溶栓后出血評(píng)分的臨床應(yīng)用及進(jìn)展

劉琪，張玉梅

缺血性卒中是我國(guó)最常見的卒中類型，研究證明rt-PA靜脈溶栓是缺血性卒中急性期最有效的治療手段之一[1-2]。出血轉(zhuǎn)化是溶栓的主要并發(fā)癥，其發(fā)生率為2.4%～4.9%，致殘率高達(dá)90%，嚴(yán)重影響患者預(yù)后[3]。溶栓后出血（hemorrhage after thrombolysis，HAT）評(píng)分是Lou等[4]利用美國(guó)國(guó)立神經(jīng)疾病和卒中研究院（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）數(shù)據(jù)庫和其單中心數(shù)據(jù)庫中的400例卒中后溶栓患者制定的出血轉(zhuǎn)化預(yù)測(cè)模型。HAT評(píng)分可有效地預(yù)測(cè)患者溶栓后出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生率，從而個(gè)體化地判斷溶栓利弊。本文就HAT評(píng)分的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，探討其臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 溶栓后出血轉(zhuǎn)化

缺血性卒中患者溶栓后出血轉(zhuǎn)化可根據(jù)有無臨床癥狀的惡化分為癥狀性顱內(nèi)出血（symptomatic intracranial hemorrhage，SICH）和無癥狀性顱內(nèi)出血。根據(jù)影像學(xué)血腫的占位效應(yīng)分為出血性梗死（hemorrhage infarction，HI）和腦血腫形成（parenchymal hematoma，PH），導(dǎo)致患者不良預(yù)后的主要是SICH和有明顯占位效應(yīng)的PH[5]。目前常用3種標(biāo)準(zhǔn)來定義SICH：NINDS標(biāo)準(zhǔn)、歐洲協(xié)作性急性卒中研究-2（European Cooperative Acute Stroke Study-2，ECASS-2）標(biāo)準(zhǔn)和卒中溶栓安全實(shí)施監(jiān)測(cè)研究（Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study，SITS-MOST）標(biāo)準(zhǔn)（表1）[3，6-7]。

根據(jù)臨床統(tǒng)計(jì)資料顯示，急性缺血性卒中患者溶栓治療后出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生率為10.0%～43.0%，SICH的發(fā)生率為1.7%～8.8%，SICH可造成患者病情惡化、預(yù)后不良甚至死亡[5，8]。因此，在超急期內(nèi)評(píng)估缺血性卒中患者溶栓后出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)對(duì)患者的治療決策和預(yù)后至關(guān)重要。

2 溶栓后出血評(píng)分及其變量

2.1 溶栓后出血評(píng)分 HAT評(píng)分納入了患者基線NIHSS、基線血糖水平或糖尿病史、早期缺血病灶范圍3項(xiàng)因素（表2），并用NINDS數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了內(nèi)部驗(yàn)證（C=0.72）。該評(píng)分的意義在于可以在缺血性卒中超急期方便快捷地評(píng)估溶栓后出血轉(zhuǎn)化及SICH的發(fā)生率、致死率及功能預(yù)后，研究提示HAT＞3分的患者有高出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 溶栓后出血評(píng)分所涉及的變量 HAT評(píng)分所涉及的變量均已通過大數(shù)據(jù)的研究證實(shí)為溶栓后出血轉(zhuǎn)化的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

有研究首次對(duì)發(fā)病3 h內(nèi)行rt-PA靜脈溶栓的卒中患者進(jìn)行血糖分析，發(fā)現(xiàn)入院時(shí)血糖＞200 mg/L的人群中25%會(huì)發(fā)生SICH（對(duì)照組為9%）[9]。之后類似研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)血糖水平＞200 mg/L時(shí)，SICH的發(fā)生率為36%，且高血糖是出血轉(zhuǎn)化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]。有學(xué)者從影像學(xué)的角度也提供了高血糖導(dǎo)致卒中預(yù)后不良的證據(jù)[11]?；谏鲜鼋Y(jié)論，HAT評(píng)分中將200 mg/L定為基線血糖的臨界值，血糖高于臨界值的卒中患者此項(xiàng)得1分，另外，Lou等還將卒中患者有無糖尿病史作為HAT評(píng)分的標(biāo)準(zhǔn)之一。之后的研究證實(shí)了其合理性：有學(xué)者對(duì)102項(xiàng)臨床試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)，患有2型糖尿病的人群卒中發(fā)病率為對(duì)照組人群的2.27倍，且合并糖尿病史的缺血性卒中患者早期神經(jīng)功能改善較差[12]。

表1 癥狀性顱內(nèi)出血定義比較

NIHSS是1980年美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院建立的用于評(píng)價(jià)腦血管病臨床嚴(yán)重程度的量表[3，13]。研究顯示NIHSS評(píng)分對(duì)SICH及患者功能預(yù)后有較強(qiáng)的預(yù)測(cè)價(jià)值[14-15]。Lou等在查閱相關(guān)文獻(xiàn)后將NIHSS 15分和20分定為HAT評(píng)分的臨界值。近期的指南提出，因重度卒中患者可挽救的缺血半暗帶組織減少，出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率增加，所以對(duì)于基線NIHSS≥25分的發(fā)病3～4.5 h的缺血性卒中患者不推薦使用rt-PA靜脈溶栓治療[16]。這也許會(huì)導(dǎo)致HAT評(píng)分預(yù)測(cè)效能的降低，但同時(shí)提示HAT評(píng)分也可用于未溶栓的缺血性卒中患者出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)。

HAT評(píng)分中第三項(xiàng)變量是初次CT可見早期低密度影。急性缺血性卒中在CT上表現(xiàn)為局部腦組織腫脹、密度減低、腦回腫脹及腦溝變窄等特點(diǎn)。有學(xué)者通過對(duì)ECASS數(shù)據(jù)分析后認(rèn)為缺血性卒中后6 h內(nèi)CT檢查所見局灶性低密度影是出血轉(zhuǎn)化的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[17]。也有研究發(fā)現(xiàn)，急性期CT上顯示低密度影的缺血灶卒中患者的出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率是入院CT檢查正?；颊叩?.63倍[13]。CT檢查時(shí)間較短，可作為急性期評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，Lou等首次將CT結(jié)果量化納入HAT評(píng)分，使該模型的預(yù)測(cè)效能有了很大提升。

表2 溶栓后出血評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

3 溶栓后出血評(píng)分的檢驗(yàn)及與其他模型的比較

3.1 溶栓后出血評(píng)分的外部驗(yàn)證 有學(xué)者人對(duì)161例缺血性卒中后溶栓患者進(jìn)行了HAT評(píng)分的外部驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)HAT評(píng)分分值越高，顱內(nèi)出血的比例越高（HAT 0～1分為3%，2分為9%，3分為14%，4～5分為14%），且兩者正相關(guān)（C=0.72），研究者還發(fā)現(xiàn)HAT評(píng)分越高，溶栓后動(dòng)脈持續(xù)閉塞的可能性更高（C=0.63）[18]。

國(guó)內(nèi)也對(duì)HAT評(píng)分進(jìn)行了中國(guó)人群的驗(yàn)證。張宇新等[19]對(duì)162例rt-PA靜脈溶栓（時(shí)間窗為4.5 h，劑量0.6 mg/kg）治療的急性前循環(huán)缺血性卒中患者進(jìn)行研究，將溶栓后出血轉(zhuǎn)化患者分為非癥狀性、癥狀性及致死性顱內(nèi)出血3種，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HAT分值越高，致死性顱內(nèi)出血的發(fā)生率越大，提示HAT得分與出血程度正相關(guān)。但因?yàn)榇隧?xiàng)研究樣本量小，且顱內(nèi)出血的定義不嚴(yán)謹(jǐn)（溶栓后24 h CT掃描新發(fā)現(xiàn)的任何顱內(nèi)高密度影），所以需要更多的研究支持上述結(jié)論。郭文超等對(duì)136例溶栓治療的缺血性卒中患者的研究得到了相同結(jié)論，HAT評(píng)分≥3分的缺血性卒中患者靜脈溶栓治療出血風(fēng)險(xiǎn)較大，應(yīng)慎重選擇治療方案[20]。姜超等[21]按0.9 mg/kg rt-PA的靜脈溶栓方案對(duì)112例缺血性卒中患者進(jìn)行治療，并驗(yàn)證HAT模型，發(fā)現(xiàn)這種治療方案下的HAT分值高低同樣與出血轉(zhuǎn)化及患者預(yù)后密切相關(guān)。

3.2 溶栓后出血評(píng)分與其他評(píng)分模型的比較 除了HAT評(píng)分外，還有一些評(píng)分模型可以預(yù)測(cè)溶栓后SICH的發(fā)生率，如SEDAN評(píng)分（包括入院血糖水平、入院CT早期梗死征、入院CT腦動(dòng)脈高密度征、年齡、入院NIHSS評(píng)分）；GRASPS評(píng)分（包括入院血糖水平，種族，年齡，性別，入院收縮壓，入院NIHSS評(píng)分）；DRAGON評(píng)分（包括入院頭部CT早期梗死征或腦動(dòng)脈高密度征，卒中前mRS評(píng)分＞1分，年齡，入院血糖水平，發(fā)病到治療時(shí)間，入院NIHSS評(píng)分）；血管事件健康風(fēng)險(xiǎn)匯總評(píng)分（totaled health risks in vascular events score，THRIVE）；SITS模型；多中心卒中調(diào)查（multicenter stroke survey，MSS）預(yù)測(cè)模型等[22-27]。目前已有學(xué)者對(duì)上述預(yù)測(cè)模型的臨床效能進(jìn)行了對(duì)比，但均未得出統(tǒng)一的結(jié)論。

有學(xué)者對(duì)548例3 h內(nèi)靜脈rt-PA溶栓的缺血性卒中患者進(jìn)行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)HAT、SITS、MSS這3種評(píng)分模型均有預(yù)測(cè)SICH的能力，并且無論以哪種標(biāo)準(zhǔn)來定義SICH，HAT評(píng)分都是效能最高的預(yù)測(cè)模型（ROC中AUC值0.69～0.73）[28]。有研究還在評(píng)估評(píng)分效能的基礎(chǔ)上進(jìn)行了優(yōu)勢(shì)比的測(cè)定，發(fā)現(xiàn)只有4項(xiàng)評(píng)分能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)腦出血，從高至低為DRAGON、卒中溶栓預(yù)測(cè)（stroke thrombolytic predictive instrument，Stroke-TPI）、洛桑急性卒中登記分析（acute stroke registry and analysis of Lausanne，ASTRAL）和HAT評(píng)分（AUC值分別為0.76、0.74、0.72和0.70），但這些差異均未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，此外Stroke-TPI、HAT和DRAGON評(píng)分預(yù)測(cè)SICH的OR值顯著＞1（1.91、1.67和1.66），加之HAT評(píng)分操作方便，提示其整體實(shí)用性最強(qiáng)[29]。

許多臨床研究及臨床實(shí)踐把基線NIHSS評(píng)分≥20分和早期梗死面積≥1/3大腦中動(dòng)脈供血區(qū)作為溶栓的禁忌證，但上述情況仍被納入HAT的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，提示HAT還可能預(yù)測(cè)未溶栓的缺血性卒中患者出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生率。杜子強(qiáng)等[30]在我國(guó)570例未經(jīng)溶栓的急性缺血性卒中患者中進(jìn)行了GRASPS、SEDAN、HAT這3個(gè)模型的臨床應(yīng)用價(jià)值分析，發(fā)現(xiàn)模型擬合度由強(qiáng)到弱依次為HAT、SEDAN、GRASPS（P值分別為0.351、0.004和0.002）；HAT模型預(yù)測(cè)出血轉(zhuǎn)化的靈敏度為63.4%，特異度為70.5%，最佳診斷界值為1.5分，且HAT模型預(yù)測(cè)出血轉(zhuǎn)化的臨床價(jià)值最好，提示HAT評(píng)分也可以預(yù)測(cè)非溶栓缺血性卒中患者出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)。

上述研究提示與其他量表相比，HAT評(píng)分在評(píng)估溶栓或非溶栓缺血性卒中患者的出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)中具有明顯優(yōu)勢(shì)，但也有研究顯示HAT評(píng)分對(duì)出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測(cè)價(jià)值與其他量表相似。

有研究者對(duì)3035例急性缺血性卒中患者進(jìn)行了多中心的隨機(jī)試驗(yàn)來評(píng)價(jià)不同評(píng)分量表對(duì)SICH的預(yù)測(cè)效能，結(jié)果顯示預(yù)測(cè)效能由高至低的評(píng)分分別為國(guó)際卒中試驗(yàn)（International Stroke Trial，IST）-3、DRAGON、Stroke-TPI、SITS、GRASPS、HAT、SEDAN、THRIVE和基于年齡和NIHSS評(píng)分的卒中預(yù)測(cè)量表（stroke prognostication using age and NIHSS，SPAN-100）（AUC值分別為0.68、0.65、0.64、0.63、0.63、0.62、0.62、0.60和0.56），但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）[31]。此外，有研究用類似的方法對(duì)3012例接受靜脈溶栓治療的缺血性卒中患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行了前瞻性分析，發(fā)現(xiàn)除SPAN-100外的其他評(píng)分均與溶栓后SICH有良好的相關(guān)性，其中以GRASPS最好，但各標(biāo)準(zhǔn)之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[32]。

魏衡等[33]對(duì)143例發(fā)病4.5 h內(nèi)行rt-PA靜脈溶栓（0.6 mg/kg）的急性缺血性卒中患者進(jìn)行了HAT、SEADAN評(píng)分的預(yù)測(cè)價(jià)值比較，發(fā)現(xiàn)這兩項(xiàng)評(píng)分均可較好地預(yù)測(cè)溶栓后出血轉(zhuǎn)化：HAT評(píng)分的靈敏度為94.40%、特異度為41.60%、曲線下面積為0.70；SEDAN評(píng)分的靈敏度、特異度和曲線下面積分別為94.40%、65.62%和0.77，提示SEDAN評(píng)分預(yù)測(cè)價(jià)值更高。谷遠(yuǎn)峰等[34]對(duì)262例溶栓治療的卒中患者進(jìn)行了包括HAT在內(nèi)的5種預(yù)測(cè)模型的價(jià)值評(píng)估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，5種評(píng)分系統(tǒng)預(yù)測(cè)出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率與趨勢(shì)演變差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，均能對(duì)rt-PA靜脈溶栓后發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)估，且由強(qiáng)至弱依次為GRASPS、SEDAN、HAT、MSS和SITS模型（AUC分別為0.695、0.686、0.629、0.624和0.608）。

綜上所述，HAT評(píng)分作為溶栓后出血轉(zhuǎn)化最早的預(yù)測(cè)模型之一，首次將影像學(xué)指標(biāo)作為變量，且各指標(biāo)的測(cè)定方便快捷，可較迅速地判定溶栓后出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)。HAT評(píng)分變量較少，這可能會(huì)降低該評(píng)分的預(yù)測(cè)效能，所以有學(xué)者認(rèn)為臨床治療方案的制定可在HAT的基礎(chǔ)上結(jié)合其他指標(biāo)，如年齡、血壓、血脂及發(fā)病時(shí)間等[13]。已有研究在HAT評(píng)分的基礎(chǔ)上引入了其他因素，制定了新的模型[22]。

值得注意的是，出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)與種族密切相關(guān)，因而一些外國(guó)人群的模型及其驗(yàn)證也許不能更好地預(yù)測(cè)中國(guó)人群的SICH發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[23]。國(guó)內(nèi)應(yīng)進(jìn)行更多的利用中國(guó)人群進(jìn)行HAT模型驗(yàn)證研究，并制定適用于中國(guó)人群的預(yù)測(cè)模型，從而更好地指導(dǎo)臨床治療。

【點(diǎn)睛】溶栓后出血評(píng)分包含血糖、NIHSS評(píng)分及梗死范圍3項(xiàng)變量，對(duì)缺血性卒中溶栓后出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)測(cè)簡(jiǎn)單迅速，且其預(yù)測(cè)效能較高，臨床可結(jié)合患者其他危險(xiǎn)因素對(duì)出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，有助于個(gè)體化溶栓方案的選擇。