急性幕上腦出血患者不同時(shí)期癇性發(fā)作與預(yù)后的關(guān)系研究

劉茅茅，王丹丹，李子孝，趙性泉

卒中是成人癇性發(fā)作常見(jiàn)病因之一，我國(guó)18.8%～47.6%的癇性發(fā)作是由出血性卒中引起的，其比例是西方國(guó)家的2倍[1-3]。同時(shí)，癇性發(fā)作也是腦出血常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，發(fā)病率為2.7%～17%，如果將腦電圖中出現(xiàn)癲癇樣放電也計(jì)算在內(nèi)的話，其發(fā)病率甚至高達(dá)42%。較不伴癇性發(fā)作的腦出血患者而言，出現(xiàn)癇性發(fā)作的患者死亡和致殘風(fēng)險(xiǎn)均有不同程度地提高。腦出血急性期伴發(fā)癇性發(fā)作的患者大多在腦出血起病同時(shí)或兩周內(nèi)出現(xiàn)癥狀，國(guó)內(nèi)外研究表明，在腦出血發(fā)病24 h內(nèi)出現(xiàn)的癇性發(fā)作（seizures at onset，SAO）與發(fā)病24 h后住院期間出現(xiàn)的癇性發(fā)作（seizures during hospitalization，SDH）可能在發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、危險(xiǎn)因素與預(yù)后等方面均有不同[4-11]。本研究旨在評(píng)估中國(guó)急性自發(fā)性幕上腦出血人群中無(wú)癇性發(fā)作、SAO與SDH患者一般臨床資料及預(yù)后之間的差異，為腦出血后癇性發(fā)作患者的二級(jí)預(yù)防提供依據(jù)。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究對(duì)象來(lái)自中國(guó)卒中登記（China National Stroke Registry，CNSR）人群，CNSR是中國(guó)最大的卒中登記之一，于2007年9月-2008年8月期間收集全國(guó)27個(gè)省及4個(gè)直轄市的132家醫(yī)院急性腦血管病患者一般臨床資料并進(jìn)行為期一年的隨訪，是基于住院患者的多中心和前瞻性研究[12]。本研究從CNSR中篩選出既往無(wú)癲癇病史的2382例自發(fā)性幕上腦出血患者納入研究。該登記研究獲得首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合世界衛(wèi)生組織關(guān)于自發(fā)性腦出血的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并均經(jīng)CT證實(shí)；②腦出血位于幕上；③發(fā)病距入院時(shí)間在14 d內(nèi)；④住院時(shí)間＜4周；⑤完成1年隨訪且病例資料完整。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有癲癇病史或服用抗癲癇藥物病史；②外傷導(dǎo)致腦出血；③原發(fā)性腦室內(nèi)出血；④腦出血病因與腫瘤相關(guān)；⑤失訪。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集 收集入組患者的臨床資料，包括年齡、性別等人口學(xué)資料；卒中、糖尿病、高血壓、高血脂等既往病史；住院時(shí)GCS評(píng)分。

1.2.2 影像分析 所有患者接受非增強(qiáng)頭顱CT掃描，參數(shù)為幕上層厚9 mm，幕下4.5 mm。采用ABC/2方法測(cè)量發(fā)病后第一次頭顱CT上出血的體積，同時(shí)記錄出血是否破入腦室。幕上出血的位置分類如下：①僅累及底節(jié)區(qū)或丘腦；②僅累及腦葉；③同時(shí)累及深部及腦葉。所有頭顱CT評(píng)價(jià)由各分中心的一名經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的神經(jīng)放射科醫(yī)師盲法獨(dú)立完成。

1.2.3 癇性發(fā)作定義 本研究癇性發(fā)作的診斷是基于臨床急性癥狀性發(fā)作。根據(jù)2010年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟定義：急性癥狀性發(fā)作為急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害相關(guān)的臨床發(fā)作，表現(xiàn)為發(fā)作性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，可有運(yùn)動(dòng)功能受累表現(xiàn)，伴或不伴繼發(fā)意識(shí)改變[13]。

腦出血后癇性發(fā)作指腦出血前無(wú)癲癇發(fā)作病史，在出現(xiàn)急性腦出血事件后一定時(shí)間內(nèi)由于腦組織受損、并排除腦部其他及代謝性病變等誘因而出現(xiàn)的癇性發(fā)作[14-16]。

患者入院時(shí)主管醫(yī)師詢問(wèn)患者和家屬癇性發(fā)作癥狀情況，同時(shí)記錄住院期間所有癇性發(fā)作癥狀發(fā)生的情況。將研究對(duì)象根據(jù)是否合并發(fā)癇性發(fā)作及癇性發(fā)作的時(shí)間分為無(wú)癇性發(fā)作組、SAO組及SDH組。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 計(jì)數(shù)資料用百分?jǐn)?shù)表示，單因素比較采用Fisher精確檢驗(yàn)；采用Logistic回歸模型分析腦出血急性期不同時(shí)間段癇性發(fā)作患者與終點(diǎn)事件（1年死亡）之間的關(guān)系，在多因素Logistic回歸模型中，納入分析因素包括：高齡（年齡≥60歲）、性別、卒中病史、糖尿病病史、高血壓病史、高血脂病史、入院GCS評(píng)分、血腫位置及血腫是否破入腦室。統(tǒng)計(jì)分析采用SAS軟件，版本號(hào)為9.3（SAS Institute，Cary，NC），所有分析均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料及比較結(jié)果 本研究共入組2382例患者，其中60歲以下者1005例（42.2%），60歲及以上者1377例（57.8%）。男性1440例（60.5%），女性942例（39.5%）。無(wú)癇性發(fā)作患者2271例，其中男性1376例，女性895例；SAO組61例，其中男性34例，女性27例；SDH組50例，其中男性30例，女性20例。

表1 腦出血患者一般臨床資料及1年死亡率比較

比較3組患者一般臨床資料、既往病史及GCS評(píng)分、出血位置特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)SAO及SDH組患者GCS評(píng)分低（3～8分）者比例高于無(wú)癇性發(fā)作組，且SAO及SDH組患者出血部位多集中在單純腦葉或腦葉合并深部，而無(wú)癇性發(fā)作組患者出血部位則多位于基底節(jié)區(qū)或丘腦的深部位置，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3組中性別、是否高齡（年齡≥60歲）、血腫是否破入腦室及既往卒中、高血壓、糖尿病和高血脂病史比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

無(wú)癇性發(fā)作組中1年死亡率最低（25.1%），而SDH組中死亡率最高（56.0%），3組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

2.2 患者1年死亡率的多因素分析結(jié)果 在多因素Logistic分析中，同無(wú)癇性發(fā)作患者相比，SDH是患者1年死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，同時(shí)高齡、GCS評(píng)分低、既往卒中病史、既往糖尿病病史、出血位于腦葉或腦葉+深部及出血破入腦室都是一年后死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；既往高血脂病史則是一年后死亡的保護(hù)性因素（表2）。

表2 腦出血患者1年死亡危險(xiǎn)因素分析

3 討論

根據(jù)國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟的診斷標(biāo)準(zhǔn)，按照卒中后癇性發(fā)作時(shí)間是否在14 d內(nèi)分為早發(fā)型卒中后癇性發(fā)作和晚發(fā)型卒中后癇性發(fā)作[14]。本研究針對(duì)住院期間不同時(shí)間段癇性發(fā)作的腦出血患者的一般臨床資料、既往史、GCS、血腫部位及1年死亡率進(jìn)行研究，結(jié)果顯示腦出血急性期癇性發(fā)作會(huì)增加患者1年死亡風(fēng)險(xiǎn)，腦出血24 h后且住院期間出現(xiàn)癇性發(fā)作與1年死亡獨(dú)立相關(guān)，提示腦出血急性期應(yīng)密切關(guān)注患者癇性發(fā)作可能，減少相關(guān)危險(xiǎn)因素的出現(xiàn)，降低其發(fā)生率，可有助于減少患者的1年死亡率。

CNSR數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)急性腦血管病住院患者中，腦出血患者占23.4%，有46%的患者在發(fā)病1年內(nèi)出現(xiàn)死亡或遺留嚴(yán)重殘疾[17]。在本研究中，腦出血急性期伴癇性發(fā)作患者1年內(nèi)死亡的比例約為51%，較整體腦出血患者的死亡比例明顯升高。本研究數(shù)據(jù)顯示，腦出血患者發(fā)病時(shí)GCS評(píng)分、血腫的位置與癇性發(fā)作可能有關(guān)，出現(xiàn)癇性發(fā)作的患者腦出血部位更多的累及腦葉，這與國(guó)內(nèi)外其他報(bào)道是一致的[18-20]。有研究者認(rèn)為腦葉病變較深部組織病變更容易出現(xiàn)癇性發(fā)作的發(fā)病機(jī)理類似于在灰白質(zhì)交界處進(jìn)行了皮質(zhì)的外科分離手術(shù)，導(dǎo)致腦皮質(zhì)周期性放電，引起癇性發(fā)作[21]。

早期卒中后癇性發(fā)作多發(fā)生于卒中發(fā)病后1～2 d內(nèi)，有研究顯示43%實(shí)施早發(fā)型癇性發(fā)作在卒中發(fā)病最初24 h內(nèi)出現(xiàn)[5]；還有研究顯示多數(shù)腦出血合并癇性發(fā)作的患者也是在24 h內(nèi)出現(xiàn)癇性癥狀[18]。本研究與上述結(jié)論的結(jié)果是一致的。在腦出血后早期，細(xì)胞內(nèi)鈣離子和鈉離子積聚，導(dǎo)致跨膜電位的去極化和其他鈣離子調(diào)控作用發(fā)生改變，引起腦葉電位差發(fā)生改變從而降低了癇性發(fā)作的閾值，繼而引起癇性發(fā)作。此外，受損腦組織局部的代謝水平異常、局部組織低灌注導(dǎo)致缺血缺氧性腦病、血液代謝性產(chǎn)物如含鐵血黃素在腦組織的沉積等也可能是癇性發(fā)作的原因[18]。

在本研究中，與住院期間無(wú)癇性發(fā)作的患者相比，SAO和SDH患者1年死亡的風(fēng)險(xiǎn)均有提高，且SDH是1年死亡的一項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。分析其發(fā)病機(jī)制，考慮SAO可能多是發(fā)病數(shù)小時(shí)內(nèi)血腫及損傷組織細(xì)胞發(fā)生的可逆的改變引起，SDH較SAO而言，血腫周圍組織出現(xiàn)不可逆性缺血缺氧性改變，以及含鐵血黃素沉積的程度更大，因此其對(duì)患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響更明顯一些。

本研究來(lái)自中國(guó)最大的卒中登記數(shù)據(jù)庫(kù)，覆蓋全國(guó)132家醫(yī)院，研究的樣本量超過(guò)2000例，具有較好的代表性，研究的結(jié)果對(duì)于幕上自發(fā)性腦內(nèi)出血合并住院期間癇性發(fā)作有一定的臨床參考價(jià)值。但本研究也存在一定的局限性：首先，本研究中癇性發(fā)作的診斷只是基于臨床急性癥狀性發(fā)作，癥狀的描述來(lái)自患者和家屬及主治醫(yī)師的病例記錄，缺少腦電圖輔助檢查證實(shí)，可能存在一定的漏報(bào)或錯(cuò)報(bào)；其次，本研究?jī)H記錄住院期間是否發(fā)生癇性發(fā)作，未記錄具體發(fā)作與腦出血發(fā)病的間隔時(shí)間，因此無(wú)法完全界定癇性發(fā)作是否為早發(fā)型卒中后癇性發(fā)作；出院隨訪過(guò)程中沒(méi)有記錄是否有癇性發(fā)作，因此沒(méi)有納入部分晚發(fā)型癇性發(fā)作的患者；另外，本研究沒(méi)有關(guān)注抗癲癇藥物使用對(duì)患者預(yù)后的影響也是一項(xiàng)不足之處。

【點(diǎn)睛】本研究利用中國(guó)卒中登記數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)較大樣本量的腦出血患者住院期間癇性發(fā)作的相關(guān)因素進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示發(fā)病24 h后住院期間出現(xiàn)的癇性發(fā)作是幕上性腦出血患者1年死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。