)境與心理壓力的適應(yīng)能力[4]。由于長(zhǎng)期過度的壓力應(yīng)激，抑郁癥的發(fā)病過程往往伴隨海馬神經(jīng)新生的降低[5]。研究顯示，多數(shù)抗抑郁藥物均能夠逆轉(zhuǎn)抑郁癥導(dǎo)致的神經(jīng)新生異常[6]。因此，研究調(diào)控海馬神經(jīng)新生的分子靶點(diǎn)并開發(fā)針對(duì)該靶點(diǎn)的活性藥物有助于開發(fā)新的抗抑郁藥物。

神經(jīng)新生在抑郁癥發(fā)病過程中的作用是多方面的。其中，代謝性疾病如糖尿病和肥胖等能夠?qū)е履X內(nèi)神經(jīng)新生異常，并能夠增加患者神經(jīng)精神類疾病發(fā)病的危險(xiǎn)[7-8]。諸多代謝因子也早已被證明是調(diào)節(jié)海馬神經(jīng)新生的關(guān)鍵因子，同時(shí)也是抑郁癥治療的潛在靶點(diǎn)[9]。多種經(jīng)典的代謝因子包括胰島素生長(zhǎng)因子、腸促胰島素、多種脂代謝因子等在海馬神經(jīng)新生及相關(guān)行為的調(diào)控均扮演著至關(guān)重要的角色[10-12]。隨著實(shí)驗(yàn)室證據(jù)的積累，各類信號(hào)分子也已被陸續(xù)證明能夠在代謝調(diào)控中起著關(guān)鍵作用。而這些代謝因子是否能夠調(diào)控神經(jīng)新生也值得進(jìn)一步研究。APPL2是一種廣泛存在于細(xì)胞內(nèi)的銜接蛋白，并且在葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)等過程中扮演了關(guān)鍵角色[13]。筆者[14]等研究發(fā)現(xiàn)，APPL2能夠調(diào)節(jié)海馬神經(jīng)新生并影響動(dòng)物情緒行為。進(jìn)一步研究提示，APPL2可以作為中藥單體黃芩苷的靶點(diǎn)從而在其促進(jìn)海馬神經(jīng)新生及抗抑郁過程中起關(guān)鍵作用[15]。通過調(diào)控APPL2水平，黃芩苷緩解了抑郁癥小鼠模型的行為學(xué)異常并促進(jìn)了海馬及其他腦區(qū)的神經(jīng)新生。因此，筆者將重點(diǎn)探討代謝因子作為抗抑郁治療靶點(diǎn)的應(yīng)用，并以APPL2作為實(shí)例展望中藥單體對(duì)代謝因子的調(diào)控及在抗抑郁或神經(jīng)修復(fù)中的應(yīng)用。筆者將逐一簡(jiǎn)介經(jīng)典的代謝因子及其在神經(jīng)新生和行為學(xué)調(diào)控中的作用。同時(shí)，介紹筆者對(duì)APPL2神經(jīng)新生調(diào)控及作為抗抑郁靶點(diǎn)方面的研究工作，為中醫(yī)藥在通過代謝調(diào)節(jié)從而促進(jìn)神經(jīng)新生并治療抑郁癥方面提供新的理論依據(jù)與參考。

1 海馬神經(jīng)新生與抑郁癥治療

海馬體作為大腦邊緣系統(tǒng)中的關(guān)鍵腦區(qū)，其高度的神經(jīng)可塑性使其在調(diào)控動(dòng)物的認(rèn)知功能及情緒等行為中扮演關(guān)鍵的角色[16-17]。神經(jīng)新生是一種在組織層面調(diào)節(jié)神經(jīng)元數(shù)目的結(jié)構(gòu)可塑性。成年海馬內(nèi)NSCs中有一定數(shù)量始終保持增殖分化狀態(tài)，隨著細(xì)胞增殖，NSC的子代細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)形態(tài)改變，形成IPCs，而IPCs則將進(jìn)一步形成神經(jīng)前體細(xì)胞 (neuroblast，NB)，并逐步分化為成熟神經(jīng)元直至成熟態(tài)，并整合進(jìn)入海馬神經(jīng)網(wǎng)絡(luò) (圖1)。海馬神經(jīng)新生的異常參與了多種神經(jīng)精神類疾病的發(fā)生發(fā)展。例如，在神經(jīng)退行性疾病及卒中導(dǎo)致的神經(jīng)損傷中，大腦的自我修復(fù)機(jī)制能夠一定程度上促進(jìn)海馬神經(jīng)新生，神經(jīng)新生的功能異常則加重神經(jīng)退行性疾病或卒中導(dǎo)致的腦功能損傷[18-19]。在抑郁癥的發(fā)病過程中，患者心理壓力過大將導(dǎo)致外周糖皮質(zhì)激素失衡，嚴(yán)重影響NSCs的增殖分化，從而使海馬神經(jīng)新生減弱[20]。減弱后的海馬神經(jīng)新生被認(rèn)為是導(dǎo)致大腦無法正確處理心理壓力的主要原因。因此，大腦對(duì)外界刺激的過度反應(yīng)導(dǎo)致了丘腦-垂體-腎上腺軸興奮性增加，進(jìn)一步加重了壓力激素如糖皮質(zhì)激素的釋放，這一過程加速了海馬神經(jīng)新生的抑制，并形成惡性循環(huán)從而導(dǎo)致了抑郁癥的發(fā)生(圖2)。因此，促進(jìn)神經(jīng)新生是治療抑郁癥的關(guān)鍵。報(bào)道顯示，通過轉(zhuǎn)基因手段增加海馬神經(jīng)新生足以緩解抑郁癥導(dǎo)致的抑郁焦慮情緒[21]。多種抗抑郁藥物如氟西汀等均能夠促進(jìn)海馬神經(jīng)新生[22-23]。

圖1 成年海馬神經(jīng)新生過程示意圖Fig.1 Schematic diagram of adult hippocampal neurogenesis

除海馬外，神經(jīng)新生同樣存在于其他特定腦區(qū)如側(cè)腦室和嗅球。NSCs在側(cè)腦室下區(qū)(sub-ventricular zone，SVZ)增殖并逐漸成熟形成NBs。這部分NBs通過嘴側(cè)遷移流(rostral migration stream，RMS)逐漸遷移至嗅球區(qū)并整合進(jìn)入嗅覺神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)[24]。在抑郁癥過程中，由于糖皮質(zhì)激素的過度增加，SVZ區(qū)的神經(jīng)新生也被同時(shí)影響并因此影響了動(dòng)物的嗅覺行為[25]。而嗅覺行為異常則能夠增加患者精神壓力從而加重抑郁癥癥狀。因此，促進(jìn)神經(jīng)新生是抑郁癥治療中緩解抑郁焦慮行為并改善嗅覺功能的關(guān)鍵因素。

圖2 海馬神經(jīng)新生在抑郁癥發(fā)病中的關(guān)鍵作用Fig.2 Key role of hippocampal neurogenesis in the pathogenesis of depression

2 代謝因子與神經(jīng)新生

神經(jīng)新生在多種內(nèi)源性與外源性因素相互作用下收到嚴(yán)格調(diào)控。研究影響神經(jīng)新生的關(guān)鍵調(diào)控因子是尋找抑郁癥治療靶點(diǎn)的有效手段。經(jīng)典的調(diào)控神經(jīng)新生的內(nèi)源性分子包括Wnt、Notch、HIF1、NRF2等[26-27]。外源性的信號(hào)包括鈣離子、神經(jīng)遞質(zhì)、內(nèi)皮細(xì)胞分泌的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等同樣能夠調(diào)控海馬神經(jīng)新生進(jìn)程[28-29]。大量研究證明，代謝性疾病尤其是糖尿病是導(dǎo)致各類神經(jīng)精神類疾病的危險(xiǎn)因素[30-31]。糖尿病動(dòng)物模型會(huì)出現(xiàn)明顯的神經(jīng)新生水平的降低[32]。與糖尿病發(fā)生發(fā)展相關(guān)的代謝因子如GSK3，胰島素生長(zhǎng)因子1 (insulin-growth factor-1，IGF-1)及胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide 1，GLP-1)等，均參與了神經(jīng)可塑性調(diào)控并在神經(jīng)退行性疾病及神經(jīng)精神類疾病發(fā)病過程中起關(guān)鍵作用[33-35]。很多經(jīng)典的代謝信號(hào)分子均已經(jīng)證實(shí)能夠調(diào)控神經(jīng)新生并可能是神經(jīng)精神類疾病治療的關(guān)鍵靶點(diǎn)。

2.1IGF-1 IGF-1是參與胰島素信號(hào)通路的關(guān)鍵分子。重組性IGF-1能降低糖尿病模型中的血糖水平[36]。IGF-1在神經(jīng)系統(tǒng)中具有廣泛的分布[37]。IGF-1參與了多種細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)包括細(xì)胞生長(zhǎng)，能量代謝以及干細(xì)胞的分化[36，38]。研究顯示，外周注射IGF-1能夠顯著促進(jìn)大鼠海馬神經(jīng)元的產(chǎn)生[39]。而側(cè)腦室注射IGF-1能夠明顯緩解衰老導(dǎo)致海馬神經(jīng)新生的降低[40]。IGF-1同時(shí)參與了其他類型神經(jīng)可塑性的調(diào)控，IGF-1高表達(dá)轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)出了海馬突觸新生的顯著增加[41]。IGF-1同樣是一種抑郁癥治療的關(guān)鍵靶點(diǎn)。有報(bào)道顯示，抑郁癥小鼠模型會(huì)表現(xiàn)出外周及海馬組織IGF-1水平的降低[42]。而外源性給予IGF-1能夠逆轉(zhuǎn)抑郁癥模型動(dòng)物的行為學(xué)異常并促進(jìn)海馬區(qū)NSC的增殖[43]。

2.2腸促胰島素(incretins)腸促胰島素是一種腸道分泌的代謝調(diào)節(jié)因子，通過激活胰島素分泌、抑制胰高血糖素產(chǎn)生等起到抑制空腹、降低食欲及進(jìn)食的作用[44]。大量研究已經(jīng)證明腸促胰島素能夠作為一種治療神經(jīng)精神類疾病的關(guān)鍵靶點(diǎn)。例如，GLP-1和腸抑胃肽 (gastric inhibitory polypeptide，GIP)能夠?qū)Π柶澓Ｄ⌒∈竽Ｐ推鸬斤@著的神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)[45-46]。有研究顯示GIP是維持海馬內(nèi)一定密度的神經(jīng)前體細(xì)胞、突觸前及突觸后可塑性的關(guān)鍵分子[47]。而增加血液中GLP-1水平能夠顯著促進(jìn)海馬神經(jīng)新生水平[48]。而GLP-1敲除或抑制能夠?qū)е滦∈笸挥|可塑性，海馬神經(jīng)新生的顯著下降[49-50]。大量研究證明GLP-1類似物及激動(dòng)劑能夠在神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮保護(hù)效應(yīng)[51-54]。而GLP-1激動(dòng)劑已被證明能夠緩解糖尿病并發(fā)的抑郁癥癥狀[34]。

2.3脂代謝因子 脂代謝因子的失調(diào)參與肥胖、糖尿病等諸多代謝疾病的發(fā)病進(jìn)程[55]。多數(shù)脂代謝因子已被證實(shí)在神經(jīng)新生過程的調(diào)控中扮演關(guān)鍵角色[56]。研究顯示，經(jīng)典的脂代謝因子如瘦素(leptin)、脂聯(lián)素(adiponection)等參與了海馬神經(jīng)新生的調(diào)控，并能夠作為抗抑郁治療的靶點(diǎn)。

瘦素是脂肪細(xì)胞分泌的參與能量代謝與進(jìn)食抑制的關(guān)鍵脂代謝因子[57]。瘦素在糖尿病發(fā)展中起著關(guān)鍵作用，瘦素及其受體敲除的ob/ob和db/db轉(zhuǎn)基因小鼠能夠作為理想的糖尿病動(dòng)物模型[58]。瘦素也參與海馬神經(jīng)新生的調(diào)控，報(bào)道顯示，瘦素能夠通過GSK3信號(hào)通路逆轉(zhuǎn)糖皮質(zhì)激素引起的海馬神經(jīng)新生降低并緩解抑郁焦慮行為[59]。給予瘦素3個(gè)月能夠顯著逆轉(zhuǎn)阿爾茲海默病小鼠模型海馬神經(jīng)新生的減少[60]。

脂聯(lián)素同樣參與了海馬神經(jīng)新生的調(diào)節(jié)。1型和2型脂聯(lián)素受體均在神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛表達(dá)[61]。而抑郁癥模型中，脂聯(lián)素水平的降低往往伴隨著抑郁、社交障礙等癥狀的加劇[62]。在海馬NSCs中特異性敲除脂聯(lián)素會(huì)顯著抑制導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)的抗抑郁行為[63]。不僅如此，脂聯(lián)素通路中的調(diào)控信號(hào)同樣在細(xì)胞生長(zhǎng)，代謝及分化等過程中起到了關(guān)鍵的調(diào)控作用。

APPL(adaptor protein,phosphotyrosine interacting with PH domain)蛋白是一種重要的代謝調(diào)控因子。從細(xì)胞信號(hào)通路作用角度出發(fā)，APPL蛋白是一種銜接蛋白，其包含pleckstrin同源結(jié)構(gòu)域(PH domain)、磷酸酪氨酸結(jié)合域(PTB)以及BAR(Bin-Amphiphysin-Rvs)結(jié)構(gòu)域。APPL蛋白已知有APPL1和APPL2兩種形式。APPL1被證明參與了包括細(xì)胞增殖、代謝調(diào)控、癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移等一系列過程[64-66]。APPL2被證明參與了葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)等過程，并且是脂聯(lián)素通路上的關(guān)鍵調(diào)控分子[13]。同時(shí)，APPL2還參與了PI3K/Akt的活性調(diào)節(jié)[67]。這些研究表明APPL2參與了多種生理功能的調(diào)節(jié)。作為關(guān)鍵的代謝因子，APPL2可能在神經(jīng)干細(xì)胞的調(diào)控及其在抑郁癥發(fā)病中扮演關(guān)鍵角色。筆者的研究首次確認(rèn)了APPL2對(duì)海馬其他腦區(qū)神經(jīng)新生的調(diào)控，并證明了APPL2能夠作為一種促進(jìn)神經(jīng)新生和抗抑郁的治療靶點(diǎn)。

APPL2可能是參與海馬神經(jīng)新生及動(dòng)物抗抑郁行為的關(guān)鍵因子，為驗(yàn)證該假說，筆者構(gòu)建了APPL2高表達(dá)轉(zhuǎn)基因小鼠。在行為學(xué)測(cè)試中，APPL2轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)出了顯著的抑郁與焦慮行為。同時(shí)，在APPL2轉(zhuǎn)基因小鼠的海馬組織中，新生神經(jīng)元的數(shù)目、NSCs的增殖和分化，以及新生成神經(jīng)細(xì)胞的成熟均出現(xiàn)了明顯抑制[14]。從APPL2轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)的抑郁焦慮行為及顯著抑制的神經(jīng)新生方面，筆者推測(cè)APPL2的功能可能與抑郁癥導(dǎo)致的海馬神經(jīng)新生降低有密切關(guān)聯(lián)。糖皮質(zhì)激素受體 (glucocorticoid receptor，GR)是一種廣泛表達(dá)在神經(jīng)系統(tǒng)中的、參與調(diào)控動(dòng)物應(yīng)激行為的關(guān)鍵蛋白。同時(shí)，GR的過度活化是連接抑郁癥中抑郁焦慮行為與神經(jīng)新生損傷的關(guān)鍵因素[68]。因此，筆者檢測(cè)了APPL2轉(zhuǎn)基因小鼠海馬中GR的磷酸化水平以探究是否APPL2參與了GR活性的調(diào)控[14]，結(jié)果表明，在基礎(chǔ)狀態(tài)下APPL2轉(zhuǎn)基因小鼠海馬中GR磷酸化水平顯著高于野生型；并且，不論在基礎(chǔ)與應(yīng)激狀態(tài)下，APPL2轉(zhuǎn)基因小鼠海馬GR活性并未如野生型小鼠一樣隨著短暫應(yīng)激出現(xiàn)GR活性的升高。這一結(jié)果提示，APPL2過度表達(dá)在基礎(chǔ)狀態(tài)下上調(diào)了GR的活性并且影響了其對(duì)外界應(yīng)激因素的應(yīng)答，這種持續(xù)性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)GR的過度活化極有可能導(dǎo)致神經(jīng)新生的抑制。筆者進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，GR的特異性抑制劑米非司酮(RU486)能夠逆轉(zhuǎn)APPL2過度表達(dá)導(dǎo)致的神經(jīng)新生抑制以及抑郁行為。因此，APPL2是調(diào)控GR活性的關(guān)鍵因素[14]。

在成年腦內(nèi)除海馬外，神經(jīng)新生同樣是嗅覺系統(tǒng)即SVZ區(qū)及嗅球區(qū)的重要特征之一。并且，嗅覺系統(tǒng)的神經(jīng)新生是調(diào)控動(dòng)物嗅覺功能的重要因素[69]。在抑郁癥狀態(tài)下，過度升高的糖皮質(zhì)激素能夠?qū)е滦嵊X系統(tǒng)神經(jīng)新生的抑制并引起抑郁癥相關(guān)的嗅覺障礙[25]。而嗅覺障礙也是導(dǎo)致并加重抑郁癥癥狀的關(guān)鍵危險(xiǎn)因素[70-71]。筆者的研究進(jìn)一步證明，APPL2過度表達(dá)同樣抑制了嗅覺系統(tǒng)的神經(jīng)新生，并且降低了動(dòng)物的嗅覺敏感度[15]。同時(shí)，筆者在APPL2轉(zhuǎn)基因小鼠的嗅球區(qū)檢測(cè)到了GR的過度活化，證明APPL2在中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)GR的調(diào)控不僅僅存在于海馬組織。傳統(tǒng)中藥能夠?yàn)榇龠M(jìn)海馬神經(jīng)新生及抗抑郁治療提供豐富的藥物資源。同時(shí)，多種傳統(tǒng)中藥單體能夠表現(xiàn)出調(diào)節(jié)代謝功能的作用。而通過明確這些單體的藥物機(jī)制，能夠?yàn)檫M(jìn)一步拓展其抗抑郁或促進(jìn)神經(jīng)再生效果提供理論支持[72]。黃芩是一種能夠調(diào)節(jié)情志并用于抑郁癥治療的藥物[73]。作為黃芩中的關(guān)鍵組分，黃芩苷的抗抑郁效應(yīng)及促神經(jīng)新生效應(yīng)已被廣泛證實(shí)[74-75]。前期研究證明，黃芩苷能夠作為一種抗高血糖藥物作用于鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病模型[76]。黃芩苷同時(shí)還具備調(diào)節(jié)GR活性并緩解抑郁癥癥狀及促進(jìn)神經(jīng)新生的效應(yīng)[75]。然而，APPL2是否為黃芩苷抗抑郁及促進(jìn)神經(jīng)新生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)尚未可知。筆者發(fā)現(xiàn)，將黃芩苷處理后的APPL2轉(zhuǎn)基因小鼠海馬及嗅球區(qū)的GR活性顯著降低。并且，黃芩苷處理能夠逆轉(zhuǎn)APPL2過度表達(dá)導(dǎo)致的海馬及嗅覺系統(tǒng)的神經(jīng)新生損傷以及相關(guān)的抗抑郁行為及嗅覺敏感性的降低。同時(shí)，使用黃芩苷飼處理野生型糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的小鼠抑郁癥模型則能夠降低嗅球與海馬組織中APPL2的表達(dá)水平[15]。這些結(jié)果證明，APPL2是黃芩苷調(diào)節(jié)抗抑郁行為及嗅覺行為的關(guān)鍵因素。這些結(jié)果提示，黃芩苷能夠通過調(diào)控神經(jīng)新生同時(shí)緩解抑郁癥導(dǎo)致的神經(jīng)精神癥狀及嗅覺障礙。為證明這一假說，筆者構(gòu)建了糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的野生型抑郁癥模型，并利用長(zhǎng)期黃芩苷處理以觀察抑郁癥相關(guān)的行為學(xué)異常及神經(jīng)新生變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，黃芩苷顯著上調(diào)了抑郁癥模型中海馬、嗅球，以及SVZ區(qū)中NSC的增殖及分化。并且，行為學(xué)測(cè)試證明黃芩苷能夠緩解抑郁癥模型下的抑郁焦慮行為以及抑郁癥并發(fā)的嗅覺障礙[15]。

綜上所述，APPL2作為調(diào)控神經(jīng)新生及動(dòng)物相關(guān)抗抑郁及嗅覺行為的關(guān)鍵因子，其對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)GR水平的調(diào)控是黃芩苷治療抑郁癥及相關(guān)嗅覺障礙并促進(jìn)海馬和嗅覺系統(tǒng)神經(jīng)新生的重要機(jī)制(圖3)。

除了直接作用于APPL2外，其他中藥單體也已被證明能夠作用于APPL2通路相關(guān)信號(hào)分子。如姜黃素已被證實(shí)能夠調(diào)節(jié)體內(nèi)脂聯(lián)素信號(hào)通路，而脂聯(lián)素信號(hào)同時(shí)是APPL2的上游調(diào)控信號(hào)之一[77-79]。人參皂苷Rg1也以被證實(shí)能夠調(diào)控糖皮質(zhì)激素受體[80]。其他證據(jù)則表明人參皂苷Rg1能夠調(diào)控PI3K參與的信號(hào)通路[81]，而PI3K信號(hào)也已被證明與APPL2信號(hào)密切相關(guān)[66-67，82]。這些證據(jù)均證實(shí)了中藥單體在調(diào)控APPL2及其相關(guān)信號(hào)通路中的關(guān)鍵作用，并且這種效應(yīng)提示了多種中藥單體能夠通過調(diào)控代謝因子從而促進(jìn)神經(jīng)新生并緩解抑郁癥相關(guān)的神經(jīng)功能紊亂。

圖3 APPL2在抑郁癥發(fā)病中的關(guān)鍵作用Fig.3 Key role of APPL2 in the pathogenesis of depression

3 結(jié)束語

抑郁癥是一種復(fù)雜的神經(jīng)精神類疾病，其發(fā)生與發(fā)展涉及不同類型的神經(jīng)功能失調(diào)，例如神經(jīng)遞質(zhì)代謝水平的改變、突觸可塑性損傷、海馬神經(jīng)新生降低、神經(jīng)環(huán)路調(diào)控改變等[23，83-85]。其中，海馬神經(jīng)新生的壓抑是抑郁癥的主要特征之一，并且多數(shù)藥物的抗抑郁療效均不同程度地依賴于其對(duì)海馬神經(jīng)新生的改善[86]。代謝性疾病如糖尿病和肥胖等是多種神經(jīng)精神類疾病如卒中、阿爾茲海默病、抑郁癥甚至躁郁癥的危險(xiǎn)因素[87-90]。這些聯(lián)系提示代謝因子參與了與動(dòng)物行為密切相關(guān)的神經(jīng)功能尤其是海馬神經(jīng)新生。通過調(diào)控代謝因子的活性與功能同樣能夠達(dá)到治療這些疾病的效應(yīng)。所以，研究新的、能夠參與調(diào)控海馬神經(jīng)的代謝因子有助于新的抗抑郁藥物或抑郁癥預(yù)防方法的開發(fā)。

多種代謝因子在神經(jīng)精神疾病發(fā)病中的作用已被廣泛研究。筆者的研究首次確定了代謝因子APPL2在神經(jīng)新生及動(dòng)物抗抑郁行為中的關(guān)鍵調(diào)控作用。不僅如此，筆者同時(shí)確認(rèn)了APPL2可以作為一種抗抑郁及緩解抑郁癥導(dǎo)致的嗅覺障礙的藥物治療靶點(diǎn)，并且進(jìn)一步提出中藥單體黃芩苷可以通過作用于APPL2以緩解抑郁焦慮情緒及嗅覺障礙，并促進(jìn)海馬及嗅覺系統(tǒng)的神經(jīng)新生[14-15]。因此，APPL2是黃芩苷抗抑郁并促進(jìn)神經(jīng)新生的關(guān)鍵靶點(diǎn)。值得注意的是，APPL2并非是調(diào)節(jié)神經(jīng)再生及緩解抑郁癥相關(guān)癥狀的唯一靶點(diǎn)。結(jié)合筆者的前期研究及其他實(shí)驗(yàn)室證據(jù)，APPL2參與了多種信號(hào)途徑的調(diào)控，并且與除抑郁癥或代謝性疾病外的多種生理病理過程密切相關(guān)[82，91-92]。通過代謝調(diào)控的方式，利用中藥多途徑多靶點(diǎn)的特點(diǎn)則有望通過調(diào)控APPL2及相關(guān)的信號(hào)分子從而起到對(duì)神經(jīng)新生及精神行為持續(xù)系統(tǒng)的控制。類似的實(shí)驗(yàn)室研究能夠?yàn)橹兴帍?fù)方、提取物及單體在未來疾病治療應(yīng)用中提供可靠的證據(jù)與指導(dǎo)。

神經(jīng)干細(xì)胞研究是再生醫(yī)學(xué)中的重要領(lǐng)域。藥物治療是臨床上治療神經(jīng)精神疾病的主要手段，通過結(jié)合中藥資源尋找調(diào)控神經(jīng)新生的靶點(diǎn)從而完成對(duì)成年腦內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞的調(diào)控正是一種藥物促進(jìn)神經(jīng)再生的有效方法。神經(jīng)新生的調(diào)控機(jī)制及藥物干預(yù)的研究不僅能夠?yàn)榭挂钟羲幬锏拈_發(fā)提供新的思路，同時(shí)還能夠?yàn)橹委熒窠?jīng)退行性疾病及卒中后神經(jīng)修復(fù)提供新的靶點(diǎn)和治療策略。因此，通過研究神經(jīng)新生的調(diào)控靶點(diǎn)，并結(jié)合中藥單體尋找作用于該靶點(diǎn)的藥物，將為再生醫(yī)學(xué)的臨床實(shí)踐提供新的治療策略和思路。