HIV病毒，該如何戰(zhàn)勝你

文/張 宇

2018年11月底，深圳傳來一個(gè)讓世界震驚的消息，一對(duì)名為露露和娜娜的免疫艾滋病的基因編輯嬰兒在中國健康誕生。在國際科學(xué)界紛紛譴責(zé)將基因編輯技術(shù)應(yīng)用到人類身上這一有悖于醫(yī)學(xué)倫理行為的同時(shí)，筆者卻關(guān)注到了這樣一個(gè)問題：為什么第一例基因編輯技術(shù)，會(huì)選擇免疫艾滋病作為切入點(diǎn)呢？

要想解答這個(gè)問題，我們就必須先了解艾滋病到底是怎么回事。

HIV病毒的真相

隨著科普宣傳的不斷深入，了解艾滋病的人群也不斷擴(kuò)大。艾滋病的全名是“獲得性免疫缺陷綜合癥（AIDS）”，是由一種叫做人類免疫缺陷的病毒（艾滋病病毒，HIV病毒）感染所致。

HIV病毒，直徑約120納米，大致呈球形。病毒外膜是類脂包膜，屬于逆轉(zhuǎn)錄病毒，病毒基因組是兩條相同的正鏈RNA，每條長(zhǎng)約9.2～9.8kb。兩端是長(zhǎng)末端重復(fù)序列，含順式調(diào)控序列，控制前病毒的表達(dá)。已證明在LTR有啟動(dòng)子和增強(qiáng)子并含負(fù)調(diào)控區(qū)。LTR之間的序列編碼了至少9個(gè)蛋白，可分為3類，分別是結(jié)構(gòu)蛋白、調(diào)控蛋白和輔助蛋白。

目前，已知HIV病毒毒株共有4種，分別是 M、N、O、P，每種各有不同源頭，其中傳播最廣的M和N早已證實(shí)來自黑猩猩，但較罕見的O和P直到后來才被證實(shí)均來自喀麥隆西南部的大猩猩。

起初，這種病毒只是感染我們靈長(zhǎng)類的近親。直到1930年，世界上出現(xiàn)了第一例由黑猩猩傳染導(dǎo)致的人類感染者，但具體過程如何不得而知。在紀(jì)錄片《艾滋病起源之謎》中有這樣的描述：“30%～70%的猴子被‘類艾滋病毒’感染后，只是攜帶病毒，并不發(fā)病。但該病毒一旦進(jìn)入人體，就會(huì)肆無忌憚地在人體內(nèi)攻城掠地，逐漸進(jìn)化成人類HIV病毒。在醫(yī)療不發(fā)達(dá)的年代，人體一經(jīng)感染就相當(dāng)于被宣判了‘死刑’?！?/p>

HIV病毒感染人體后會(huì)經(jīng)歷潛伏期和艾滋病期，期間人體會(huì)逐漸喪失免疫功能。雖然這種病毒本身并不會(huì)致人死亡，但它會(huì)導(dǎo)致人體免疫功能的癱瘓，進(jìn)而導(dǎo)致人體易于感染各種疾病，并可引發(fā)惡性腫瘤。

在HIV感染過程中，有兩個(gè)顯著的特征：一是治愈率為零，感染后藥物治療只能延緩病程，卻無法清除病毒感染；二是生存期短，在不實(shí)施抗病毒治療的情況下，患者的生存期一般只有不到9.2個(gè)月。目前全球已知有近4000萬人感染了HIV病毒，其中75%的HIV病毒感染者分布于15個(gè)國家，而我國也列于其中。

HIV病毒與免疫系統(tǒng)之間的戰(zhàn)爭(zhēng)

現(xiàn)已知HIV病毒與眾多病毒的不同之處在于，其主要的攻擊目標(biāo)是人體的免疫系統(tǒng)?？蛇@么小的HIV病毒，又是如何戰(zhàn)勝人體內(nèi)全副武裝的免疫細(xì)胞的呢？

原來在我們體內(nèi)有一組被稱作“輔助性T淋巴細(xì)胞”的免疫細(xì)胞，它們可以通過傳遞化學(xué)信號(hào)刺激機(jī)體產(chǎn)生專一的抗體來抵抗入侵者，還能控制人體免疫系統(tǒng)中其他幾類細(xì)胞的發(fā)育。雖然它們?cè)谡麄€(gè)免疫過程中只發(fā)揮著輔助作用，但是其作用卻不可小覷。它們就像是人體的雷達(dá)系統(tǒng)，是人體免疫系統(tǒng)的眼睛，而HIV病毒的任務(wù)恰恰就是刺瞎這雙眼睛。

當(dāng)HIV病毒進(jìn)入人體后，就會(huì)把全部的注意力放在輔助性T淋巴細(xì)胞上。因?yàn)樵谶@些淋巴細(xì)胞身上存在著識(shí)別HIV病毒的受體，能與HIV病毒發(fā)生結(jié)合，這種受體蛋白叫作“CD4”。而且，這種結(jié)合具有很強(qiáng)的專一性，就像一把鑰匙只能開一把鎖那樣的高度匹配。一旦病毒與受體結(jié)合，HIV病毒會(huì)將自身的RNA注入到輔助性T淋巴細(xì)胞中，再通過反轉(zhuǎn)錄酶將RNA轉(zhuǎn)錄成DNA，合并到輔助性T淋巴細(xì)胞自身的DNA中。很多病毒會(huì)等到細(xì)胞分裂時(shí)才做到這一點(diǎn)，這是因?yàn)樵诩?xì)胞分裂時(shí)，包圍著細(xì)胞核的保護(hù)性核膜解體了。但是在含有完整核膜的未發(fā)生分裂的細(xì)胞中，HIV病毒也有辦法進(jìn)入它的細(xì)胞核。整個(gè)過程就好比是敵軍打入了我軍內(nèi)部，在占領(lǐng)司令部后，篡改了我軍的作戰(zhàn)方案一般。

說起來似乎很簡(jiǎn)單，但其實(shí)這一過程還是比較復(fù)雜的。具體來說，病毒通過囊膜蛋白gp120與細(xì)胞膜上的CD4結(jié)合后，gp120構(gòu)像改變，使gp41暴露，同時(shí)gp120-CD4與靶細(xì)胞表面的趨化因子CXCR4或CXCR5結(jié)合形成CD4-gp120-CXCR4/CXCR5三分子復(fù)合物。期間gp41起著橋梁作用，即利用自身的疏水作用介導(dǎo)病毒囊膜實(shí)現(xiàn)與輔助性T淋巴細(xì)胞膜融合。

絕大多數(shù)的病毒在感染成功后，都會(huì)選擇大量復(fù)制自己的遺傳物質(zhì)，合成新的病毒，然后破壞宿主細(xì)胞后繼續(xù)感染新的細(xì)胞。雖然這個(gè)做法效率很高，但卻容易引起宿主的警覺，派出大量殺傷和吞噬細(xì)胞去消滅剛剛進(jìn)入體內(nèi)的病毒。因而，這種做法還是具有一定的風(fēng)險(xiǎn)。

然而，HIV病毒似乎更明白這一點(diǎn)，所以它們選擇實(shí)施的是一個(gè)更為隱秘和老道的方案：初步行動(dòng)成功后，它們并不會(huì)興風(fēng)作浪，而是在一段時(shí)期內(nèi)保持靜默，這就是“潛伏期”。

此外，由于腸淋巴結(jié)中的細(xì)胞毒素T淋巴細(xì)胞（T-CD8淋巴細(xì)胞）活力較差，缺乏了本應(yīng)該具有的消滅被感染的細(xì)胞和控制病毒的能力，HIV病毒也因此會(huì)經(jīng)常藏身在T-CD8淋巴細(xì)胞中，并逐漸擴(kuò)散到其他器官，使患者病情加重。

艾滋病潛伏期的長(zhǎng)短，完全取決于人體免疫系統(tǒng)功能的強(qiáng)弱。當(dāng)免疫系統(tǒng)為了抵抗其他新的入侵者而被激活后，被感染的輔助性T淋巴細(xì)胞便會(huì)大量繁殖。但是新產(chǎn)生的輔助性T淋巴細(xì)胞的DNA中幾乎都含有了病毒的成分，從而產(chǎn)生了無數(shù)HIV病毒顆粒。而在這整個(gè)過程中，人體免疫系統(tǒng)卻渾然不知。直到察覺這些HIV病毒顆粒從輔助性T淋巴細(xì)胞中釋放出來，一方面大量殺傷T淋巴細(xì)胞，造成免疫系統(tǒng)的第一道防線崩潰，另一方面又轉(zhuǎn)而進(jìn)軍其他的免疫細(xì)胞時(shí)，為時(shí)已晚了。

人體的CD4淋巴細(xì)胞就這樣被HIV病毒耗竭掉了。具體的發(fā)病機(jī)制有很多，歸納起來包括直接細(xì)胞致病作用、病毒特異性免疫反應(yīng)、自身免疫反應(yīng)和超抗原／細(xì)胞凋亡。最終的結(jié)果就是，在免疫系統(tǒng)還沒有反應(yīng)過來的時(shí)候，整個(gè)免疫系統(tǒng)已經(jīng)完全被搗毀了，人體處于無免疫系統(tǒng)保護(hù)的“裸奔”狀態(tài)，很容易被外界病原體感染。

人體免疫系統(tǒng)中的吞噬細(xì)胞負(fù)責(zé)24小時(shí)巡邏，發(fā)現(xiàn)并消滅病原體。為什么在這個(gè)過程中卻沒有提及它們呢？原來不是它們不負(fù)責(zé)，而是它們識(shí)別敵人的能力還有待提高。通常吞噬細(xì)胞只有接到命令才會(huì)發(fā)揮作用。而HIV病毒進(jìn)入人體后首先就把雷達(dá)系統(tǒng)搞掉了，免疫系統(tǒng)的中樞都沒意識(shí)到問題，自然也就不會(huì)傳達(dá)指令給吞噬細(xì)胞了。而且，即便是個(gè)別吞噬細(xì)胞發(fā)現(xiàn)并吞噬了HIV病毒，也無濟(jì)于事。原來，被吞噬的HIV病毒并沒有被分解，而是很快改變了吞噬細(xì)胞內(nèi)某些部位的酸性環(huán)境，創(chuàng)造了適合其生存的條件，并隨即進(jìn)入T-CD4淋巴細(xì)胞大量繁殖。

當(dāng)然，除了感染輔助性T淋巴細(xì)胞以外，HIV病毒還會(huì)侵染單核巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等。所以，在這場(chǎng)與HIV病毒的斗爭(zhēng)中，免疫系統(tǒng)敗得非常徹底。

難道在HIV病毒面前，免疫系統(tǒng)真的毫無還手之力嗎？并不是。研究發(fā)現(xiàn)，人體的免疫系統(tǒng)是具有壓制早期HIV病毒的能力的。大多數(shù)新感染患者都會(huì)發(fā)展出中和抗體，這些抗體是附著在病毒之上的水滴狀血液蛋白，但問題就在于HIV病毒具有超強(qiáng)的變異能力，其掩飾自身的本領(lǐng)足以使其逃避抗體的壓力，最終在擊潰免疫系統(tǒng)的時(shí)候，這些抗體也就被慢慢耗竭了。

戰(zhàn)勝HIV病毒路在何方

盡管在臨床上科學(xué)家們已經(jīng)研發(fā)出了很多能夠抑制HIV病毒，延緩免疫系統(tǒng)崩潰的藥物，但想要徹底清除這些狡猾的HIV病毒仍任重而道遠(yuǎn)，人們已把關(guān)注的目光投向了疫苗的研發(fā)上。

2009年，在泰國進(jìn)行的一項(xiàng)由美軍支持的醫(yī)療試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，某實(shí)驗(yàn)性疫苗能將感染HIV病毒的風(fēng)險(xiǎn)大大降低。這是人類首次獲得了具有一定免疫效果的HIV病毒疫苗。此外，我國科學(xué)家也發(fā)現(xiàn)一種表達(dá)CD56分子的T淋巴細(xì)胞具有抗HIV病毒感染的作用。即便這樣，目前仍無法準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)HIV疫苗具體的問世時(shí)間。

隨著人們對(duì)HIV病毒研究的不斷深入，相信我們終將戰(zhàn)勝這種狡猾而神秘的病毒。