2型糖尿病患者在磺酰脲類藥物治療基礎(chǔ)上加用DPP4抑制劑的療效和安全性Meta分析

錢 丹，譚湘萍，梅崢嶸，司徒冰

(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院藥學(xué)部 510150)

當(dāng)前，國內(nèi)外各指南推薦用于治療2型糖尿病(type 2 diabetes,T2DM)的首選藥物是二甲雙胍[1-2]。然而，當(dāng)患者對二甲雙胍有禁忌或不能耐受時，其他類降糖藥物可以作為一線治療用藥。磺酰脲類藥物通過以非葡萄糖依賴性方式刺激胰島β細胞分泌胰島素來改善血糖水平。由于其價格低廉，療效和安全性良好，被廣泛應(yīng)用在初次診斷為T2DM的患者中，盡管它會增加患者低血糖事件發(fā)生率和體質(zhì)量[3]。然而，由于β細胞功能的逐漸下降，大多數(shù)初期使用磺酰脲類藥物的患者需要聯(lián)合其他類藥物治療。

二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase-4，DPP4)抑制劑作為一種較新的基于腸促胰島素的降糖藥，通過增加內(nèi)源性胰高血糖素樣肽和葡萄糖依賴性促胰島素釋放肽水平，從而以葡萄糖依賴性方式降低血糖水平,在過去十年內(nèi)被廣泛應(yīng)用于T2DM治療[4-5]。當(dāng)前有多項研究表明DPP4抑制劑對體質(zhì)量的影響是中性的，且單用時具有較低的低血糖風(fēng)險[6-7]。本研究通過Meta分析進一步評價DPP4抑制劑聯(lián)合磺酰脲類藥物治療T2DM的有效性和安全性，為臨床醫(yī)生選擇降糖藥物提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1檢索策略 計算機檢索PubMed，Cochrane，EMbase數(shù)據(jù)庫，檢索時間為建庫至2018年1月15日，同時手工檢索納入文獻的參考文獻。檢索關(guān)鍵詞包括：dipeptidyl peptidase 4 inhibitors、DPP4、type 2 diabets、T2DM、vildagliptin、saxagliptin、sitagliptin、linagliptin、alogliptin、dutogliptin、omarigliptin、gemigliptin、camegliptin、teneligliptin。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)，(1)研究類型：文獻資料均為隨機對照研究；(2)研究對象：年齡大于18歲的T2DM患者，性別不限，隨訪時間大于或等于12周；(3)干預(yù)措施：對照組和聯(lián)合組患者起初均使用磺酰脲類藥物治療，或加入其他降糖藥。在此基礎(chǔ)上聯(lián)合組給予DPP4抑制劑，對照組為安慰劑；(4)結(jié)局指標(biāo)包括，①有效性指標(biāo)：糖化血紅蛋白(HbA1c)、 空腹血糖、餐后2 h血糖、體質(zhì)量變化；②安全性指標(biāo)：低血糖事件發(fā)生率、全因死亡率、嚴重不良反應(yīng)事件、腹瀉發(fā)生率。主要結(jié)局指標(biāo)為HbA1c、體質(zhì)量變化和低血糖事件發(fā)生率。排除標(biāo)準(zhǔn)，合并嚴重心血管疾病患者、嚴重腎功能損傷患者、妊娠或哺乳期女性的隨機對照研究。

1.3資料提取與質(zhì)量評價

1.3.1資料提取 由2名作者獨立完成文獻篩選和質(zhì)量評價，意見不一致時由第3名作者參與討論解決。根據(jù)事先制訂的數(shù)據(jù)提取表提取數(shù)據(jù)，包括：作者、發(fā)表年份、隨訪時間、干預(yù)措施、樣本量、患者基線資料[糖化血紅蛋白(HbA1c)、BMI、體質(zhì)量及年齡]及結(jié)局指標(biāo)。

1.3.2質(zhì)量評價 采用 Cochrane 系統(tǒng)評價員手冊5.1.0[8]推薦工具評價納入文獻的偏倚風(fēng)險，內(nèi)容包括隨機序列產(chǎn)生、隨機隱藏、盲法、退出與失訪、選擇性報告、其他偏倚。評價結(jié)果分為“低風(fēng)險偏倚”“高風(fēng)險偏倚”或“風(fēng)險偏倚不明”。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理 采用Stata14.1和RevMan5.3軟件進行統(tǒng)計分析。二分類變量采用相對危險度(risk ratio,RR)及95%置信區(qū)間(confidence interval,CI)作為合并效應(yīng)量,連續(xù)型變量采用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference,WMD)及95%CI作為合并效應(yīng)量。采用χ2和I2檢驗對納入研究進行異質(zhì)性檢驗，若P≥0.1、I2<50%，用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，反之用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析[9]。用漏斗圖和Egger檢驗分析可能存在的發(fā)表偏倚[8]。此外，對于主要結(jié)局指標(biāo)，基于文獻的基線特征，包括劑量差異、隨訪時間、年齡、人種差異，做亞組分析和Meta回歸分析以進一步探索潛在的異質(zhì)性。本文定義阿格列汀12.5 mg,維格列汀50.0 mg,沙格列汀2.5 mg為低劑量DPP4抑制劑；阿格列汀25.0 mg,維格列汀100.0 mg,沙格列汀5.0 mg,吉格列汀50.0 mg,奧格列汀25.0 mg,西格列汀100.0 mg,利格列汀5.0 mg,替格列汀20.0 mg為全(高)劑量DPP4抑制劑。

2 結(jié) 果

2.1文獻檢索結(jié)果 初檢獲得相關(guān)文獻4 977篇，經(jīng)過軟件去重1 039篇，通過對標(biāo)題、摘要及全文的閱讀，最終共納入19篇文獻[10-28]，檢索流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果

2.2納入研究基本特征與質(zhì)量評價 納入研究基本信息如表1所示，共9 119例受試者納入研究，其中聯(lián)合組5 319例，對照組3 800例。納入受試者的平均年齡為54.4～75.0歲，平均體質(zhì)量為63.7～87.8 kg，平均HbA1c為7.7%～8.8%，平均BMI為24.3～31.8 kg/m2，隨訪時間為12～72周。12項研究[12,15-16,18-22,24,26-28]起初使用磺酰脲類藥物(多為格列美脲、格列齊特及格列苯脲)單獨治療，7項研究[10,11,13-14,17,23,25]起初聯(lián)用了磺酰脲類藥物和二甲雙胍治療。納入文獻均為高質(zhì)量文獻，10項研究報道了隨機化方案，其中隨機數(shù)字表法6篇[14-15,21,26-28],計算機程序產(chǎn)生隨機方案4篇[10,13,16,19]，均未發(fā)現(xiàn)較高的選擇偏倚風(fēng)險及執(zhí)行偏倚風(fēng)險。3項研究[18-19,26]對低血糖事件指標(biāo)的報告不完善，僅報告了癥狀性低血糖事件，研究的報告偏倚風(fēng)險較高，另有2項研究觀察偏倚風(fēng)險[18](未對結(jié)局測量者進行施盲)和失訪偏倚風(fēng)險[27](安慰劑組的多數(shù)患者因為高血糖癥而停止治療)較高。所納入研究均未發(fā)現(xiàn)與研究設(shè)計有關(guān)的潛在偏倚來源。納入研究的質(zhì)量評價見圖2。

Alog：阿格列汀;Saxa:沙格列汀;Vild：維格列汀;Lina：利格列汀;Tene：替格列汀;Sita：西格列汀;Omar：奧格列汀;Gemi：吉格列汀;PLA：安慰劑;NA：未提供

圖2 納入研究的質(zhì)量評價

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1血糖控制 與對照組比較，聯(lián)合組可顯著降低HbA1c(WMD=-0.72%，95%CI:-0.78%～-0.65%，P<0.01，I2=71%)、空腹血糖(WMD=-0.84 mmol/L，95%CI:-1.03～-0.65 mmol/L，P<0.01，I2=81%)和餐后2 h血糖水平(WMD=-1.88 mmol/L，95%CI：-2.44～-1.31 mmol/L，P=0.03，I2=63%)，見圖3A～C。對HbA1c水平指標(biāo)按劑量高低和療程長短行亞組分析，結(jié)果顯示各治療亞組組內(nèi)差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，提示無論劑量高低或療程長短，聯(lián)合組藥物在降低HbA1c水平上都優(yōu)于對照組，且亞組間均P>0.05，因此劑量高低或療程長短不能解釋研究間異質(zhì)性。Meta回歸結(jié)果顯示療程長短與患者HbA1c水平具有顯著相關(guān)性(P=0.035)，見表3。

2.3.2體質(zhì)量變化 12項研究比較了聯(lián)合組與對照組治療后體質(zhì)量變化的情況，Meta分析結(jié)果顯示，治療后聯(lián)合組的體質(zhì)量增加明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(WMD=0.70 kg，95%CI：0.48～0.91 kg，P=0.000 2，I2=69%),見圖3D。對體質(zhì)量變化指標(biāo)按劑量高低和療程長短行亞組分析，結(jié)果顯示各治療亞組組內(nèi)差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，提示無論劑量高低或療程長短，聯(lián)合組患者體質(zhì)量增加均高于對照組，且亞組間均P>0.05，因此劑量高低或療程長短不能解釋研究間異質(zhì)性。Meta回歸結(jié)果顯示劑量和療程長短與體質(zhì)量變化無顯著相關(guān)性(P>0.05),見表3。

A：HbA1c；B：空腹血糖;C：體質(zhì)量;D:餐后2 h血糖

圖3有效性指標(biāo)的Meta森林圖

A：低血糖事件發(fā)生率;B：嚴重不良反應(yīng)事件發(fā)生率;C：全因死亡率;D：腹瀉發(fā)生率

圖4 安全性指標(biāo)的Meta森林圖

A：HbA1c；B：體質(zhì)量變化；C：低血糖事件發(fā)生率

圖5發(fā)表偏倚分析圖

2.3.3低血糖事件發(fā)生率 19項研究報道了聯(lián)合組與對照組低血糖事件發(fā)生率。Meta分析結(jié)果顯示，與對照組比較，聯(lián)合組藥物顯著增加低血糖事件發(fā)生率(RR=1.60,95%CI:1.38～1.85,P=0.10,I2=32%)，見圖4A。按療程長短行亞組分析，結(jié)果顯示，療程小于24周時，聯(lián)合組的低血糖事件發(fā)生率與對照組相似，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.08,95%CI:0.47～2.46,P=0.90,I2=0);療程大于或等于24周時，聯(lián)合組藥物較對照組藥物顯著增加低血糖事件發(fā)生率(RR=1.62,95%CI:1.40～1.88,P=0.04,I2=45%)，組間均P>0.05，因此療程長短不是研究間異質(zhì)性來源。按劑量高低行亞組分析，結(jié)果顯示，低劑量DDP4抑制劑聯(lián)合磺酰脲類藥物未顯著性增加低血糖事件發(fā)生率(RR=1.33,95%CI：0.92～1.94,P=0.82,I2=0)；高劑量DDP4抑制劑聯(lián)合磺酰脲類藥物顯著性增加低血糖事件發(fā)生率(RR=1.61,95%CI:1.39～1.87,P=0.06,I2=37%)，組間均P>0.05，因此劑量高低不是研究間異質(zhì)性來源。Meta回歸結(jié)果顯示劑量和療程長短與低血糖事件發(fā)生率無顯著相關(guān)性(P>0.05)，見表4。

2.3.4其他安全性指標(biāo) Meta分析結(jié)果顯示，聯(lián)合組的嚴重不良反應(yīng)事件發(fā)生率(RR=0.96,95%CI：0.72～1.28,P=0.67,I2=0)，全因死亡率(RR=0.52,95%CI:0.13 ～2.10,P= 0.64,I2=0)，腹瀉發(fā)生率(RR=0.93,95%CI:0.64～1.35,P=0.55,I2=0)與對照組相似，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見圖4B～D。

2.4發(fā)表偏倚 對主要結(jié)局指標(biāo)(糖化血紅蛋白，體質(zhì)量變化，低血糖事件發(fā)生率)繪制漏斗圖，漏斗圖左右基本對稱；Egger檢驗結(jié)果：(1)HbA1c(P=0.19)；(2)體質(zhì)量變化(P=0.06)；(3)低血糖事件發(fā)生率(P=0.35)，提示納入研究無明顯的發(fā)表偏倚。見圖5。

3 討 論

本研究結(jié)果顯示，對磺酰脲類藥物治療不能達到血糖控制目標(biāo)的T2DM患者，加用DPP4抑制劑能夠有效改善HbA1c水平、空腹血糖水平、餐后2 h血糖水平；在嚴重不良反應(yīng)事件、全因死亡率、腹瀉方面均無顯著改變。然而，聯(lián)用DPP4抑制劑與磺酰脲類藥物會顯著性增加患者低血糖事件發(fā)生率和體質(zhì)量。亞組分析顯示短期類(療程小于24周)DPP4抑制劑聯(lián)合磺酰脲類藥物和低劑量組DPP4抑制劑聯(lián)合磺酰脲類藥物未顯著增加低血糖事件發(fā)生率。

3.1有效性方面 (1)HbA1c是國際公認的糖尿病監(jiān)控的標(biāo)準(zhǔn)，是量化長期血糖控制的重要指標(biāo)，美國糖尿病協(xié)會建議HbA1c在疾病的各個階段都應(yīng)當(dāng)控制在7%以下[29]。本研究結(jié)果顯示：DPP4抑制劑聯(lián)合磺酰脲類藥物具有良好的協(xié)同降血糖作用，能夠有效降低患者HbA1c水平、空腹血糖水平、餐后2 h血糖水平，這或許與藥物作用靶點不同有關(guān)。有研究表明長期使用磺酰脲類藥物會過度刺激β細胞產(chǎn)生耐藥性，而DPP4抑制劑具有潛在保護β細胞功能、改善胰島素抵抗的作用[30-31]。亞組分析結(jié)果表明無論劑量高低或療程長短，DPP4抑制劑聯(lián)合磺酰脲類藥物聯(lián)合降低HbA1c聯(lián)合作用均優(yōu)于對照組。Meta回歸結(jié)果顯示療程長短與HbA1c水平具有相關(guān)性，因本研究所納入的試驗治療時間多小于或等于24周，對于大于24周的長期血糖控制療效，未來需要更長療程的臨床試驗來驗證。(2)體質(zhì)量增加可能會加重胰島素抵抗，伴隨著糖尿病風(fēng)險的增加，而且會增加心血管疾病的風(fēng)險[32-33]。Meta分析結(jié)果顯示，聯(lián)合組藥物較對照組會小幅度增加患者的體質(zhì)量。DPP4抑制劑對體質(zhì)量中性作用或輕微的降低，磺酰脲類藥物普遍具有增加體質(zhì)量的作用，二者聯(lián)合使用并不能有效降低患者的體質(zhì)量。

3.2安全性方面 (1)低血糖事件是糖尿病治療過程中不容忽視的臨床事件，與心血管死亡風(fēng)險關(guān)系密切，即使是輕微的低血糖也可能成為患者的心理負擔(dān)[34-36]。本研究結(jié)果顯示：聯(lián)合組藥物較對照組會顯著性增加患者低血糖事件發(fā)生率。亞組分析表明療程小于24周DPP4抑制劑聯(lián)合磺酰脲類藥物和低劑量DPP4抑制劑聯(lián)合磺酰脲類藥物并未顯著性增加低血糖事件發(fā)生率。然而，低血糖事件發(fā)生率并沒有顯著性降低，因此不能排除二者聯(lián)用會增加低血糖事件發(fā)生風(fēng)險。目前來看，臨床醫(yī)生推薦DPP4抑制劑聯(lián)用磺酰脲類藥物治療時應(yīng)盡量降低磺酰脲類藥物的初始劑量以減少低血糖事件發(fā)生風(fēng)險，然而由于納入文獻數(shù)據(jù)的限制，本研究無法對磺酰脲類藥物初始劑量進行定量分析，未來需要高質(zhì)量的臨床試驗來進行這方面的研究。(2)聯(lián)合組在嚴重不良反應(yīng)事件、全因死亡、腹瀉方面與安慰劑組相當(dāng)，發(fā)生率均較低。

3.3本研究局限性 (1)納入研究對低血糖事件定義的標(biāo)準(zhǔn)不盡相同，可能會導(dǎo)致臨床異質(zhì)性，盡管本研究的結(jié)果未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性。此外，患者的隨訪時間、基線HbA1c水平、體質(zhì)量及年齡可能是有效性指標(biāo)(如HbA1c水平、空腹血糖、餐后2 h血糖及體質(zhì)量)潛在異質(zhì)性的來源；(2)納入研究隨訪時間多為小于或等于24周，僅有2項研究隨訪時間大于24周，因此本研究結(jié)論對于評價DPP4抑制劑聯(lián)合磺酰脲類藥物的長期效果和安全性需要謹慎；(3)納入研究中患者的退出率不盡相同，可能會影響研究質(zhì)量；(4)在文獻檢索方面，本研究未檢索非公開發(fā)表的會議文獻和灰色文獻，可能存在潛在發(fā)表偏倚；(5)語種僅限定為英文，納入人群多為白人，少部分為亞洲人，存在一定的偏倚，期待未來有更多的關(guān)于亞洲及中國人群的高質(zhì)量的隨機臨床研究。

綜上所述，DPP4抑制劑聯(lián)合磺酰脲類藥物能夠有效改善血糖水平，但會輕微增加患者體質(zhì)量水平。盡管亞組分析表明療程小于24周時DPP4抑制劑聯(lián)合磺酰脲類藥物和低劑量DPP4抑制劑聯(lián)合磺酰脲類藥物均未顯著性增加低血糖事件發(fā)生率，但仍無法排除DPP4抑制劑聯(lián)合磺酰脲類藥物治療的低血糖事件發(fā)生風(fēng)險。臨床醫(yī)生采用這種治療方案應(yīng)密切監(jiān)測患者低血糖事件發(fā)生，及時對磺酰脲類藥物和DPP4抑制劑劑量進行調(diào)整。