痛風的診斷治療與高校教師防患高尿酸血癥

苗莉　楊雨

[摘要]目的：研究痛風疾病的診斷原則和治療方法，為高校教師防患高尿酸血癥提供指導。方法：采用文獻法研究痛風發(fā)作的原因、診斷和治療方法，并利用調查法考查近年某高校高尿酸血癥的發(fā)生狀況，分析其變化趨勢及發(fā)生原因。結果：高尿酸血癥可以導致痛風發(fā)作、關節(jié)和腎臟以及心血管的損害。對其治療主要包括緩解急性痛風發(fā)作、抑制尿酸合成和促進尿酸排出。高校教師男性高尿酸血癥發(fā)生率在20%左右，并明顯高于同齡女性。結論：高校教師為痛風高發(fā)群體，要加強痛風疾病的防治指導和健康教育。

[關鍵詞]高尿酸血癥;痛風;藥物治療

[中圖分類號]R 589.7[文獻標志碼]A[文章編號]1005-0310（2019）04-0057-05

Diagnosis and Treatment of Gout and Prevention of

Hyperuricemia for Teachers in Colleges and Universities

Miao Li，Yang Yu

（Hospital of Beijing Union University， Beijing 100101， China）

Abstract： Objective： To study the diagnostic principles and treatment methods of gout disease， hence to provide a guidance for college teachers to prevent hyperuricemia. Methods： The literature review method was applied to study causes， diagnosis and treatments of gout attack. The investigation method was used to study the occurrence of hyperuricemia in a university in recent years， and to analyze its changing trend and causes. Results： Hyperuricemia can lead to gout attacks， joint and kidney damage and cardiovascular damage. Medical therapy mainly includes alleviating acute attack， inhibiting uric acid synthesis and promoting uric acid excretion. The incidence of hyperuricemia in male teachers in universities is about 20%， which is significantly higher than that of female teachers of the same age. Conclusion： Teachers in colleges and universities are the high incidence group of gout， and it is necessary to strengthen health education and guidance of gout prevention on them.

Keywords： Hyperuricemia; Gout; Medical treatment

0引言

痛風是一個古老而常見的疾病，在我國慢性病中屬發(fā)病率較高并有逐年增長的趨勢。公元前1700年的《艾德溫·史密斯紙草書》中即有關于痛風的文字記載。痛風英文名為Gout，來源于拉丁語gutta，在公元三世紀被廣泛使用，指人體中的一種體液進入到關節(jié)中。公元1679年，荷蘭顯微鏡學家、微生物學的開拓者安東尼·馮·列文虎克用顯微鏡觀察到痛風石中有大量針樣結晶體，后來被證實為尿酸鹽結晶。1850年，英國醫(yī)師Alfred Baring Garrod用化學分析法在痛風病人血液中測出了高濃度的尿酸，他指出痛風發(fā)生的關鍵是尿酸生成過多，并于1855年出版了第一部痛風專著，被譽為“現(xiàn)代痛風之父”，專著中明確提出：尿酸鹽沉積可能是痛風性炎癥的病因，而非后果[1]。1961年Faires和McCarty將尿酸鹽晶體注射進自己膝關節(jié)后誘發(fā)痛風發(fā)作。從此，痛風與尿酸鹽結晶體的因果關系確立[2]。

1血尿酸升高的原因和危害

尿酸是導致痛風的“罪魁禍首”，但是它在人類的進化中卻起到重要作用。首先，尿酸具有強大的抗氧化活性，可能使人類壽命延長。其次，它是低鹽攝入時維持血壓的一種機制。最后，尿酸對神經退行性疾?。ㄈ缗两鹕喜?、阿爾茨海默病或肌萎縮）有保護作用，提示它可能對神經元的發(fā)育和功能發(fā)揮作用，與人類更高的智力有關。從進化論的角度看，人類喪失了尿酸酶活性，無法將嘌呤的代謝產物尿酸轉變?yōu)樗苄缘哪蚰宜兀瑢е履蛩崦富钚詥适Ш湍蛩崴皆黾?，這其實是一種進化優(yōu)勢。

但是尿酸過高就會帶來痛風的發(fā)作。尿酸是飲食攝入和體內分解的嘌呤化合物在肝臟中代謝生成，約2/3通過腎臟排泄，經腎小球濾過、近端腎小管重吸收、分泌和分泌后再吸收，未吸收部分從尿液中排出，1/3由消化道排泄[3]。正常情形下，體內尿酸的產生量和排泄量處于平衡狀態(tài)。尿酸增高包括生成過多和排泄減低，而后者是導致尿酸升高、痛風發(fā)作的主要原因。

人們的年齡和性別、工作方式、運動等因素會帶來排尿酸能力的差異，高校教師的工作主要是腦力勞動，室外運動少，消化道及腎臟排泄減少。隨著年齡增長和腎功能的降低，人體排尿酸能力也有所下降。雄激素對于排尿酸有抑制作用，因而男性容易罹患痛風。此外食物（諸如酒精、紅肉和海鮮以及含糖飲料）、藥物（利尿藥、環(huán)孢霉素、吡嗪酰胺、血管緊張素轉換酶抑制劑、氯沙坦以外的血管緊張素受體拮抗劑、β受體阻滯劑、他克莫司和利托那韋）和合并疾?。阅I病、超重或者肥胖、高血壓、高脂血癥、心力衰竭、貧血、睡眠呼吸暫停、銀屑病、血液系統(tǒng)惡性腫瘤以及攝入鉛）都與痛風發(fā)作有關[4]。

當血尿酸超過飽和濃度，尿酸鹽晶體析出可直接黏附、沉積于關節(jié)及周圍軟組織、腎小管和血管等部位，趨化中性粒細胞、巨噬細胞;細胞與晶體相互作用后釋放致炎癥因子（如IL-1β、IL-6等）以及金屬蛋白酶、水解酶等，引起關節(jié)軟骨、骨質、腎臟以及血管內膜等急慢性炎癥損傷[5]。與高尿酸血癥有關的結晶沉積相關疾病主要有3種：痛風、尿酸鹽腎病和腎結石。

2痛風的診斷

痛風的發(fā)生率與血尿酸水平顯著正相關，但是高尿酸血癥既不能確診也不能排除痛風。痛風可以分為4個病理階段：高尿酸血癥但無尿酸鹽晶體沉積或痛風，有晶體沉積但無痛風癥狀，晶體沉積伴痛風急性發(fā)作，進展期痛風包括出現(xiàn)痛風石、慢性痛風性關節(jié)炎以及影像學上侵蝕[6]。

痛風第一次發(fā)作通常表現(xiàn)為第一跖趾關節(jié)或者踝部的急性炎癥（紅腫伴功能障礙，劇烈疼痛，疼痛達峰≤24小時），1～2周后會自行緩解，發(fā)作之前往往有一段時間的無癥狀高尿酸血癥。如果高尿酸血癥持續(xù)，那么痛風就會復發(fā)，而且越來越頻繁、持續(xù)時間越來越長、更多關節(jié)受累。如果高尿酸血癥仍未得到治療，就會成為進展期或者晚期痛風——慢性關節(jié)疼痛、活動受限、結構性關節(jié)損壞以及頻繁痛風發(fā)作。

對于有癥狀的痛風患者，血清尿酸檢測有助于診斷，但是單純高尿酸血癥不足以確診痛風。在痛風急性發(fā)作期，血清尿酸濃度可以降至正常，如果痛風診斷不確定，則應該在發(fā)作后再次檢測血清尿酸，若大于0.327 mmol/L則有助于診斷。受累骨關節(jié)超聲檢查可能會出現(xiàn)“雙輪廓征”，即受累關節(jié)軟骨靠近關節(jié)腔面出現(xiàn)線狀強回聲，輪廓欠清晰，與無回聲軟骨下的高回聲骨表面形成兩條平行的強回聲。原因是尿酸鹽結晶在關節(jié)軟骨表面沉積，還會發(fā)現(xiàn)骨侵蝕、關節(jié)腔積液、滑膜增厚和痛風石。雙能CT成像是可以對化學成分進行分析的一種檢查手段，它利用不同化學物質在不同能量掃描下的吸收系數(shù)不同從而進行物質分離，再用相關的后處理軟件將需要的或感興趣的物質標記出來。雙能CT診斷痛風石的敏感性為87%，特異性為84%[7]。診斷痛風的金標準是用偏光顯微鏡在滑膜液或者痛風結節(jié)中觀察到單鈉尿酸晶體。

目前可以采用一種單關節(jié)炎患者痛風可能性的臨床診斷方法（“法則”），適用于無法進行關節(jié)液分析的初級診療，當表中分值相加≥8，即分類為痛風[8]。見表1所示。

3痛風的藥物治療

3.1治療指征

患者每年有2次或以上急性發(fā)作，關節(jié)損傷的臨床或放射影像學征象出現(xiàn)可觸及或者X線發(fā)現(xiàn)的痛風石，2級或以上慢性腎病以及使用補液和堿化尿液治療后仍有復發(fā)性尿酸性腎結石。此外較年輕（40以下）就發(fā)作痛風，血尿酸水平高于0.444 mmol/L，或合并高血壓、心血管疾病或心力衰竭時也建議治療。不推薦對沒有癥狀或者合并癥的高尿酸血癥進行治療。痛風的治療包括急性發(fā)作期治療，預防痛風再燃和降尿酸治療[9-10]。

3.2急性發(fā)作期治療

包括秋水仙堿、非甾體類抗炎藥物（NSAIDS）和皮質激素。已知最早的痛風治療相關資料還是來自《艾德溫·史密斯紙草書》——當時使用的是秋水仙堿——至今也仍在使用。它是法國科學家1820年從秋水仙球莖中提出的一種生物堿。美國和歐洲的痛風指南均將秋水仙堿作為痛風急性發(fā)作期的一線推薦藥物，建議痛風發(fā)作12～36 h內使用，使用越早，療效越好，超過36～72 h后療效顯著降低。目前推薦初始服用1 mg，1 h后追加0.5 mg，12 h后每天一次到三次，每次0.5 mg[11]。腎功能不全以及同時服用CYP450酶抑制劑（環(huán)孢霉素、他克莫司、克拉霉素、維拉帕米和地爾硫卓）的患者要減量，肝功能不全以及服用他汀的患者也要減量。EGFR<30 mL/min時不推薦使用秋水仙堿。此外，短期內還要使用足量NSAIDS緩解癥狀，推薦足量使用3天，之后以較低劑量維持4～7天。伴有活動性消化道潰瘍及出血，以及既往有復發(fā)性消化道潰瘍、出血病史者應注意禁止使用非甾體類抗炎藥物。對于消化系統(tǒng)不耐受非選擇性COX抑制劑的患者，可以選擇COX2抑制劑，但可能引起心血管事件的危險性增加，合并心肌梗死、心功能不全者避免使用[12]。非甾體類抗炎藥物使用過程中需監(jiān)測腎功能。對于合并癥較多不適合使用NSAIDS的患者，糖皮質激素可能是更好的選擇，如果僅有1～2個關節(jié)受累，可以直接關節(jié)腔內注射。全身給藥時，口服潑尼松0.5 mg/（kg·d），連續(xù)用藥5～10 d停藥[13]。

秋水仙堿、非甾體抗炎藥物或糖皮質激素治療無效的難治性急性痛風，及患者使用上述藥物存在禁忌征時，可以考慮使用白細胞介素-1（IL-1）受體拮抗劑。

3.3降尿酸治療

降尿酸治療前需要對以下患者進行預防痛風發(fā)作的治療：近期（3個月內）發(fā)作過痛風、慢性痛風性滑膜炎（3個月內）或者有痛風石。措施包括小劑量秋水仙堿或者NSAIDS，前者劑量是每天一次或兩次，每次0.5 mg。如果這兩種藥物都不能使用，則推薦使用低劑量皮質激素（≤10 mg）。降尿酸治療必須在痛風發(fā)作穩(wěn)定后進行，目標是低于0.333 mmol/L（有痛風石者低于0.278 mmol/L）。

3.3.1抑制尿酸合成

黃嘌呤氧化酶抑制劑，包括別嘌醇和非布司他，是主要降尿酸的藥物。別嘌醇初始治療時使用低劑量（體重校正的肌酐清除率>60 mL/min的患者通常應用100 mg/d），每4周增加100 mg使尿酸水平達標，最大劑量不超過600 mg/d。G3～4期患者推薦劑量為50～100 mg/d;G5期患者禁用。別嘌醇可引起皮膚過敏反應及肝腎功能損傷，嚴重者可發(fā)生致死性剝脫性皮炎等超敏反應綜合征。大劑量、HLA-B*5801基因陽性、應用噻嗪類利尿劑和腎功能不全是別嘌醇發(fā)生不良反應的危險因素，在服用別嘌醇治療前應進行HLA-B*5801基因篩查，此基因陽性者禁用。對于需要檢測但無法實施的患者，需要根據(jù)標準用藥指南來使用別嘌醇，并根據(jù)患者的腎功能、不良反應潛在風險和其他共存疾病來采取恰當?shù)姆婪洞胧?同時需要告知患者，在出現(xiàn)皮疹或其他可能的不良反應體征時立即停藥[14]。

非布司他是新型選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑。推薦初始劑量20～40 mg/d，2～5周后血尿酸不達標者，逐漸加量，最大劑量80 mg/d。輕中度腎功能不全（G1～3期）患者無需調整劑量，因為其主要通過肝臟清除，在腎功能不全和腎移植患者中具有較高的安全性，重度腎功能不全（G4～5期）者劑量不應超過40 mg/d。對于心血管風險未升高的患者，非布司他仍然是排尿酸藥或別嘌醇的合理替代藥物[15]。美國FDA和歐洲聯(lián)盟不建議非布司他用于有心血管疾病或者心衰的患者。

3.3.2促進尿酸排泄

此類藥物通過抑制腎小管尿酸轉運蛋白-1（URATl），抑制腎小管尿酸重吸收而促進尿酸排泄，降低血尿酸水平。作為二線藥物，用于黃嘌呤氧化酶抑制劑后血清尿酸仍未達標時或者作為不能使用黃嘌呤氧化酶抑制劑時的一線用藥。丙磺舒是首選的促尿酸排泄藥物，但是目前國內使用不及黃嘌呤氧化酶抑制劑。通常從每天兩次，每次250 mg起始使用，最大可達2 000～3 000 mg/d[10]。苯溴馬隆曾經因肝損害在歐洲撤市，雖然目前在大部分國家恢復使用，但是需要關注肝臟毒性的問題。每日用量不超過50 mg，發(fā)生嚴重肝毒性的可能性比較小。不建議用于有肝病的患者，長期用藥時，應避免與其他肝損害藥物同時使用并定期檢查肝功能[16]。尿酸生成過度的患者應用排尿酸藥的效果欠佳，有尿石病和尿酸性腎病風險的患者應避免應用排尿酸藥。服用排尿酸藥時要多喝水并考慮堿化尿液，每天建議尿量在2 L以上，若患者尿液pH值低于6.0時，藥物維持階段堿化尿液也不建議停止。但尿酸達標后，堿化尿液的用藥量和頻率可以減少，以常用的碳酸氫鈉為例，降尿酸初期是一天3次，一次0.5～1.0 g，用藥過程監(jiān)測尿pH是否在6.2～6.9之間，尿酸達標后可以減少為一天兩次。

3.3.3聯(lián)用重組尿酸酶

此類藥物的作用是將尿酸轉化為水溶性更強、更容易排泄的尿囊素，包括拉布立酶（rasburicase）和普瑞凱希（pegloticase）。拉布立酶是一種重組尿酸氧化酶，主要用于預防和治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的急性高尿酸血癥，使用后可誘發(fā)抗體生成而使療效下降。普瑞凱希是一種聚乙二醇重組尿酸氧化酶，適用于大部分難治性痛風，可用于其他藥物療效不佳或存在禁忌證的成年難治性痛風患者。普瑞凱希主要不良反應包括嚴重心血管事件、輸液反應和免疫原性反應[17]。

少數(shù)患者使用相應最大劑量的現(xiàn)有口服降尿酸藥單藥治療

無法達到血清尿酸目標水平時，或者無法將單一藥物加到最大劑量，可以聯(lián)用黃嘌呤氧化酶抑制劑和排尿酸藥。

4高校教師痛風的防治和指導

高校教師為痛風高發(fā)群體，研究高校教師痛風疾病的發(fā)作情況，積極對其進行防治指導，對維護高校教師健康具有重要意義，對某高校教師尿酸指標檢查近三年的情況見表2所示。

表2顯示，女性高尿酸血癥的發(fā)生率明顯低于同齡男性，60歲后有明顯升高，考慮是絕經后激素水平減低所致。60歲以上男性高尿酸血癥發(fā)生率并未高于60歲以下者。此外，隨著年齡增長，高尿酸發(fā)生率有增加，特別是60歲以上人群，提示腎功能減低對尿酸排泄的影響。另外，高校教師群體長期久坐伏案的工作方式，缺少運動，加快血液循環(huán)機會較少也不利于尿酸排泄。

建議痛風教師患者和高危人群除使用藥物治療外，改善不良的生活方式，合理膳食，避免高嘌呤食物及過多攝入蛋白質，提倡多食用堿性的食物。對于大多數(shù)心肺功能正常的患者，每日需飲水達到2.5～3.0 L，尿量在2 L以上則有利于體內排出尿酸。并保證合適的運動量，心肺功能的增強和血液循環(huán)的加速，能夠促進尿酸的排泄，但是不能作大量的劇烈的運動，因為出汗增多導致人體水分流失，使血液、尿液濃縮，不利于尿酸的代謝，同時肌肉細胞分解也增加了尿酸的合成，因而痛風患者應當進行適當?shù)挠醒踹\動。對于肥胖或超重患者，應當堅持減輕體重及控制體重指數(shù)BMI在20～24 kg/m2。戒煙限酒，維持良好平和的心態(tài)，改善腎功能，合理使用痛風相關疾病的治療藥物等，控制血尿酸處于正常水平，減少痛風急性發(fā)作的頻次，提高生活質量。

5結束語

建設健康中國，既要靠醫(yī)療衛(wèi)生服務的“小處方”，更要靠社會整體聯(lián)動的“大處方”[18]。習近平總書記在全國衛(wèi)生與健康大會上的講話中指出：“要倡導健康文明的生活方式，樹立大衛(wèi)生、大健康的觀念，把以治病為中心轉變?yōu)橐匀嗣窠】禐橹行?，建立健全健康教育體系，提升全民健康素養(yǎng)，推動全民健身和全民健康深度融合?！盵19]強調要加大各級各類學校健康教育力度，教育引導人民群眾樹立正確健康觀，倡導“每個人是自己健康第一責任人”的理念，提升全民健康素養(yǎng)，促進人民群眾形成健康的行為和生活方式。

在新形勢下，對于高校教師群體，開展有針對性的健康教育指導，加強其對自身疾病的重視程度，提高教師群體的健康意識，防病于未然具有重要意義。高校教師群體防治更要從倡導健康的生活方式開始，保持良好的生活習慣，科學健康的運動習慣，督促其主動咨詢就醫(yī)，并進行必要的定期體檢，堅持長期有效的防治措施。[參考文獻]

[1]GARROD A B. The Nature and treatment of gout and rheumatic gout[M]. 2nd ed. London： Walton and Maberly， 1863.

[2]SEEGMILLER J E， HOWELL R R， MALAWISTA S E. The inflammatory reaction to sodium urate： its possible relationship to the genesis of acute gouty arthritis[J]. JAMA， 1962，180（6）： 469-475.

[3]ROCH-RAMEL F， DIEZI J. Renal transport of organic ions and uric acid. In： Diseases of the Kidney[M].Schrier R W， Gottschalk C E. 6th ed. Boston： Little Brown， 1996：231-249.

[4]SINGH J A， REDDY S G， KUNDUKULAM J. Risk factors for gout and prevention： a systematic review of the literature[J]. Curr Opin Rheumatol， 2011，23（2）： 192-202.

[5]FEIG D I，KANG D H，JOHNSON R J.Uric acid and cardiovascular risk[J]. N Engl J Med， 2008，359（17）：1811-1821.

[6]DALBETH N， STAMP L. Hyperuricaemia and gout： time for a new staging system[J]. Ann Rheum Dis， 2014， 73（9）： 1598-1600.

[7]MCQUEEN F M， DOYLE A， DALBETH N. Imaging in the crystal arthropathies[J]. Rheum Dis Clin North Am， 2014， 40（2）：231-249.

[8]JANSSENS H J， FRANSEN J， VAN DE LISDONK E H， et al. A diagnostic rule for acute gouty arthritis in primary care without joint fluid analysis[J]. Arch Intern Med， 2010， 170（13）：1120-1126.

[9]RICHETTE P， DOHERTY M， PASCUAL E， et al. 2016 updated EULAR evidence-based recommendations for the management of gout[J]. Ann Rheum Dis， 2017， 76（1）：29-42.

[10]KHANNA D， FITZGERALD J D， KHANNA P P， et al. 2012 American College of Rheumatology guidelines for management of gout， part 1： systematic nonpharmacologic and pharmacologic therapeutic approaches to hyperuricemia[J]. Arthritis Care Res （Hoboken）， 2012， 64（10）：1431-1446.

[11]高尿酸血癥相關疾病診療多學科共識專家組. 中國高尿酸血癥相關疾病診療多學科專家共識[J].中華內科雜志， 2017， 56（3）：235-248.

[12]SUTARIA S， KATBAMNA R， UNDERWOOD M. Effectiveness of interventions for the treatment of acute and prevention of recurrent gout-a systematic review[J]. Rheumatology （Oxford）， 2006， 45（11）：1422-1431.

[13]JANSSEN M， VAN DE LISDONK E H.Use of oral prednisolone or naproxen for the treatment of gout arthritis： a double-blind， randomised equivalence trial[J].Lancet， 2008， 371（9627）： 1854-1860.

[14]SETH R， KYDD A S， BUCHBINDER R， et al.Allopurinol for chronic gout[J].Cochrane Database Syst Rev， 2014（10）：CD006077.

[15]BECKER M A， SCHUMACHER H R JR， WORTMANN R L， et al. Febuxostat， a novel nonpurine selective inhibitor of xanthine oxidase： a twenty-eight-day， multicenter， phase II， randomized， double-blind， placebo-controlled， dose-response clinical trial examining safety and efficacy in patients with gout[J]. Arthritis Rheum， 2005， 2（3）：916-923.

[16]REINDERS M K， VAN ROON E N， JANSEN T L，et al. Efficacy and tolerability of urate-lowering drugs in gout： a randomised controlled trial of benzbromarone versus probenecid after failure of allopurinol[J].Ann Rheum Dis， 2009， 68（1）：51-56.

[17]SUNDY J S， BARAF H S， YOOD R A， et al. Efficacy and tolerability of pegloticase for the treatment of chronic gout in patients refractory to conventional treatment： two randomized controlled trials[J].JAMA， 2011， 306（7）：711-720.

[18]李拯.人民日報評論員觀察：健康中國需要大處方大視野[EB/OL].（2016-08-24）[2019-06-02]. http：//opinion.people.com.cn/n1/2016/0824/c1003-28659904.html.

[19]佚名.習近平出席全國衛(wèi)生與健康大會并發(fā)表重要講話[EB/OL].（2016-08-21）[2019-06-02] http：//china.cnr.cn/news/20160821/t20160821_523044689.shtml.

（責任編輯李亞青）

[收稿日期]2019-06-28

[基金項目]北京聯(lián)合大學新起點項目（Zk10201611），北京聯(lián)合大學2019年工會課題。

[作者簡介]苗莉（1963—），女，遼寧大連人，北京聯(lián)合大學校醫(yī)院臨床醫(yī)學影像及放射治療專業(yè)主治醫(yī)師，主要研究方向為健康管理及醫(yī)學影像;楊雨（1974—），女，遼寧海城人，北京聯(lián)合大學校醫(yī)院主管藥師，藥事管理碩士，主要研究方向為藥事管理、合理用藥。E-mail：miaoli@buu.edu.cn