腦發(fā)育異常與兒童青少年精神分裂癥

譚淑平

精神分裂癥是一種嚴(yán)重的精神疾病，人群中患病率在1%左右。該病多起病于成年早期，但也有一部分患者在兒童或青少年期起病。其中13歲以前起病的通常稱為兒童精神分裂癥，13歲到16歲之間發(fā)病則稱為早發(fā)性精神分裂癥。而10歲以前起病極少，比例小于精神分裂癥群體的1%。兒童與青少年精神分裂癥患者男女比例存在差異，約為1.4：1，孤獨(dú)癥、多動癥（ADHD）、抽動癥都是男孩比女孩多，所以成長為一個健康的、成熟的男人是一件不容易的事情。

兒童與青少年精神分裂癥的臨床表現(xiàn)

精神分裂癥的臨床表現(xiàn)非常復(fù)雜，目前對此病發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識基本上還處于盲人摸象的階段。此病治療起來也比較困難，從診斷到病理機(jī)制的研究，都非常復(fù)雜。所以如果我們把此病搞清楚了，人類基本上就可以擺脫精神疾病的困擾了。此病有強(qiáng)迫癥的表現(xiàn)、抑郁癥的表現(xiàn)、多動癥的表現(xiàn)，是一個集大成的病，并伴隨多組臨床癥狀。第一類是幻覺、妄想，如覺得老師、同學(xué)聯(lián)合起來欺負(fù)他、害他，于是出現(xiàn)一些打人、罵人的情況，這是特別容易被發(fā)現(xiàn)的一種表現(xiàn)。這類表現(xiàn)在孩子里面并不突出。第二類是陰性癥狀，比如這個孩子很乖、不說話，但考試成績一般，對家長、朋友沒有太多的感情。第三類是認(rèn)知缺陷，主要表現(xiàn)是在學(xué)校里成績一般，基本在及格線邊緣徘徊，其他一些情緒癥狀是突然一段時間興奮或者沖動。第四類是看起來比較抑郁，問他不高興或高興嗎？他會說沒有什么不高興或高興的。第五類癥狀是瓦解癥狀，精神科里面看起來很怪異的言行，如詞不達(dá)意、思維邏輯混亂、行為怪異等。

人一生中總會或多或少有一定的精神問題，我們的流調(diào)結(jié)果顯示，全中國17%到18%的成年人有各種各樣的精神問題，當(dāng)然這里的精神問題不是僅指精神病。事實(shí)上重型精神疾病只有1%，有11%的人是焦慮抑郁問題，還有一部分強(qiáng)迫的問題。像精神分裂癥等重型精神疾病只有不到1%。每一個精神疾病的發(fā)生都有一個明顯的年齡趨勢，ADHD兩歲左右，孤獨(dú)癥大部分平均7歲左右，焦慮癥平均11歲左右，精神分裂癥平均22歲左右，雙相障礙（所謂雙相就是一會兒高興一會兒低落）25歲左右，發(fā)病最晚的是抑郁癥。抑郁癥是跟社會心理因素高度相關(guān)的疾病，平均發(fā)病年齡在32歲左右，人只要遇到足夠大的壓力、足夠多令人不爽的事情發(fā)生，抑郁癥得病概率就會大大上升。

精神分裂癥平均發(fā)病年齡在22歲，但在疾病發(fā)生前的早期階段會有一些表現(xiàn)，如嬰幼兒期運(yùn)動滯后、說話晚、動作比較笨拙;青少年期表現(xiàn)出一些情緒問題，如不明原因的焦慮、煩躁、抑郁;到了初中、高中階段，這類孩子會有明顯的孤僻，比較內(nèi)向，嚴(yán)重時不跟任何人交往，和同學(xué)、老師之間沒有情感交流，家長會感覺這個孩子很冷淡，跟人不親近，這類表現(xiàn)叫社會退縮，是陰性癥狀的一個早期表現(xiàn)，是很可怕的一個狀態(tài)。到了18歲之后就出現(xiàn)明顯的幻覺、妄想，有時還有一些行為問題，如比較沖動、興奮等。此病從小到大都有一些蛛絲馬跡，這是我們做回顧性調(diào)查發(fā)現(xiàn)的，但我們沒辦法對一個現(xiàn)在有類似表現(xiàn)的孩子做出將來是否會得精神分裂癥的推斷。

精神分裂癥與遺傳

精神分裂癥的病因主要跟遺傳有關(guān)，但精神疾病的遺傳不是單基因遺傳，而是多基因遺傳。有關(guān)數(shù)據(jù)顯示：精神分裂癥的遺傳率非常高，在0.8到0.85之間。如果家中有一個人患精神分裂癥，親屬中患精神分裂癥的風(fēng)險是普通人的四倍，患雙相障礙的風(fēng)險是普通人的三倍，患抑郁癥的風(fēng)險是普通人的兩倍。如果一個孩子得了精神分裂癥，學(xué)習(xí)壓力大、家庭關(guān)系不好、遭到了老師的點(diǎn)名批評都只是誘因，真正的原因是遺傳。

同時，此病跟智商高低相關(guān)。一個人在18歲時如果智商超過130，那么即使他的父親、所有兄弟姐妹，還有20%的表兄妹都得了精神分裂癥，他得精神分裂癥的概率也遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于1%。相反，如果他在18歲時智商只有70多到80，他成年后有30%到40%的概率會得精神分裂癥。所以精神分裂癥跟智商總體上有一定的反比關(guān)系，一個絕頂聰明的孩子得精神分裂癥的概率要小于那些智商較低的孩子。

腦發(fā)育異常與兒童精神分裂癥

我們以前認(rèn)為精神分裂癥是一個功能性疾病，患者的腦子應(yīng)該沒什么問題。但現(xiàn)在越來越多的證據(jù)表明此病跟腦子的發(fā)育不好高度相關(guān)。2016年的一篇文獻(xiàn)中說，2000多名精神分裂癥患者和2000多名正常人對照的腦結(jié)構(gòu)磁共振成像研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者的皮層下結(jié)構(gòu)，如海馬、杏仁核存在明顯損害，表現(xiàn)為體積減小。這一結(jié)果在后來的很多研究中都得到了證實(shí)。2017年的一篇文獻(xiàn)中說，2000多名患者和將近2000名健康人對照，做了腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)成像，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者的25個纖維束里面有20個纖維束明顯受損。纖維束是連接各個腦區(qū)的連接纖維，其中損害最嚴(yán)重的是前額葉。

除精神分裂癥患者外，存在分裂樣癥狀的孩子同普通孩子相比，其腦發(fā)育也存在一定異常。美國賓州2000多名青少年的隨訪研究結(jié)果顯示，那些有分裂樣癥狀的孩子和普通孩子發(fā)育區(qū)別之處，主要在雙側(cè)的顳葉、顳橫回兩個區(qū)域。隨著年齡的增長，顳橫回區(qū)域的體積逐漸減小，在精神分裂癥高危（或超高危）青少年中，后來轉(zhuǎn)化為精神分裂癥相對未轉(zhuǎn)化為精神分裂癥的孩子，有分裂樣癥狀的孩子，兩年之內(nèi)會有20%轉(zhuǎn)化為精神分裂癥患者。轉(zhuǎn)化成疾病的孩子和沒有轉(zhuǎn)化成疾病的孩子相比，他們大腦結(jié)構(gòu)的區(qū)別也是在前額葉這個區(qū)域，尤其是內(nèi)側(cè)前額葉，包括腹內(nèi)側(cè)前額葉、背內(nèi)側(cè)前額葉，這些區(qū)域的皮層體積明顯變小、皮質(zhì)變薄。前額葉是跟精神分裂癥的發(fā)生高度相關(guān)的區(qū)域。

從大腦的解剖結(jié)構(gòu)上看，兒童的腦發(fā)育順序是從后往前的，視覺發(fā)育最早，然后聽覺，最后發(fā)育的是前額葉。為什么精神分裂癥在22歲左右發(fā)病，就是因?yàn)轭~葉是發(fā)育成熟最晚的區(qū)域之一。

一項(xiàng)針對兒童精神分裂癥的腦結(jié)構(gòu)研究發(fā)現(xiàn)，這些患兒最早從12歲就開始掃描，平均到14歲后就得了精神分裂癥，他們和普通孩子的腦結(jié)構(gòu)區(qū)別，還是在前額葉和顳葉這兩個區(qū)域，他們的發(fā)育比正常孩子要晚一些，但到了22歲左右，這個差別又變小了。

除患者本人外，精神分裂癥患者的兄弟姐妹跟家里沒有分裂癥的孩子相比，年齡越小，其與正常孩子的發(fā)育差異越大，發(fā)育也越晚，且主要也是前額葉和顳葉這兩個區(qū)域。但是17歲之后這些精神分裂癥患者的同胞和正常孩子相比就沒有什么區(qū)別了，他們是發(fā)育變晚，并不是發(fā)育不行。其實(shí)我們普通人的發(fā)育也有類似規(guī)律，那就是年齡越小個體差異越大，有的孩子發(fā)育早，有的孩子發(fā)育晚，但到了二三十歲，成年人之間的差異往往小于小孩之間的差異。

除局部腦結(jié)構(gòu)的異常外，腦區(qū)之間的結(jié)構(gòu)連接異常在精神分裂癥患者中也明確存在。如跟聽覺加工有關(guān)的顳葉，跟視覺加工有關(guān)的枕葉（即顳枕葉）之間的結(jié)構(gòu)連接，在精神分裂癥患者中存在明顯異常。

圖中，上面一組是正常的孩子，中間一組是精神分裂癥患者的兄弟姐妹，最下面一組是患者。橫線表示的是顳葉和枕葉之間厚度的相關(guān)性。從中可以看到，無論是正常孩子還是他的兄弟姐妹，這兩個區(qū)域的結(jié)構(gòu)是高度相關(guān)的，但遺憾的是，在患者里面沒有觀察到枕葉與顳葉的結(jié)構(gòu)相關(guān)，我們看到的是一條與X軸幾乎平行的直線，即兩者之間無相關(guān)性。這說明在結(jié)構(gòu)上面，分裂癥患者的顳葉跟枕葉之間沒有太多的功能連接，結(jié)構(gòu)相關(guān)性不強(qiáng)，腦區(qū)之間的協(xié)同性變差，而結(jié)構(gòu)相關(guān)性下降，跟精神分裂癥的某些癥狀有關(guān)系。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，結(jié)構(gòu)連接最差的是存在明顯陽性癥狀的精神分裂癥患者，然后中間慢慢又發(fā)育回正常水平的是沒有太多陽性癥狀的精神分裂癥患者，所以陽性癥狀跟顳葉、枕葉結(jié)構(gòu)性連接是有關(guān)系的。

除額葉、顳葉等區(qū)域的結(jié)構(gòu)和結(jié)構(gòu)連接異常外，還有一個區(qū)域即內(nèi)嗅皮層與精神分裂癥可能有關(guān)。內(nèi)嗅皮層是連接舊腦跟新大腦之間的一個結(jié)構(gòu)，在海馬邊上的一個區(qū)域，在早發(fā)兒童精神分裂癥患者里面，內(nèi)嗅皮層是變小的，且這個區(qū)域的減小和被害妄想、夸大妄想是有明顯相關(guān)性的。

除了兒童的顳葉和額葉的皮質(zhì)變薄、體積減少之外，這些區(qū)域的白質(zhì)，比如胼胝體，左右腦連接的交通干道，其體積變小，在精神分裂癥患者中也是比較常見的。

認(rèn)知、腦功能異常與兒童精神分裂癥

除腦結(jié)構(gòu)損害外，認(rèn)知缺陷也是精神分裂癥的核心損害，比如記憶力不好、注意力不好、推理能力下降等。多個臨床研究均發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者認(rèn)知功能明顯低于健康對照，但這種損害是相對穩(wěn)定的，在疾病進(jìn)程中沒有明顯變化。除了認(rèn)知缺陷外，還做了自我參照測試。所謂自我參照，是指在記憶時，跟自己有關(guān)的知識會記得更加牢固一些，跟自己無關(guān)的知識記得相對沒有那么牢固。這個測試分三個條件，一是判斷自己是否勤勞，稱為自我參照條件;二是問一個名人是否勤勞，稱為他人條件;最后是對照條件，判讀某個人格形容詞，如“勤勞”是斜體還是直體。在三種條件下做一個判斷之后，隔一段時間我們再來回憶，結(jié)果發(fā)現(xiàn)只有判斷跟自己有關(guān)的這些詞匯的回憶成績是最好的，這就叫自我參照效應(yīng)。精神分裂癥患者的自我參照效應(yīng)明顯差很多，因?yàn)榫穹至寻Y有一個特別的癥狀叫自知力缺乏，表現(xiàn)為這些患者不認(rèn)為自己有病，因此也不愿吃藥。而導(dǎo)致他自知力缺乏的原因可能跟自我參照加工有關(guān)系。比如通過認(rèn)知誘發(fā)電位（ERP）研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者在自我參照加工中，其晚期成分的波幅明顯低于健康對照。這個減低可能跟內(nèi)側(cè)前額葉有關(guān)系，因?yàn)楣δ艽殴舱裱芯堪l(fā)現(xiàn)，患者在做自我參照加工時，內(nèi)側(cè)前額葉區(qū)域的激活，患者表現(xiàn)最差，其次是患者的未患病親屬，最好的是健康對照者。

除某個腦區(qū)的功能異常外，腦區(qū)間的功能連接異常在精神分裂癥，尤其是早發(fā)精神分裂癥患者中也明顯存在，如有研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者在雙側(cè)楔前葉、海馬旁回和海馬等五個腦區(qū)之間的功能連接明顯減弱，而且這種減弱跟患者陽性癥狀的發(fā)生存在相關(guān)性。

有一個基本理論認(rèn)為，我們腦子的發(fā)育存在明顯的分化現(xiàn)象，一是功能區(qū)內(nèi)部的發(fā)育，各個腦區(qū)之間的發(fā)育會隨著年齡的增長逐漸得到分化;二是一些更高級的腦區(qū)，相當(dāng)于我們的高級中樞，跟我們的聽覺網(wǎng)絡(luò)、視覺網(wǎng)絡(luò)之間，存在一個高度相關(guān)、高度協(xié)同的關(guān)系。協(xié)同什么？就是指揮我們的聽覺中樞、視覺中樞，協(xié)同一致地完成任務(wù)。這是我們正常腦發(fā)育的樣子。而精神分裂癥患者的問題就在于他們的初級中樞，比如說顳葉和枕葉，這些負(fù)責(zé)聽覺和視覺有關(guān)的區(qū)域的內(nèi)部功能連接存在異常增強(qiáng)，同時外部區(qū)域，比如說最高級的司令部區(qū)域，如默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)對各個區(qū)域的控制減弱，從而導(dǎo)致各種各樣臨床癥狀的出現(xiàn)，如幻聽等。

總之，兒童及青少年精神分裂癥存在廣泛的腦結(jié)構(gòu)及功能發(fā)育異常，主要表現(xiàn)在額、顳區(qū)發(fā)育異常，部分區(qū)域發(fā)育會在成年早期追上。內(nèi)嗅皮層發(fā)育異?？赡芘c某些精神分裂癥的發(fā)生有關(guān)。功能區(qū)內(nèi)的連接發(fā)育減弱可能與認(rèn)知缺陷有關(guān)，功能區(qū)間的連接發(fā)育減弱可能與陽性癥狀有關(guān)。