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    葛根素分散片的處方設(shè)計優(yōu)化及溶出度研究

    2019-09-10 07:22:44曹旭
    關(guān)鍵詞:制備工藝分散片溶出度

    [摘要]目的:對葛根素分散片的制備工藝進行優(yōu)化,并對其溶出進行考察。方法:采用單因素及正交實驗,以崩解時間為指標對工藝進行優(yōu)化,確定輔料的種類及用量,并對工藝確證后的樣品進行溶出度研究。結(jié)果:得到最佳處方組成:每片中含葛根素磷脂復(fù)合物固體分散體0.35 g,微晶纖維素0.45 g,交聯(lián)羧甲纖維素鈉0.09 g,微粉硅膠0.07 g,其他由矯味劑補足處方量。同時測得葛根素分散片在0.1 mol/L的鹽酸溶液中15 min的累積溶出已達90%。結(jié)論:本研究工藝制備的葛根素分散片溶出速率快、分散均勻,值得進一步開展工業(yè)化生產(chǎn)。

    [關(guān)鍵詞]葛根素;分散片;制備工藝;溶出度

    [中圖分類號]TQ 461[文獻標志碼]A[文章編號]1005-0310(2019)04-0052-05

    A Study on the Optimization of Preparation Technology and

    Dissolution of Puerarin Dispersible Tablets

    Cao Xu

    (Jiangsu Jibrier Pharmaceutical Joint Stock Co., Ltd., Zhenjiang Jiangsu 212009, China)

    Abstract: Objective: The preparation technology of puerarin dispersible tablets was optimized and its dissolution was investigated. Methods: Single factor and orthogonal experiments were used to optimize the process with disintegration time as the index, so as to determine the types and dosage of excipients, and to study the dissolution of the samples after the process was confirmed. Results: The optimum prescription composition was obtained as follows: solid dispersion containing puerarin phospholipid complex 0.35g, microcrystalline cellulose 0.45g, croscarmellose sodium 0.09g, aerosol 0.07g in each tablet, and other prescriptions were supplemented by flavor modifiers. At the same time, the cumulative dissolution of puerarin dispersible tablets in 0.1 mol/L hydrochloric acid solution for 15 minutes reached 90%. Conclusion: The puerarin dispersible tablets prepared by this technology have fast dissolution rate and uniform dispersion, which is worthy of further industrial production.

    Keywords: Puerarin; Dispersible tablets; Preparation technology; Dissolution

    葛根為豆科植物野葛Pueraria Lobata (Willd.) Ohwi的干燥根,味甘、辛,性涼,歸脾、胃、肺經(jīng),具有解肌退熱、生津止渴、透疹、升陽止瀉、通經(jīng)活絡(luò)、解酒毒之功效[1]。葛根素是中藥葛根的指標性成分,現(xiàn)代藥理研究表明其能降血糖、降血壓、調(diào)節(jié)血脂和抗氧化、抗癌及保護視網(wǎng)膜等作用[2-7]。但葛根素水溶性較差,口服生物利用度低,限制了其臨床應(yīng)用。本實驗將葛根素制成固體速釋分散片,提高其溶解度,改善吸收,以便有效提高生物利用度,為其藥品及保健食品的開發(fā)奠定基礎(chǔ)。

    1材料

    1.1儀器

    島津UV2600紫外可見分光光度計,超聲波清洗機,RC806D溶出試驗儀,電子天平,真空干燥箱,微型粉碎機。

    1.2藥品與試劑

    葛根藥材(購于安徽亳州);葛根素對照品(中國食品藥品檢定研究院,純度≥98%,批號:110752-201514);卵磷脂、乳糖、甘露醇、淀粉、微晶纖維素(MCC)、羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、交聯(lián)聚維酮(PVPP)、交聯(lián)羧甲纖維素鈉(CCNa)、碳酸鈣、碳酸氫鈣及微粉硅膠為藥用輔料級;注射用水(自制);其他試劑均為分析純。

    2方法和結(jié)果

    2.1葛根素的提取純化工藝

    取葛根藥材,粉碎,過40目篩,12倍量的50%乙醇80 ℃回流提取2次,合并兩次提取液,回收乙醇至無醇味,采用AB-8大孔吸附樹脂進行洗脫,依次用水、20%乙醇、40乙醇各洗脫2BV以除水溶性雜質(zhì)及醇溶性雜質(zhì),50%乙醇洗脫并收集洗脫液,回收乙醇并真空干燥得葛根素樣1。將此葛根素樣1經(jīng)硅膠柱層析純化,二氯甲烷∶甲醇(5∶1)洗脫并重結(jié)晶,經(jīng)HPLC檢測葛根素純度為95.73%。

    2.2葛根素分散片的制備

    將一定量的葛根素和卵磷脂(1∶1)混合溶于無水乙醇中,于30 ℃水浴中反應(yīng)2 h,減壓除去乙醇,收集固化物。取一定量的固化物和PEG4000

    按1∶2比例混合,充分研磨,噴入少量無水乙醇,繼續(xù)研磨成均一的棕黃色半固體物,60 ℃真空干燥3 h,轉(zhuǎn)至-20 ℃冰箱中固化24 h,取出粉碎過80目篩,置棕色試劑瓶儲存?zhèn)溆?。將葛根素磷脂?fù)合物固體分散體與一定量的抗粘劑初混后過100目篩,按等量遞增的方法與其他輔料(如填充劑、崩解劑、矯味劑等)混合均勻后全粉末直接壓片制備。

    2.3葛根素分散片的處方篩選

    對分散片處方中的填充劑、崩解劑、抗粘劑的種類和用量進行考察,矯味劑暫不列入處方篩選中考察。

    2.3.1不同填充劑對分散片的影響

    選擇分散片常用的乳糖、甘露醇、淀粉、微晶纖維素(MCC)等填充劑進行考察,將上述填充劑烘干后過100目篩,與葛根素磷脂復(fù)合物固體分散體混合均勻,同壓力下壓片,對分散片的硬度及崩解時間進行考察,結(jié)果見表1。

    結(jié)果顯示,不同種類的填充劑對分散片的崩解時間有顯著影響。以MCC為填充劑時片劑硬度較大且崩解時間較短,在實驗過程中也發(fā)現(xiàn)其崩解的顆粒最小,故選擇MCC作為填充劑。

    2.3.2不同崩解劑對分散片的影響

    選擇常用的羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、交聯(lián)聚維酮(PVPP)、交聯(lián)羧甲纖維素鈉(CCNa)等崩解劑進行考察,將填充劑及上述各崩解劑烘干后過100目篩,與藥物混合均勻,同壓力下壓片,對分散片的硬度及崩解時間進行考察,結(jié)果見表2。

    結(jié)果顯示,采用CCNa崩解時間最短,硬度合適,故選擇CCNa作為崩解劑。

    2.3.3不同抗粘劑對分散片的影響

    選擇碳酸鈣、碳酸氫鈣及微粉硅膠等抗粘劑進行考察,各處方填充劑及崩解劑用量相同,各輔料均在60℃烘干并經(jīng)100目篩,與藥物混合均勻,壓片,測定各處方片劑的硬度和崩解時間,結(jié)果見表3。

    結(jié)果顯示,加入抗粘劑微粉硅膠可以顯著改善分散片的崩解時間,并能夠保持一定的硬度,故選擇微粉硅膠作為抗粘劑。

    2.4葛根素分散片的處方優(yōu)化

    通過上述單因素篩選實驗,選擇以MCC作為填充劑,CCNa作為崩解劑,微粉硅膠作為抗粘劑,采用粉末直接壓片制備葛根素分散片。為考慮病人的服用劑量與順應(yīng)性,認為片重1 g較合適。

    2.4.1正交實驗

    以崩解時間為考察指標,以MCC、CCNa及微粉硅膠為影響因素,每個因素確定3個水平,選用L9(34)正交表確定主要輔料的最佳組合,見表4、表5所示。每片含葛根素磷脂復(fù)合物固體分散體0.35 g,按正交表的輔料組合制備分散片,按《中華人民共和國藥典》四部0101片劑分散片的“分散均勻性”進行實驗,測定各處方的崩解時間,從而進行直觀及方差分析,見表6。

    由正交結(jié)果直觀分析,能夠有效降低分散片崩解時間的輔料排序為:CCNa>微粉硅膠>MCC,且由方差分析可知,三者對崩解時間均有顯著影響。由上述可知,最優(yōu)的處方組成為A2B3C3,即每片中含葛根素磷脂復(fù)合物固體分散體0.35 g,MCC 0.45 g,CCNa 0.09 g,微粉硅膠0.07 g,其他由矯味劑補足處方量。

    2.4.2片劑硬度對分散片崩解的影響

    分別在不同的壓力下壓片,各個硬度范圍的分散片取3片測定崩解時間,結(jié)果見表7。

    結(jié)果顯示,片劑硬度對分散片的崩解時間影響較大,崩解時間均符合藥典要求,但實驗過程中發(fā)現(xiàn),樣品1易碎,樣品3硬度最高,考慮隨著儲藏過程延長使崩解進一步變慢,以致崩解不合格,綜合考慮硬度在6~8 kg最為合適。

    2.4.3工藝確證實驗

    按上述優(yōu)化的處方組合,放大制備3批葛根素分散片,每批1 000片,按《中華人民共和國藥典》四部0101片劑分散片的“分散均勻性”測定每批的樣品崩解時間,見表8。

    2.5溶出度考察

    2.5.1測定波長的選擇

    配制一定量的葛根素對照品溶液進行全波長掃描,結(jié)果葛根素在250 nm波長處有最大吸收,且全輔料的陰性對照溶液在此波長處無吸收,不干擾其測定,故確定250 nm為檢測波長。

    2.5.2標準曲線與線性關(guān)系

    稱取葛根素對照品適量于25 mL容量瓶中,精密稱定,用0.1 mol/L的HCl溶液溶解并定容至刻度,得質(zhì)量濃度為0.404 8 mg/mL的對照品儲備液。分別精密吸取上述對照品儲備溶液0.1、0.2、0.3、0.4、0.5 mL于10 mL容量瓶中,用0.1 mol/L的HCl溶液定容至刻度,搖勻,分別得0.004 048、0.008 096、0.012 144、0.016 192、

    0.02 024 mg/mL的葛根素對照品溶液。在250 nm處測定吸光度(Y),以吸光度(Y)對質(zhì)量濃度(X)進行線性回歸,得標準曲線Y=60.18X+0.027 5(r=0.999 9),結(jié)果表明葛根素在0.004 048~0.020 24 mg/mL范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。

    2.5.3精密度

    取同一葛根素對照品溶液,在250 nm處重復(fù)測定6次,記錄吸光度,得吸光度的RSD為0.27%,表明儀器精密度良好。

    2.5.4重復(fù)性

    取葛根素分散片10片,研磨充分,精密稱取細粉0.2 g(相當于葛根素11.17 mg)于100 mL量瓶中,加0.1 mol/L的HCl溶液適量,超聲5 min,再加0.1 mol/L的HCl溶液定容至刻度,搖勻。精密量取上述溶液1 mL于10 mL量瓶中,加0.1 mol/L的HCl溶液定容至刻度,搖勻,在250 nm處測定6次,計算得葛根素含量為98.95%,RSD為0.86%,表明方法重復(fù)性良好。

    2.5.5穩(wěn)定性

    取“2.5.4重復(fù)性”的同一供試品溶液,分別于0、2、4、6、8、12 h在250 nm處測定吸光度,結(jié)果吸光度的RSD為0.98%,表明樣品溶液在12 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

    2.5.6溶出度方法

    采用《中華人民共和國藥典》2015年版四部0931第一法裝置[8],以pH值1.0的鹽酸溶液900 mL作為釋放介質(zhì),轉(zhuǎn)速100 r/min,溫度37 ℃±0.5 ℃,定時取樣5 mL,并及時補加等量溶液,樣液經(jīng)0.45 μm微孔濾膜過濾,棄去初濾液,取2 mL續(xù)濾液稀釋定容至10 mL,在250 nm處測定吸光度,并計算葛根素的累積釋放度,結(jié)果見圖1。

    3討論

    固體分散體制備方法較多,但本研究中葛根素與卵磷脂只是以氫鍵等分子作用力結(jié)合,溶劑法、噴霧干燥法或者熔融法等會降低其分子間作用力或者降低其復(fù)合物的穩(wěn)定性,故采用研磨法將其與親水性基質(zhì)PEG4000制備固體分散體較為合適。

    分散片的工藝篩選關(guān)鍵是使得片劑在遇水后3 min崩解成分散均勻的顆粒,以顯著提高其溶出度。本研究進一步考察了填充劑、崩解劑及抗粘劑的種類與用量。MCC作為填充劑,亦具有較好的崩解作用,它具有很高的水合能力,能夠?qū)⑺杆傥盏狡瑒┲校黾悠瑒﹥?nèi)部的溶脹力,與崩解劑CCNa合用增強片劑的崩解效果。CCNa的親水性與溶脹性均很強,能破壞分子間氫鍵,但CCNa的用量需適宜,過多的CCNa會形成凝膠反而抑制其溶出。微粉硅膠是表面疏松多孔的水不溶性惰性輔料,可使得葛根素磷脂復(fù)合物固體分散體的粘性顯著降低,并提高片劑的硬度,使得片劑在較硬的硬度下仍具有較快的崩解。

    本研究以崩解時間為指標,采用單因素考察了片劑中填充劑、崩解劑、抗粘劑的種類并采用L9(34)正交設(shè)計對處方中填充劑、崩解劑、抗粘劑的用量進行優(yōu)化,得到最佳處方組合。結(jié)果表明,最佳處方組合為每片中含葛根素磷脂復(fù)合物固體分散體0.35 g,MCC 0.45 g,CCNa 0.09 g,微粉硅膠0.07 g,其他由矯味劑補足處方量。該處方全粉末壓片制備葛根素分散片硬度合適、崩解迅速、分散均勻、工藝穩(wěn)定,且溶出度高,值得進一步開展工業(yè)化生產(chǎn)。

    [參考文獻]

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    (責(zé)任編輯李亞青)

    [收稿日期]2019-05-24

    [作者簡介]曹旭(1988—),男,江蘇揚中人,江蘇吉貝爾藥業(yè)股份有限公司工程師,碩士,主要從事新藥制劑及質(zhì)量標準研究。E-mail:yz.caoxu@foxmail.com

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