缺血性腦卒中溶栓配合機(jī)械取栓對(duì)比單純?nèi)芩ㄖ委煹男l(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)研究

王芳旭 陶立波, 賈世歡 谷聰玲 陳斌斌 宋 吟

（1北京醫(yī)藥衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)研究會(huì) 北京 100012；2中山大學(xué)藥學(xué)院醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)研究所 廣州 510006；3沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院 沈陽 110016；4美敦力大中華區(qū)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)和準(zhǔn)入策略分析部門 北京 100020 ）

1 研究背景

急性缺血性腦卒中（Acute Ischemic Stroke，AIS）亦稱腦梗死（Cerebral Infarction，CI），是最常見的腦卒中類型，占全部腦卒中的69.6%—70.8%，我國(guó)每年約有100-150萬新發(fā)AIS患者[1-2]。并且，我國(guó)卒中患者的平均年齡呈逐漸降低的趨勢(shì)，平均發(fā)病年齡比美國(guó)提前10余年，首次發(fā)病年齡在65歲以下的人群占65.0%以上[3]。

AIS的發(fā)病率、致殘率、復(fù)發(fā)率和病死率均很高，導(dǎo)致沉重的社會(huì)負(fù)擔(dān)。2014年中國(guó)卒中住院總費(fèi)用中，顱內(nèi)出血和腦梗死分別為207.07億元和470.35億元，消除物價(jià)因素，自2004年起年均增長(zhǎng)速度分別為18.90 %和24.96%[4]。2016年，我國(guó)腦卒中占腦血管疾病出院人數(shù)的75.24%，占醫(yī)療費(fèi)用的79.67%[5]。

溶栓治療是缺血性腦卒中治療的主要措施之一。重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA）和尿激酶(UK）是我國(guó)普遍使用的溶栓藥。同時(shí)，近年來血管內(nèi)取栓技術(shù)獲得了越來越多的應(yīng)用，該治療能顯著提高閉塞血管再通率，延長(zhǎng)治療時(shí)間窗，顯示了良好的應(yīng)用前景。無論是國(guó)際上公布的2015年5項(xiàng)臨床試驗(yàn)（MR CLEAN、SWIFTPRIME、EXTEND-IA、ESCAPE、REVASCAT）[6-10]，還是國(guó)內(nèi)多項(xiàng)研究[11-15]均表明：發(fā)病8小時(shí)內(nèi)的急性前循環(huán)大血管閉塞性卒中，在發(fā)病4.5小時(shí)內(nèi)先進(jìn)行靜脈溶栓治療的基礎(chǔ)上給予血管內(nèi)機(jī)械取栓治療，能夠獲得更加顯著的臨床療效和更好的患者預(yù)后改善。

雖然溶栓配合機(jī)械取栓的療效已獲得臨床研究的支持，但在溶栓治療基礎(chǔ)上增加機(jī)械取栓也增加了成本：取栓裝置、手術(shù)及相關(guān)醫(yī)療服務(wù)都會(huì)產(chǎn)生額外的費(fèi)用。目前，關(guān)于機(jī)械取栓的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)研究主要集中在歐美國(guó)家，我國(guó)進(jìn)行的類似研究比較有限。同時(shí)，我國(guó)不同地區(qū)的經(jīng)濟(jì)水平和醫(yī)療資源差別很大，該技術(shù)在各地開展的經(jīng)濟(jì)性也可能存在不同。本研究將基于我國(guó)情況構(gòu)建經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)模型，對(duì)溶栓配合機(jī)械取栓對(duì)比單純?nèi)芩ㄖ委烝IS的成本和效果開展分析，以評(píng)估其經(jīng)濟(jì)性并為相關(guān)部門的決策提供科學(xué)支持。

2 研究設(shè)計(jì)及方法

2.1 目標(biāo)人群、干預(yù)措施與研究視角

本研究中的目標(biāo)人群是發(fā)病6小時(shí)內(nèi)合并有大血管閉塞的AIS患者?；凇都毙匀毖宰渲醒軆?nèi)治療中國(guó)指南2015》[16]中的定義，其診斷標(biāo)準(zhǔn)為：應(yīng)用多模式CT（平掃CT+CTA）評(píng)估，發(fā)病3小時(shí)內(nèi)NIHSS評(píng)分≥9分或發(fā)病6小時(shí)內(nèi)NIHSS評(píng)分≥7分，梗死灶較小、顱內(nèi)動(dòng)脈近端閉塞且具有中等程度以上側(cè)支循環(huán)（CTA示大腦中動(dòng)脈區(qū)軟腦膜動(dòng)脈超過50%充盈）的AIS患者。

對(duì)于該類患者，我國(guó)《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》推薦靜脈溶栓治療為目前最主要的恢復(fù)血流措施[17]，藥物包括重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）、尿激酶和替耐普酶，國(guó)內(nèi)外指南均推薦在患者發(fā)病4.5h內(nèi)采用重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）靜脈溶栓。本研究中以此作為基礎(chǔ)治療措施，即對(duì)照組。

本研究所評(píng)估的是溶栓治療同時(shí)采用血管內(nèi)機(jī)械取栓，即：在發(fā)病4.5小時(shí)內(nèi)給予靜脈溶栓，在此基礎(chǔ)上同時(shí)在發(fā)病6小時(shí)內(nèi)使用機(jī)械取栓。研究中以此為評(píng)估的目標(biāo)干預(yù)措施，即研究組。

本研究采用社會(huì)視角進(jìn)行，將全面分析兩種治療方案的衛(wèi)生成本和健康產(chǎn)出，進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)研究。

2.2 模型構(gòu)建

本研究構(gòu)建決策樹和馬爾科夫相結(jié)合的模型，對(duì)兩種治療方案的成本效果進(jìn)行比較。

決策樹模型部分表示在不同治療方案之后，患者可能會(huì)出現(xiàn)癥狀性腦出血與不出血兩種情況，進(jìn)而構(gòu)成患者在不同治療方案之后進(jìn)入馬爾科夫模型的初始分布。其后的疾病狀態(tài)基于改良Rankin量表評(píng)分（mRS, modified Rankin Scale）可劃分為預(yù)后較好、預(yù)后較差、復(fù)發(fā)、死亡4個(gè)狀態(tài)，從而構(gòu)建馬爾科夫模型。該量表總分在0-6之間，分?jǐn)?shù)越高代表情況越嚴(yán)重，6分表示死亡。研究中劃分mRS評(píng)分0-2之間為一個(gè)狀態(tài)，表示治療后預(yù)后較好，無或輕度殘疾；劃分mRS評(píng)分3-5之間為另一個(gè)狀態(tài)，表示預(yù)后不佳，患者出現(xiàn)中重度殘疾。

馬爾科夫模型的狀態(tài)劃分和遷移路徑是對(duì)腦卒中治療后患者疾病發(fā)生發(fā)展的模擬，是基于既往文獻(xiàn)[18]和對(duì)臨床專家的咨詢而建立的。本研究中馬爾科夫模型每個(gè)周期的長(zhǎng)度設(shè)為1年，模擬治療后30年患者成本效果，共30個(gè)周期。模型結(jié)構(gòu)見圖1，其中M1和M2表示患者經(jīng)過兩種方案治療后進(jìn)入模型的初始分布是不同的。

2.3 模型參數(shù)及數(shù)據(jù)來源

2.3.1 狀態(tài)轉(zhuǎn)移概率

基于在一項(xiàng)中國(guó)的臨床研究（EAST研究）及其相關(guān)經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估報(bào)告，得到溶栓治療和溶栓配合機(jī)械取栓治療90天后的初始分布概率和馬爾科夫模型各狀態(tài)間轉(zhuǎn)移概率[18]，詳見表1。該研究是國(guó)內(nèi)比較權(quán)威的腦卒中血管內(nèi)取栓治療臨床研究，故本文采用其報(bào)道的疾病狀態(tài)轉(zhuǎn)移概率。

2.3.2 健康產(chǎn)出計(jì)算

本研究中的健康產(chǎn)出指標(biāo)采用質(zhì)量調(diào)整生命年（quality-adjusted life years，QALYs）,其計(jì)算方法為：某一健康狀態(tài)的生命質(zhì)量系數(shù)乘以在這一狀態(tài)下的生存時(shí)間。

治療后腦出血狀態(tài)的生命質(zhì)量系數(shù)值來源于美國(guó)卒中相關(guān)研究[19]。研究中mRS0-2和mRS3-5狀態(tài)下的生命質(zhì)量系數(shù)基于CHANCE實(shí)驗(yàn)研究，該研究采用歐洲5維健康量表（EuroQol five dimensions questionnaire，EQ-5D）測(cè)量生命質(zhì)量[20]。復(fù)發(fā)狀態(tài)的生命質(zhì)量系數(shù)值則來源于英國(guó)倫敦腦卒中服務(wù)的成本效益分析研究[21]，各健康狀態(tài)的生命質(zhì)量系數(shù)見表2。

各狀態(tài)下的生存時(shí)間通過馬爾科夫模型模擬得到，由此計(jì)算QALY值?；谖覈?guó)醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南的規(guī)范，模型中QALY的年貼現(xiàn)率設(shè)為5%。

2.3.3 成本計(jì)算

圖1 決策樹和馬爾科夫模型示意圖

表1 兩種治療方案初始分布概率及各狀態(tài)間的轉(zhuǎn)移概率

表2 效用值及其變動(dòng)范圍

表3 成本參數(shù)及其變動(dòng)范圍

表4 基礎(chǔ)分析結(jié)果

本研究中的成本計(jì)算包括卒中患者的直接成本及間接成本。

直接成本的主要內(nèi)容為直接醫(yī)療成本，包括：卒中后平均住院費(fèi)用、出院后醫(yī)療費(fèi)用（門診與住院康復(fù)、二級(jí)預(yù)防用藥費(fèi)用）、機(jī)械血栓切除術(shù)費(fèi)用（包括器械、手術(shù)和圍術(shù)期專門護(hù)理的費(fèi)用）、溶栓治療及腦出血醫(yī)療費(fèi)用，以上數(shù)據(jù)來自EAST及CNSR研究[21-23]。由于患者一旦復(fù)發(fā)需要重新進(jìn)行靜脈溶栓治療，因此復(fù)發(fā)成本擬定為卒中患者平均溶栓費(fèi)用。

本研究采用人力資本法對(duì)mRS 3-5狀態(tài)患者因中重度殘疾造成工作和活動(dòng)能力受限的損失，即間接成本。mRS0-2狀態(tài)下患者傷殘程度較輕，因此本研究不計(jì)算其間接成本。根據(jù)既有文獻(xiàn)[24-25]得到卒中給mRS3-5狀態(tài)患者的活動(dòng)能力造成損失為16.92%，按照2016年人均GDP（5.4萬元/365天）進(jìn)行測(cè)算，得出mRS3-5狀態(tài)患者的間接成本為9134.5元/年。

各項(xiàng)成本均根據(jù)我國(guó)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)年鑒中的醫(yī)療服務(wù)價(jià)格指數(shù)折算成2016年的價(jià)格水平，詳見表3?；谖覈?guó)指南，模型中成本的年貼現(xiàn)率也設(shè)為5%。

2.4 分析方法

本研究中采用治療后30年的增量成本效果比（Incremental Cost-Effectiveness Ratio，ICER），對(duì)兩種方案進(jìn)行比較和評(píng)價(jià)。ICER的計(jì)算方式為“成本差值/健康產(chǎn)出差值”，表示研究組與對(duì)照組比較每多獲得一單位健康產(chǎn)出所需的新增成本。

評(píng)價(jià)的結(jié)果可采用世界衛(wèi)生組織宏觀經(jīng)濟(jì)學(xué)和衛(wèi)生委員會(huì)（2011）建議的意愿支付界值進(jìn)行判斷[26]：ICER<1人均GDP表示完全值得；ICER<3人均GDP/QALY表示可接受；ICER>3人均GDP/QALY表示不值得投入。考慮到中國(guó)各地經(jīng)濟(jì)發(fā)展差異，本研究還探討了我國(guó)不同地區(qū)人均GDP水平下的評(píng)判結(jié)果。

本研究進(jìn)行了單因素敏感性分析和概率敏感性分析對(duì)研究結(jié)果的穩(wěn)定性進(jìn)行分析。單因素敏感性分析中，對(duì)模型中的每個(gè)參數(shù)設(shè)定上浮和下降20%的取值范圍（其中效用值和事件概率上限最高為1，下限最低為0），分析其對(duì)ICER的影響，并以龍卷風(fēng)圖呈現(xiàn)結(jié)果。概率敏感性分析中，采用蒙特卡洛模擬根據(jù)各參數(shù)的概率分布進(jìn)行模擬分析，本研究所納入概率敏感性分析的參數(shù)包括轉(zhuǎn)移概率、健康效用值和成本參數(shù)，假設(shè)成本服從gamma分布，轉(zhuǎn)移概率和健康效用值服從Beta分布，概率敏感性分析結(jié)果通過散點(diǎn)圖和成本效果可接受曲線呈現(xiàn)。

3 研究結(jié)果

3.1 基線分析

圖2 單因素敏感性分析：龍卷風(fēng)圖

圖3 概率敏感性分析：增量成本效果比散點(diǎn)圖

基于研究模型計(jì)算，患者使用單純?nèi)芩ㄖ委熀腿芩ㄅ浜涎軆?nèi)機(jī)械取栓治療，在其后30年內(nèi)單純?nèi)芩ǒ煼ǖ目偝杀臼?8229.21元，獲得的QALY是2.65元，而溶栓配合機(jī)械取栓療法的總成本是145467.09元，獲得的QALY是3.43元。由此計(jì)算ICER為60561.38元/QALY。參照我國(guó)2016年人均GDP 53980元，ICER略高于該值，但低于3倍值，提示溶栓配合機(jī)械取栓，相比單純?nèi)芩ㄖ委?，在?dāng)前的價(jià)格水平上和診療情境下具有經(jīng)濟(jì)性?；€研究的結(jié)果見表4。

3.2 敏感性分析

首先，研究中針對(duì)模型推算的時(shí)間跨度進(jìn)行了分析，分別計(jì)算了治療后10年、15年、20年、25年的成本和健康產(chǎn)出。結(jié)果顯示，10年的ICER為76287.60元/QALY，15年為64855.92元/QALY，20年為61502.17元/QALY，25年為60576.02元/QALY，均在我國(guó)2016年人均GDP附近。由此可認(rèn)為，研究結(jié)果相對(duì)于模型推算時(shí)間跨度變量是穩(wěn)健的。

然后，本研究考察了中國(guó)若干不同地區(qū)的人均GDP，將之與ICER進(jìn)行比對(duì)。2016年，我國(guó)東部地區(qū)的人均GDP達(dá)到6萬元—12萬元，例如北京11萬元，浙江7.4萬元，山東6.8萬元；中部和東北地區(qū)人均GDP4萬—5萬元，例如遼寧5.0萬元；西部地區(qū)人均GDP則在2萬元—4萬元，例如廣西3.8萬元，西藏3.5萬元，甘肅2.7萬元。

從這些數(shù)值看，本研究所得ICER遠(yuǎn)低于東部地區(qū)的1倍人均GDP，大致等于中部和東北地區(qū)的1倍人均GDP，大致等于西部地區(qū)2倍人均GDP，按WHO推薦的標(biāo)準(zhǔn)，都是具有經(jīng)濟(jì)性的。

圖4 概率敏感性分析：成本效果可接受曲線圖

本研究基于30年計(jì)算結(jié)果對(duì)模型中其他變量進(jìn)行了單因素敏感性分析，單因素敏感性分析的龍卷風(fēng)圖見圖2。結(jié)果顯示，術(shù)后90天兩種治療方案進(jìn)入mRS評(píng)分0-2或3-5狀態(tài)的概率比、貼現(xiàn)率、mRS 0-2狀態(tài)的效用值、術(shù)后腦出血效用值、機(jī)械取栓成本等變量是對(duì)結(jié)果影響最大的變量，提示決策時(shí)要關(guān)注這些變量的取值。

研究中通過蒙特卡洛方法模擬了10000次模型計(jì)算過程，得到概率敏感性分析的散點(diǎn)圖如圖3和成本效果可接受曲線如圖4。結(jié)果可見，當(dāng)閾值分別為1倍、2倍和3倍人均GDP時(shí)，處于對(duì)應(yīng)的閾值線上（即有成本效果）的概率分別是35.3%、93.8%和95.8%。成本效果可接受曲線展示了不同閾值下溶栓配合機(jī)械取栓具有成本效果的概率情況。

4 討論與結(jié)論

本研究基于我國(guó)情況構(gòu)建決策樹和馬爾科夫相結(jié)合的模型，對(duì)比分析了溶栓配合機(jī)械取栓和單純?nèi)芩ㄖ委熑毖阅X卒中的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)性。研究顯示，對(duì)缺血性卒中患者進(jìn)行溶栓配合機(jī)械取栓與單純?nèi)芩ㄖ委熛啾?，在其?0年的ICER值為60561.38元/QALY，略高于2016年中國(guó)人均GDP（53980元人民幣），但遠(yuǎn)低于3倍人均GDP值，具有成本效果優(yōu)勢(shì)。按照WHO 推薦的1-3倍人均GDP標(biāo)準(zhǔn)，無論是經(jīng)濟(jì)較為發(fā)達(dá)的東部沿海地區(qū)還是相對(duì)欠發(fā)達(dá)的中西部地區(qū)，溶栓配合機(jī)械取栓均具有經(jīng)濟(jì)性。同時(shí)研究進(jìn)一步證明，ICER值對(duì)貼現(xiàn)率、術(shù)后療效、機(jī)械取栓額外成本等變量比較敏感，決策時(shí)應(yīng)首要關(guān)注這些變量的取值。

英國(guó)、美國(guó)、瑞典都已對(duì)溶栓配合機(jī)械取栓和單純?nèi)芩ㄖ委熑毖宰渲羞M(jìn)行了成本效果分析，均提示發(fā)病4.5小時(shí)內(nèi)給予靜脈溶栓，在此基礎(chǔ)上6小時(shí)內(nèi)使用機(jī)械取栓在當(dāng)?shù)鼐哂薪?jīng)濟(jì)性。本研究中，機(jī)械取栓治療急性缺血性卒中的30年新增獲益為0.78個(gè)QALYs，與高收入國(guó)家的評(píng)估結(jié)果相當(dāng)（美國(guó)為0.7個(gè)QALYs，英國(guó)為1.05個(gè) QALYs，瑞典為0.99個(gè)QALYs）[27-29]。

《中國(guó)急性缺血性腦卒中早期血管內(nèi)介入診療指南2018》已經(jīng)將機(jī)械取栓治療6小時(shí)內(nèi)發(fā)生急性大血管閉塞性缺血性卒中作為IA級(jí)推薦。但我國(guó)在發(fā)病3小時(shí)內(nèi)到達(dá)急診科的缺血性卒中患者只有21.5%，進(jìn)行了溶栓治療的患者只有2.4%，6小時(shí)內(nèi)接受機(jī)械取栓的僅為0.04%，而美國(guó)6h內(nèi)接受機(jī)械取栓的為10%。由此可見，我國(guó)該疾病急診救治形勢(shì)依然嚴(yán)峻。造成我國(guó)機(jī)械取栓治療率低的原因存在很多方面，經(jīng)濟(jì)原因可能也是患者考慮的方面之一，因此溶栓配合機(jī)械取栓治療的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究數(shù)據(jù)對(duì)決策尤為重要。本研究從經(jīng)濟(jì)學(xué)角度為溶栓配合機(jī)械取栓治療缺血性卒中提供了支持。

此外，國(guó)家相關(guān)部門也需要幫助公眾、醫(yī)院管理部門和政府相關(guān)決策者更好地了解機(jī)械取栓手術(shù)的經(jīng)濟(jì)性效果。

本研究也存在一定局限性，主要體現(xiàn)在：

（1）本模型重點(diǎn)關(guān)注機(jī)械取栓對(duì)急性缺血性卒中的影響，而心肌梗死和心力衰竭等其他疾病對(duì)患者治療費(fèi)用與結(jié)局的影響在模型當(dāng)中未予考慮。

（2）我們?cè)谀撤N程度上任意假定卒中復(fù)發(fā)后依然存活的獨(dú)立狀態(tài)的患者被平均分配到在獨(dú)立狀態(tài)和依賴狀態(tài)中，但在現(xiàn)實(shí)中可能并非如此，不過這部分?jǐn)?shù)據(jù)尚缺乏有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。

（3）研究中患者效用值主要是基于在歐美高收入國(guó)家完成的試驗(yàn)，我國(guó)尚缺少相關(guān)研究結(jié)果報(bào)道，需要以后在獲得國(guó)內(nèi)研究的效用數(shù)據(jù)后對(duì)結(jié)果進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，在機(jī)械取栓產(chǎn)品研究期間的價(jià)格、治療情境下和我國(guó)人均GDP水平下，相對(duì)于單純?nèi)芩ㄖ委?，配合使用機(jī)械取栓具有衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)性。

同時(shí)，在具體的決策中需要注意貼現(xiàn)率、術(shù)后療效、機(jī)械取栓成本等變量的取值對(duì)結(jié)果的影響。本研究結(jié)果可為政府相關(guān)部門及醫(yī)療機(jī)構(gòu)的決策提供經(jīng)濟(jì)學(xué)證據(jù)參考。